孤獨(dú)癥譜系障礙（Autism spectrum disorders， ASD），是一組以社會交往障礙、言語和非言語交流障礙，狹隘興趣和刻板的重復(fù)行為為特征的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。包括兒童孤獨(dú)癥、阿斯伯格綜合征、未分類的廣泛性發(fā)育障礙、雷特綜合征和兒童瓦解性精神障礙。最新公布的美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第五版（DSM-V），將孤獨(dú)癥、阿斯伯格綜合征、不典型孤獨(dú)癥和兒童瓦解性精神障礙統(tǒng)稱為孤獨(dú)癥譜系障礙（ASD）。目前認(rèn)為，孤獨(dú)癥譜系障礙與智力低下、腦性癱瘓是兒童致殘的三大原因。

1943年，美國精神科醫(yī)師Leo Kanner在世界上首先報道了11例孤獨(dú)癥的表現(xiàn)，使人們逐漸認(rèn)識并開始研究這種疾病。1982年我國兒童精神病醫(yī)師陶國泰首次在國內(nèi)報道了4例兒童孤獨(dú)癥患者。2012年，美國疾病預(yù)防控制中心公布的近十年對ASD患病率的檢測數(shù)據(jù)顯示，ASD發(fā)病率呈明顯上升趨勢。最新統(tǒng)計表明，美國有1%的兒童被診斷為ASD。比目前兒科疾病如腫瘤、先天性心臟病、糖尿病等發(fā)病率高。我國尚沒有大規(guī)模ASD流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，但近五年廣州、哈爾濱、大慶、深圳等多地流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，ASD發(fā)病率為2.27‰～7.5‰。盡管世界各地患病率的報道不一，但ASD患病率呈現(xiàn)出上升趨勢卻是得到公認(rèn)的。

ASD臨床表現(xiàn)復(fù)雜，其社會交往障礙、言語和非語言交流障礙、狹窄興趣和刻板重復(fù)中社會交往障礙是核心障礙，語言交流障礙是家長最關(guān)注的，而狹隘興趣和重復(fù)刻板行為則是最特別的表現(xiàn)，由于ASD是一種發(fā)育性疾病，起病可早到嬰兒期，也可以早期發(fā)育正常，2～3歲后逐漸出現(xiàn)倒退變化。臨床表現(xiàn)會隨著孩子年齡的增長而有所不同。如嬰兒期多無典型異常行為，而表現(xiàn)為不能按時出現(xiàn)或延遲出現(xiàn)正常嬰兒應(yīng)該表現(xiàn)出的行為特征；幼兒期在社會交往方面與同齡孩子有顯著的差別，4歲后則可能表現(xiàn)為選擇性聽指令，身體語言落后于同齡兒童等。ASD患兒除了行為異常、感覺異常、智力發(fā)育異常、運(yùn)動發(fā)育異常外，通常伴有很多其他醫(yī)療方面的問題，如抽搐、睡眠問題、代謝異常、過敏問題和胃腸道癥狀。其中胃腸道癥狀，如：便秘、腹瀉、腹痛、腹脹或腹部不適、胃食管反流、嘔吐、腹瀉與便秘交替等，在ASD患兒中發(fā)生率高，可以加重ASD的臨床表現(xiàn)，增加治療難度，有學(xué)者亦稱其為ASD共患病。因此逐漸引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。

