MTB在分裂繁殖過程中自發發生極少量基因突變，對某種結核藥物耐藥頻率為1/10 ⁶～1/10 ⁸，這種天然具有耐藥性稱為天然耐藥。因為天然耐藥菌株存在，當單用某種抗結核藥物治療時，只能殺滅敏感MTB，而不能殺滅天然耐藥菌株，使其得以保留繁殖成為優勢菌群，導致敏感結核病演變為耐藥結核病，這就是獲得性耐藥的產生機制。獲得性耐藥主要是醫務人員提供化療方案不合理、患者依從性差、藥品質量差等原因造成的。另一種耐藥為原發耐藥，是指直接感染耐藥菌株而導致的耐藥。未接受過抗結核藥物性治療或抗結核治療不足一個月的耐藥結核病通常屬于原發耐藥。