- 碳青霉烯類藥物臨床應用精要
- 劉又寧
- 20字
- 2020-08-26 16:36:28
第二章 碳青霉烯類藥物的抗菌活性與作用機制
一、碳青霉烯類藥物的抗菌活性
碳青霉烯類藥物與其他β-內酰胺類藥物一樣均是快速殺菌劑。除厄他培南外,碳青霉烯類藥物對難以治療的革蘭氏陰性非發酵菌如銅綠假單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌和不動桿菌屬感染也有較好療效,同時對鏈球菌屬、甲氧西林敏感的葡萄球菌屬、奈瑟菌屬和嗜血桿菌屬也有較強抗菌活性。與其他多數β-內酰胺抗菌藥物不同,碳青霉烯類藥物對大多數革蘭氏陽性和革蘭氏陰性厭氧菌均有抗菌活性,包括脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、雙路普雷沃菌、具核酸桿菌、死亡梭桿菌、不解糖消化鏈球菌、產氣莢膜梭菌等。對碳青霉烯類藥物天然耐藥的細菌包括:耐氨芐西林屎腸球菌、耐甲氧西林葡萄球菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌、某些艱難梭菌臨床分離株和洋蔥伯克霍爾菌等。碳青霉烯類藥物之所以擁有較好的抗菌活性,其原因如下:①比頭孢菌素分子更小,且在溶液中是正負兩性離子,這兩個特性都有助于其快速穿越革蘭氏陰性菌外膜層;②與革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、厭氧菌等多數細菌的青霉素結合蛋白(PBP-2、PBP-3、PBP-4和PBP-1b)具有高親和力;③對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌產生的廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)與頭孢菌素酶(AmpC)均能耐受。
不同種類碳青霉烯類藥物對各種細菌抗菌活性比較見表2-1。
(一)亞胺培南
注射用亞胺培南/西司他丁鈉為一種廣譜的抗菌藥物,可殺滅絕大部分革蘭氏陽性和革蘭氏陰性的需氧和厭氧病原菌。其體外抗菌譜包括銅綠假單胞菌、嗜水氣單胞菌、陰溝腸桿菌、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌、陰道加德納菌、莫拉菌屬、腦膜炎奈瑟菌、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、小腸結腸炎耶爾森菌等革蘭氏陰性需氧菌;芽孢桿菌屬、諾卡菌屬、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌、糞腸球菌、單核細胞增生李斯特菌等革蘭氏陽性需氧菌;同時對大多數厭氧菌的抗菌活性與甲硝唑和氯霉素相仿,特別是對脆弱擬桿菌也有很強抗菌活性。
表2-1 不同碳青霉烯類藥物抗菌活性比較