ASD的病因尚不清楚。近十年來，關(guān)于ASD的病因研究大多指向基因異常和與基因異常相關(guān)的環(huán)境因素上。在ASD的致病基因的研究中發(fā)現(xiàn)，僅15%的ASD患者存在基因異常，大部分ASD患者的體內(nèi)并沒有發(fā)現(xiàn)異常基因，而且異常基因沒有一致性，即一些在ASD個體發(fā)現(xiàn)的異常基因不能在其他ASD患者得到驗(yàn)證。很多學(xué)者認(rèn)為，單用遺傳因素不足以解釋近幾十年來ASD發(fā)病率的明顯增加。因此研究者們致力于尋找致病的環(huán)境因素，如孕前父母的健康、工作環(huán)境，孕期母親的狀況，生后早期嬰兒接觸的環(huán)境，包括食物、腸道菌群、各種感染、污染、物理化學(xué)制品等等。但是，迄今為止仍沒有確定任何一個環(huán)境因素與ASD的關(guān)系。目前認(rèn)為ASD是多種因素共同作用的結(jié)果：帶有遺傳易感性的個體在特定環(huán)境因素作用下發(fā)生，遺傳因素是主要原因，某些未知的環(huán)境因素也可能發(fā)揮了不可忽視的作用，甚至與患病率上升有關(guān)。最近，腸道微生態(tài)環(huán)境改變可能與ASD和一些行為問題相關(guān)的研究正成為微生態(tài)和行為學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，值得引起重視。

相關(guān)ASD的臨床研究顯示，ASD患者相對于健康兒童，胃腸道癥狀和疾病更容易出現(xiàn)。文獻(xiàn)報道ASD兒童胃腸道疾病的發(fā)病率從9%～90%不等，胃腸道疾病和不適發(fā)生率最高的報道達(dá)91.4%。胃腸道表現(xiàn)主要有便秘、腹瀉、腹痛、腹部不適、胃食管反流、腸痙攣等，不同報道中各種胃腸道表現(xiàn)的發(fā)生率有差別，但是，以便秘和腹瀉最多見。其中腹瀉占3%～77%，持續(xù)性腹瀉占8%～19%，便秘占6%～45%，腹痛或腹部不適占2%～41%。但有研究者發(fā)現(xiàn)，便秘在ASD患兒發(fā)生早，故認(rèn)為是原發(fā)而非繼發(fā)的。患兒的胃腸道癥狀與行為異常程度有一致性，即行為癥狀越重，消化道癥狀也越嚴(yán)重，反之亦然。由于胃腸道表現(xiàn)突出，不少ASD患者存在營養(yǎng)問題，如微量營養(yǎng)素缺乏、營養(yǎng)不良等。

在ASD患者十二指腸、回腸末端和結(jié)腸的活組織檢查中發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，ASD有大量的輔助T細(xì)胞和細(xì)胞毒T細(xì)胞以及CD19 ⁺B細(xì)胞浸潤，并且ASD在回腸末端和結(jié)腸中的輔助T細(xì)胞和CD19 ⁺B細(xì)胞比炎癥性腸病中的還高。ASD的樹突狀T細(xì)胞比非炎癥對照組高，甚至較克羅恩（Crohn）病和潰瘍性結(jié)腸炎中的樹突狀細(xì)胞高。在有胃腸道癥狀的ASD兒童內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)腸道有輕微的彌漫性炎癥。ASD患者的自身免疫反應(yīng)及自身免疫家族史多所報道。在這些關(guān)于ASD患者及其母親的研究中最常見的是指向中樞神經(jīng)系統(tǒng)蛋白的自身抗體表達(dá)增加。此外，在有胃腸道癥狀的ASD患者腸黏膜上發(fā)現(xiàn)了連接上皮細(xì)胞基底膜和補(bǔ)體蛋白共定位的自身抗體，推測這些自身抗體預(yù)示著炎癥過程和（或）可影響?zhàn)つて琳贤暾缘淖陨砻庖叱煞执嬖冢?dǎo)致黏膜屏障完整性受損，也可能提示黏膜以前有炎癥存在。導(dǎo)致這些病理改變的一個最可能因素就是ASD腸道菌群的改變。

ASD患者與健康人群相比，腸道菌群結(jié)構(gòu)明顯不同，主要與ASD相關(guān)的腸道菌為不同的梭狀芽孢桿菌菌株、瘤胃球菌屬、擬桿菌、擬桿菌屬、厚壁菌門和脫硫弧菌屬等。Finegold等的一項(xiàng)對照研究發(fā)現(xiàn)，ASD患者大便中梭狀芽孢桿菌屬類菌群量比正常對照組高，甚至有9種梭狀芽孢桿菌是ASD患者所獨(dú)有的，2011年有學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn)，ASD患者腸道雙歧桿菌水平低和而乳桿菌屬（所有株）水平高，而這兩種菌都被認(rèn)為是有益菌。在對胃十二指腸黏膜樣本研究時發(fā)現(xiàn)，無芽孢厭氧菌和微需氧菌在ASD患者胃十二指腸黏膜含量很高，正常對照組中則沒有。Wang等則發(fā)現(xiàn)，ASD患者大便中脆弱類桿菌多、而黏液菌 Akkermansia muciniphila和雙歧桿菌較對照組少。除某些特殊的脆弱類桿菌對機(jī)體有益外，大多數(shù)可導(dǎo)致嚴(yán)重感染，ASD患者胃腸道脆弱類桿菌含量增加可能與胃腸道病理改變有關(guān)。 Akkermansia muciniphila可降解黏液蛋白，對腸黏膜起著重要的保護(hù)作用， Akkermansia muciniphila數(shù)量減少可使腸黏膜變薄，間接說明ASD患者腸黏膜滲透性受損。而Song等人通過對實(shí)時PCR數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，ASD患者的梭菌屬bolteae和梭狀芽孢桿菌Ⅰ族、Ⅺ族明顯比健康對照組高。值得一提的是，最近Guelph大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種針對腸道梭菌屬的疫苗，他們對梭菌屬的細(xì)胞壁多糖研究，發(fā)現(xiàn)梭菌屬bolteae可產(chǎn)生一種由鼠李糖和甘露糖組成的具有保護(hù)作用的莢膜多糖，用這種多糖作為疫苗或許可減少或阻止梭菌屬bolteae在ASD患者腸道中繁殖，也可以作為診斷標(biāo)志物供臨床上快速篩查，也為緩解ASD患者的胃腸道癥狀提供了可能性。Williams等在對有胃腸道并發(fā)癥的自閉癥患者的回腸和盲腸黏膜活檢時檢測到了產(chǎn)堿菌科（Alcaligenaceae）的某些成員，而以僅有胃腸道癥狀的非ASD作為對照組的成員則沒有，他們證實(shí)，這些產(chǎn)堿菌科細(xì)菌數(shù)量的增加是由于薩特菌在ASD患者腸黏膜中水平較高，從而使產(chǎn)堿菌科細(xì)菌總量增加，通過對薩特菌屬的16S rRNA基因序列分析，在23個伴有胃腸功能障礙的ASD兒童中的12個發(fā)現(xiàn)了薩特菌，而在9個作為對照組的兒童中則沒有發(fā)現(xiàn)。這12個個體中有11個的腸道薩特菌以 Sutterellawadsworthensis和 Sutterellastercoricanis為主。而且腸壁黏膜上皮相關(guān)的高水平含量的薩特菌屬與孤獨(dú)癥患者的胃腸道癥狀有關(guān)，盡管在伴有胃腸道癥狀的ASD患者體內(nèi)檢測到了抗華德薩特菌感染的IgG和IgM抗體，而對照組中則幾乎沒檢測到，仍不能確定薩特菌屬是否是有胃腸道癥狀的ASD患者的致病菌。用抗生素治療有胃腸道癥狀的ASD，不僅能改善胃腸道表現(xiàn)，也能緩解ASD的認(rèn)知技能。無論是ASD胃腸道的T淋巴細(xì)胞浸潤或是腸道菌群的改變，都提示在ASD個體的腸道有較明顯的免疫學(xué)變化。但是ASD行為與腸道病理變化兩者中尚很難分清其因果關(guān)系。基于此，有學(xué)者提出，可能腸道的炎癥使有ASD易感傾向的兒童更容易表達(dá)ASD的表型，增加ASD行為的嚴(yán)重性。