續表

注:+表示通常敏感;±表示敏感性/耐藥性不確定;0表示通常耐藥;空白表示尚無資料;
表示體外有效,但臨床不適用

本品對多數由耐頭孢菌素類的細菌(包括需氧和厭氧的革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌)所引起的感染具有強效的抗菌作用;特別是對產ESBLs和AmpC酶腸桿菌科細菌具有高度抗菌活性。同樣,許多由耐氨基糖苷類抗菌藥物(如慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素)和/或青霉素類(氨芐西林、羧芐西林、青霉素、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林)的細菌引起的感染,使用本品仍有效。在體外亞胺培南尚可抑制諾卡菌屬、放線菌屬、鳥-胞內分枝桿菌復合菌組和部分軍團菌屬,但其臨床意義尚不確定。
亞胺培南的抗生素后效應(PAE)時間因細菌而異,對金黃色葡萄球菌為2.6~3.5小時,對銅綠假單胞菌約為1.6小時。
(二)帕尼培南
帕尼培南抗菌譜與亞胺培南相仿,對革蘭氏陽性菌抗菌活性略強于亞胺培南,但同樣對屎腸球菌和甲氧西林耐藥的葡萄球菌屬無抗菌活性。帕尼培南對腸桿菌科細菌抗菌活性與亞胺培南相仿,可抑制大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、枸櫞酸桿菌屬等大多數腸桿菌科細菌。黃桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌和部分洋蔥伯克霍爾德菌對本品不敏感。本品對大多數厭氧菌具很強抗菌活性,與亞胺培南相仿或稍強,適用于治療由下列敏感菌所引起的感染癥:葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌、腸球菌屬、腦膜炎奈瑟菌、大腸埃希菌、枸櫞酸桿菌屬、克雷伯桿菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬、變形桿菌屬、摩根菌屬、普羅威登斯菌屬、流感嗜血桿菌、假單胞菌屬、銅綠假單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌、消化鏈球菌屬、擬桿菌屬、普雷沃菌屬。
帕尼培南對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均具PAE,金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和銅綠假單胞菌在4倍MIC濃度帕尼培南中孵育2小時后,其生長抑制時間分別為2.1小時、1.7小時和1.7小時。
(三)美羅培南
美羅培南對革蘭氏陽性菌抗菌活性與亞胺培南相比稍遜,對革蘭氏陰性菌抗菌活性比亞胺培南略強。一般美羅培南對某些腸桿菌科細菌抗菌活性可能較亞胺培南強2~8倍,但黃桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌和部分洋蔥伯克霍爾德菌對本品亦不敏感。本品對大多數厭氧菌具很強抗菌活性,與亞胺培南相仿或稍強。
本品抗菌譜包括金黃色葡萄球菌(僅指對甲氧西林敏感菌株)、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、草綠色鏈球菌、甲氧西林敏感的糞腸球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌、脆弱擬桿菌、消化鏈球菌屬、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、多形擬桿菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌等。本品對產ESBLs和AmpC酶腸桿菌科細菌具有高度抗菌活性。
美羅培南對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有PAE,對金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的PAE約3小時,對大腸埃希菌的PAE為1.2小時,對銅綠假單胞菌PAE為2.5小時。
(四)厄他培南
厄他培南對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等革蘭氏陽性菌具高度抗菌活性,但稍遜于亞胺培南;甲氧西林耐藥葡萄球菌屬、腸球菌屬對本品耐藥。本品對腸桿菌科細菌的抗菌活性顯著優于亞胺培南。對厭氧革蘭氏陰性桿菌的抗菌活性較亞胺培南略差,對艱難梭菌等梭菌屬抗菌活性略強于亞胺培南。銅綠假單胞菌、不動桿菌屬等非發酵菌對本品耐藥。
本品抗菌譜包括金黃色葡萄球菌(僅指對甲氧西林敏感菌株)、化膿性鏈球菌、消化鏈球菌屬、肺炎鏈球菌(僅指對青霉素敏感的菌株)、無乳鏈球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌(僅指β-內酰胺酶陰性菌株)或卡他莫拉菌、不解糖卟啉單胞菌、普雷沃菌屬、厭氧芽孢梭菌、遲緩真桿菌、消化鏈球菌屬、脆弱擬桿菌、吉氏擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌或單形擬桿菌等大部分革蘭氏陽性和革蘭氏陰性的需氧和厭氧菌。
厄他培南對金黃色葡萄球菌的PAE約3小時,對大腸埃希菌的PAE為1.5小時,對肺炎鏈球菌PAE為2.4小時。
(五)比阿培南
比阿培南對革蘭氏陰性菌,特別是銅綠假單胞菌的活性比亞胺培南略強;對需氧革蘭氏陽性菌的抗菌活性稍低于亞胺培南;對厭氧菌的活性與亞胺培南相同。對本品敏感的細菌有:葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌、腸球菌屬(屎腸球菌除外)、莫拉菌屬、大腸埃希菌、枸櫞酸桿菌屬、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬、變形桿菌屬、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、放線菌屬、消化鏈球菌屬、擬桿菌屬、普雷沃菌屬、梭菌屬等。
比阿培南對銅綠假單胞菌具有PAE,在4倍MIC濃度中孵育2小時后,其生長抑制時間為1.6小時。
(六)多尼培南
多尼培南結合了亞胺培南對革蘭氏陽性菌的體外活性和美羅培南對革蘭氏陰性菌的體外活性。本品對銅綠假單胞菌的MIC低于其他抗假單胞菌碳青霉烯類藥物。本品抗菌譜包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、糞擬桿菌、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、中間型鏈球菌、星座鏈球菌、微小消化鏈球菌、奇異變形桿菌、鮑曼不動桿菌等。