ASD患者腸道屏障功能不全，使其腸道通透性較高，這可能對ASD發(fā)揮致病作用。有研究者最近發(fā)現(xiàn)，在較小年齡ASD兒童的尿液中細(xì)菌的代謝產(chǎn)物水平顯著增高，這種分子被認(rèn)為是由細(xì)菌菌株產(chǎn)生的對甲酚；ASD兒童與對照組相比有更多數(shù)量和種類的梭狀芽孢桿菌，擬桿菌和硬壁菌門細(xì)菌。胃腸道的一個重要特征是通過屏障機(jī)制調(diào)節(jié)環(huán)境與宿主之間的大分子運(yùn)輸?shù)哪芰Γ⑴c腸道相關(guān)淋巴組織和神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)一起，通過細(xì)胞間緊密連接控制大分子運(yùn)輸。連蛋白是細(xì)胞間緊密連接的組成部分，與調(diào)節(jié)腸道滲透性有關(guān)。小腸暴露于細(xì)菌和面筋是連蛋白誘導(dǎo)緊密組織分解的兩個更有力的觸發(fā)物質(zhì)。腸道屏障功能不全可以導(dǎo)致內(nèi)源性感染發(fā)生，并在食物過敏、自身免疫性疾病和炎癥性疾病的病理過程發(fā)揮重要作用。除了細(xì)菌暴露，醇溶蛋白，腹腔疾病的環(huán)境觸發(fā)因素，通過連蛋白釋放也可以改變腸道屏障功能。此外，越來越多的證據(jù)支持腸道菌群與行為異常如焦慮和情緒反應(yīng)有關(guān)，并可以影響5-HT的代謝過程。

腸道是人體最大的消化器官，也是最大的免疫和內(nèi)分泌器官，并且腸道有大量密集的神經(jīng)元分布，這些神經(jīng)元及分泌的神經(jīng)遞質(zhì)有各自的功能，即可以獨(dú)立調(diào)節(jié)胃腸道的運(yùn)動和分泌，又可以通過迷走神經(jīng)接受中樞神經(jīng)系統(tǒng)的控制。人們早已認(rèn)識到腸道與大腦存在聯(lián)系，當(dāng)胃腸功能改變的時候，通過自主神經(jīng)反射導(dǎo)致的惡心、飽腹感和疼痛實(shí)際上就是大腦與之聯(lián)系的反應(yīng)；反過來，當(dāng)人感到壓力和焦慮等情緒反應(yīng)時，也會影響胃腸道功能，出現(xiàn)胃腸分泌功能和運(yùn)動功能的紊亂。腸道中最多的微生物是腸道細(xì)菌，它們從人一出生就進(jìn)入腸道，與人共處終生。現(xiàn)有的證據(jù)說明，在腸道發(fā)生的消化吸收、代謝、免疫及多種信號傳遞都與腸道菌群有關(guān)，正常情況下，菌群可以通過自身或代謝產(chǎn)物影響機(jī)體，機(jī)體也可以通過神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌等途徑監(jiān)控、調(diào)節(jié)腸道菌群的變化，使其順應(yīng)環(huán)境變化，保持微生態(tài)的平衡。有學(xué)者把胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)在不同層面的聯(lián)系和信息交流體系稱為腸-腦軸（Gut-Brain Axis，GBA），但是也有學(xué)者認(rèn)為，微生物與腸道是不可分割的，稱之為微生物-腸-腦軸更合適。

近年來，研究者們在研究精神疾病和行為障礙時，不論在人群研究或是動物實(shí)驗(yàn)，都發(fā)現(xiàn)了很多與腸道菌群相關(guān)的證據(jù)。一方面，神經(jīng)、精神的變化或病變可以使腸道菌群發(fā)生改變；另一方面，腸道菌群也可以使神經(jīng)、精神和行為發(fā)生變化。盡管目前資料尚未有ASD與GBA的直接證據(jù)，但是，不少相關(guān)研究揭示，ASD與GBA存在聯(lián)系。

動物實(shí)驗(yàn)顯示，心理壓力、分離焦慮能改變腸道菌群。當(dāng)剝奪老鼠正常飲食、飲水或睡眠時，可以影響其自主神經(jīng)功能，微生物群發(fā)生變化；出生后7天內(nèi)與母親分離的恒河猴腸道乳酸桿菌會明顯減少，而使腸道病原體如空腸彎曲菌、耶爾森菌等的增多。研究人員推測子代的微生物群改變可能與皮質(zhì)甾酮水平和炎性細(xì)胞因子的增加有關(guān)，因?yàn)檠仔约?xì)胞因子可以誘發(fā)下丘腦垂體腎上腺軸（HPA）的高反應(yīng)應(yīng)答。在另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，母子分離小鼠的腸道滲透性的增加，并且使胃腸道對炎癥刺激的易感性增強(qiáng)。說明當(dāng)小鼠母子分離時，子鼠可能有壓力產(chǎn)生，導(dǎo)致某些應(yīng)激反應(yīng)增加，而這種應(yīng)急反應(yīng)表現(xiàn)為全身反應(yīng)，包括腸道通透性增加和腸道細(xì)菌結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，這些變化又使胃腸道對化學(xué)物質(zhì)和對炎癥刺激的易感性增強(qiáng)。還有實(shí)驗(yàn)顯示，壓力不僅可以改變胃腸道的細(xì)菌組成，還能改變上皮細(xì)胞功能和黏液分泌功能，這樣也使胃腸道的動力發(fā)生改變，在壓力作用下，去甲腎上腺素可以釋放進(jìn)入胃腸道，從而刺激特定的細(xì)菌菌株的生長，維持黏膜的防御能力。在抑郁癥、焦慮癥、慢性疲勞、精神分裂癥和一些神經(jīng)系統(tǒng)病變?nèi)缍喟l(fā)性硬化患者的腸道菌群與兒童孤獨(dú)癥譜系障礙一樣，也發(fā)現(xiàn)與正常人群不同。

由于ASD患者刻板重復(fù)的行為特征和對多種食物不耐受，常常出現(xiàn)挑食和偏食，以至于機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)不均衡。已有的知識使人們知道，胃腸道生理和飲食的改變會影響腸道微生物結(jié)構(gòu)，厭氧梭狀芽孢桿菌種類和數(shù)量明顯增多，且多為這類微生物中的病原菌，如艱難梭狀菌等，不僅可引起胃腸道功能失調(diào)，還能釋放毒素。有學(xué)者認(rèn)為ASD的各種行為異常表現(xiàn)可能與由于長期亞急性破傷風(fēng)梭菌（ C.tetani）感染有關(guān)。當(dāng)有ASD遺傳素質(zhì)的患兒感染 C.tetani后， C.tetani可以釋放神經(jīng)毒素，迷走神經(jīng)將其傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，水解突觸囊泡的小突觸泡蛋白，使神經(jīng)遞質(zhì)的釋放受到抑制，從而引起ASD的各種異常行為。治療腸道梭菌感染可以減輕ASD的癥狀，口服萬古霉素可以減輕ASD的行為異常。最新的動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腸道微生物的代謝產(chǎn)物與ASD有關(guān)，如丙酸就可誘導(dǎo)動物出現(xiàn)ASD表現(xiàn)和行為。色氨酸是一種人體必需氨基酸，對睡眠、食欲、情緒、社交行為和應(yīng)激反應(yīng)有重要影響。給14天內(nèi)的乳鼠喂食雙歧桿菌可以使色氨酸水平升高，說明益生菌對色氨酸代謝有影響。果糖的吸收與血色氨酸濃度關(guān)系密切，在果糖吸收不良患者中，血液中色氨酸濃度非常低，若腸道內(nèi)果糖濃度高，則會干擾色氨酸代謝，同時會降低色氨酸在5-羥色胺生物合成時的可利用性，但是卻為生長迅速的細(xì)菌的發(fā)酵提供基礎(chǔ)，導(dǎo)致胃腸道動力、黏膜生物通透性和微生物群性質(zhì)的改變。這些證據(jù)都說明菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)間有密切聯(lián)系。

研究發(fā)現(xiàn)，ASD患者的神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生了改變。如大腦區(qū)域間的協(xié)同作用異常，中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT水平降低，血漿和血小板的5-HT水平升高；有研究表明，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain drived neurotrophic factor，BDNF）在ASD大腦皮層神經(jīng)元內(nèi)的局限性分布影響了其大腦的正常發(fā)育，導(dǎo)致ASD患者的行為異常。BDNF在神經(jīng)元存活、神經(jīng)元和突觸生長分化過程中有重要作用，因此對認(rèn)知、情緒和行為發(fā)育有多方面的影響。在發(fā)育期，大腦皮層BDNF的mRNA低水平表達(dá)，可能使ASD兒童發(fā)育遲緩及行為的異常。嚙齒類動物模型研究證實(shí)，母體感染和2-丙基戊酸鈉藥物可以增加誘發(fā)動物ASD出現(xiàn)特征的風(fēng)險，被認(rèn)為是ASD發(fā)生的環(huán)境因素，將抗腦抗體用于懷孕的實(shí)驗(yàn)猴子，激活其免疫系統(tǒng)也成功誘發(fā)非人類的靈長類動物模型，使其有ASD表現(xiàn)，這些遺傳和環(huán)境模型展現(xiàn)出ASD的各種特征，類似人類ASD表現(xiàn)，包括對新事物的恐懼，社會交往障礙、嗅覺障礙，刻板重復(fù)運(yùn)動行為、焦慮、感覺異常、睡眠模式紊亂、癲癇發(fā)作和感覺運(yùn)動缺乏等等。在ASD實(shí)驗(yàn)動物的神經(jīng)病理改變中，可以經(jīng)常在看到浦肯野細(xì)胞缺乏，以及特征性的神經(jīng)化學(xué)變化如5-羥色胺異常，在大腦及外周的免疫狀態(tài)的改變。

研究者們也用ASD的環(huán)境及遺傳危險因素模型研究胃腸道癥狀。5-羥色胺（5-HT）是腸道內(nèi)非常關(guān)鍵的信號分子，80%～95% 5-HT受體存在于腸道中，在維持和發(fā)揮胃腸道功能中發(fā)揮重要作用。5-HT信號的改變與一系列的胃腸道疾病有關(guān)。人體和動物模型的研究均表明，改變5-HT信號會導(dǎo)致炎性腸病如克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎，功能性疾病如腸易激綜合征和慢性便秘。最近研究證實(shí)，5-HT在腸黏膜內(nèi)充當(dāng)促炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)器的角色，來自腸道的5-HT循環(huán)可影響骨骼生長，因?yàn)?-HT水平升高導(dǎo)致骨密度降低。由于胃腸道和骨骼疾病都在ASD患者中出現(xiàn)，5-HT信號可能與這些疾病有關(guān)。腸內(nèi)的5-HT系統(tǒng)可能是ASD患者及營養(yǎng)缺乏者胃腸道問題的重要因素。

共生細(xì)菌與大腦進(jìn)行交流，誘導(dǎo)行為變化的機(jī)制至今尚未闡明。大量的研究證明共生細(xì)菌與大腦的交流機(jī)制可能與神經(jīng)途徑、免疫和內(nèi)分泌機(jī)制有關(guān)。腸道是有大量免疫細(xì)胞聚集，上億神經(jīng)元和腸道細(xì)菌共存的器官，腸道細(xì)菌和神經(jīng)元與免疫細(xì)胞可以通過各種神經(jīng)信號物質(zhì)（如單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、NE、NBDF，GABA等）的變化，通過免疫細(xì)胞、各種細(xì)胞因子和相關(guān)的激素如CRF、ACTH、腎上腺皮質(zhì)酮等來實(shí)現(xiàn)腦和腸的雙向交流，相互作用，相互影響。研究發(fā)現(xiàn)，腸上皮細(xì)胞，腸嗜鉻細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等在腸-腦軸的雙向交流中發(fā)揮重要作用。如位于腸黏膜最表層的腸嗜鉻細(xì)胞，間雜在腸上皮細(xì)胞中，表達(dá)多種受體，包括5-HT受體、腎上腺素受體、CRF受體等，受到刺激后可產(chǎn)生5-HT、信號肽等，從而把信息傳遞給鄰近的黏膜細(xì)胞和神經(jīng)末梢，是一重要信號傳遞細(xì)胞。肥大細(xì)胞的表面分布有各種信號物質(zhì)受體，如5-HT、IL-6、前列腺素等的受體，可接受多種信息輸入。行為或認(rèn)知的改變可能是各條途徑相互作用的結(jié)果，各條途徑可能是并行的，同時在不同水平也存在相互影響。例如，神經(jīng)系統(tǒng)能夠影響機(jī)體免疫，系統(tǒng)免疫和腸道免疫都能影響神經(jīng)系統(tǒng)。外周促炎癥細(xì)胞因子水平升高可能會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生疾病行為、抑郁等表現(xiàn)；細(xì)胞因子還可以激活I(lǐng)DO，加強(qiáng)色氨酸通過犬尿氨酸的代謝，從而減少了可以合成5-HT的色氨酸的數(shù)量；腸道內(nèi)可通過神經(jīng)途徑也可通過體液途徑，影響大腦。這種雙向交流機(jī)制，使得大腦能夠調(diào)控胃腸道功能并對微生物入侵做出反應(yīng)，同時，胃腸道的改變也會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)和情緒。

宿主可通過神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌等途徑監(jiān)控自主神經(jīng)系統(tǒng)激活，釋放NE等神經(jīng)遞質(zhì)。微生物似乎具有兒茶酚胺類反應(yīng)系統(tǒng)，甚至能對不同兒茶酚胺類做出不同反應(yīng)，不同細(xì)菌對兒茶酚胺類的反應(yīng)也不同。腸道微生物似乎能感受到一些神經(jīng)激素如腎上腺素和NE作為宿主應(yīng)激的生物標(biāo)志，并據(jù)此感知宿主處于脆弱時期，表達(dá)一些促進(jìn)定植和毒力的基因，實(shí)現(xiàn)自身的繁殖。腸道微生物可用激素、激素樣肽或單胺類與宿主交流，如表皮生長因子、胰島素及自誘導(dǎo)素（一種小的可擴(kuò)散的信號分子）。革蘭陰性菌的自誘導(dǎo)素主要為N-酰基絲氨酸內(nèi)酯；革蘭陽性菌則多為寡肽。目前了解最充分的微生物信號系統(tǒng)類似于真核生物的去甲腎上腺素信號系統(tǒng)，涉及自誘導(dǎo)物3。盡管自誘導(dǎo)物3的分子結(jié)構(gòu)及合成途徑尚不清楚，但是這種分子的信號傳導(dǎo)在一些病原性腸道微生物，如大腸埃希菌O157：H7中已經(jīng)得到充分研究。自誘導(dǎo)物3結(jié)合在細(xì)菌膜上的QseC受體上，導(dǎo)致受體自身磷酸化。然后QseC又使其反應(yīng)調(diào)節(jié)物QseB磷酸化，從而啟動一連串復(fù)雜的信號流，激活細(xì)菌毒性和運(yùn)動性相關(guān)基因的表達(dá)。另外，在一些細(xì)菌表面和腸道上皮細(xì)胞表面均有GABA受體，提示GABA也有可能在界間信號交流中發(fā)揮作用。

除了自身信號系統(tǒng)，腸道微生物代謝也可產(chǎn)生多種哺乳動物信號物質(zhì)，包括神經(jīng)信號物質(zhì)（神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)激素、氣體信號分子等）、脂肪代謝和氨基酸代謝產(chǎn)物等。除兒茶酚胺類和GABA，微生物還能產(chǎn)生5-HT、褪黑激素、乙酰膽堿等神經(jīng)信號物質(zhì)，可通過腸嗜鉻細(xì)胞、上皮細(xì)胞等表面的受體，或引起腸嗜鉻細(xì)胞釋放相應(yīng)物質(zhì)，直接影響ENS，激活附近的傳入神經(jīng)末梢，通過迷走神經(jīng)上行傳入CNS。這些發(fā)現(xiàn)都提示，腸-腦軸在ASD患者身上有明顯體現(xiàn)，ASD患者或動物模型為揭示腸-腦軸的作用提供很好的研究平臺。

無菌或悉生小鼠的研究已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了共生微生物在宿主免疫系統(tǒng)發(fā)育中的重要作用。悉生動物顯示有一些免疫缺陷，包括PP結(jié)和腸系膜淋巴結(jié)較少較小及腸道相關(guān)淋巴組織的發(fā)育缺陷，這些小鼠CD4 ⁺T細(xì)胞的組成異常、T細(xì)胞的數(shù)量異常，產(chǎn)生IgA的B細(xì)胞也發(fā)生了改變，IgA介導(dǎo)的免疫可能需要宿主耐受細(xì)菌共生小體屬。這表明一些免疫激活對正常免疫發(fā)育和功能是必要的。悉生動物的腸道結(jié)構(gòu)也異常，通過改變微絨毛結(jié)構(gòu)的模式和降低細(xì)胞周轉(zhuǎn)率。另外，一旦把無菌小鼠暴露于共生菌，共生菌介導(dǎo)的腸道發(fā)育調(diào)節(jié)的某些缺陷如巖藻糖基化，就會變得正常。這些發(fā)現(xiàn)對支持共生菌定植在腸道發(fā)育和免疫發(fā)育中的重要性有重要作用，但是在免疫、腸道菌群和ASD的聯(lián)系上文獻(xiàn)報道還很少，有待深入研究。

迄今為止，ASD沒有有效的治療方法。由于認(rèn)識到腸-腦軸的作用，認(rèn)識到腸道微生態(tài)與ASD關(guān)系，不少學(xué)者正嘗試用益生菌治療神經(jīng)、精神和情緒行為問題，并取得了一定的療效。在動物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，嬰兒雙歧桿菌（ B.infantis）具有一定的抗抑郁效果，補(bǔ)充嬰兒雙歧桿菌能夠改善幼年期遭受母子分離的大鼠在強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中的表現(xiàn)，使下丘腦-垂體軸和BDNF表達(dá)及細(xì)胞因子水平趨于正常，同時，使單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和色氨酸水平也受到影響。有研究者用乳桿菌和長雙歧桿菌組成一種益生菌制劑在動物實(shí)驗(yàn)中治療動物的焦慮行為發(fā)現(xiàn)，益生菌制劑不僅能緩解大鼠的焦慮行為，也對緊張有緩解作用，說明益生菌在一定程度上具有精神病藥物樣作用。補(bǔ)充益生菌也能化解或可以減輕慢性疲勞綜合征患者的焦慮情緒，甚至服用含益生菌的酸奶有可以緩解患者的情緒低落。幽門螺桿菌慢性感染的動物研究也表明，幽門螺桿菌慢性感染可以引起動物行為的變化，擾亂小鼠的腸道菌群，小鼠的探究行為可發(fā)生改變。雖然在各項(xiàng)研究中，使用微生態(tài)制劑改善行為的途徑可能不同，有的可能是神經(jīng)途徑，有的可能是免疫途徑，有的尚不明確，甚至可能存在其他未發(fā)現(xiàn)的途徑，但微生態(tài)制劑確實(shí)能夠在治療精神神經(jīng)疾病中的作用已經(jīng)開始被逐漸接受。有不少研究者基于ASD患者存在腸道微生態(tài)平衡紊亂及與GBA軸的關(guān)系，也將益生菌治療引入ASD綜合治療措施中，企圖通過改變腸道微生物能改善ASD及相關(guān)的行為問題。這無疑為ASD這種醫(yī)師治療時感到非常棘手的疾病有了一種可以選擇的新的手段。

究竟是腸道微生物引起了ASD還是ASD引起了腸道菌群的改變一直是人們爭議的問題。但是，益生菌能夠促進(jìn)腸道菌群的平衡，抑制有害細(xì)菌的生長，減少其產(chǎn)生的不良代謝產(chǎn)物，在動物實(shí)驗(yàn)和小樣本人群中研究中有改善行為的作用，值得進(jìn)一步探討和研究。但是，微生物研究在人體身上的研究還未得到充分的驗(yàn)證，需要更合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計和充分的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，使微生態(tài)治療在ASD上得以有效的實(shí)施。