以往研究認為，新生兒出生前腸道是“無菌”的，出生后即開始腸道微生物群落的定植，初始定植菌主要來自母體和所接觸的周圍環境，但近年來有學者對此觀點提出質疑，認為胎兒賴以生存的羊水是“有菌”的，胎便中出現的細菌（如大腸埃希菌、屎腸球菌和表皮葡萄球菌）可能由母親腸道細菌經血液循環易位而來。新生兒腸道定植是個復雜的動態過程，經典模式包含了大腸埃希菌和其他腸桿菌科等兼性厭氧菌的早期定植，其大量繁殖后消耗了腸道內氧氣，降低了氧化還原電位，為雙歧桿菌屬、擬桿菌屬、梭菌屬和瘤胃球菌屬等厭氧菌定植創造了條件，后者定植后增長迅速很快超過前者成為腸道“優勢菌”，并以此狀態維持終生。

進入哺乳期后，健康嬰兒腸道中雙歧桿菌數量逐漸增加并占據優勢地位，同時還出現大量類桿菌、乳桿菌、腸桿菌、腸球菌和葡萄球菌等。由于此時期不同喂養方式（包括母乳喂養和人工喂養）嬰兒腸道菌群定植模式存在差異，因此哺乳期嬰兒腸道菌群演變結果存在較大爭議，但目前多數學者認為哺乳期人工喂養兒腸道雙歧桿菌較母乳喂養兒少，而且呈多樣性變化。此外，嬰兒早期腸道菌群定植受添加輔食和斷奶等系列演替的深刻影響。有學者發現，添加輔食后母乳喂養兒的腸道微生物群發生較大變化，表現為擬桿菌門細菌數量迅速增加，而且嬰兒斷奶后其腸道微生物富含降解碳水化合物和異形生物質、合成維生素等功能基因，腸道菌群結構趨于穩定成熟，至2～3歲時與成人菌群相似。

嬰兒腸道菌群初始化建立受諸多因素影響，如分娩方式、喂養方式（母乳和配方奶）、胎齡、環境因素和應用抗生素等。多項研究發現，剖宮產兒與陰道分娩兒腸道菌群存在差異，前者腸道中雙歧桿菌、擬桿菌數量少，而梭狀芽孢桿菌和腸桿菌數量較多。有學者認為喂養方式是影響腸道菌群初始化定植的重要因素，與母乳喂養兒的腸道菌群相比，配方奶喂養兒腸道菌群呈多樣性變化，雙歧桿菌不再是優勢菌，大腸埃希菌、梭菌和擬桿菌等含量較高。近年研究發現，早產兒腸道菌群定植模式與健康足月兒不同，前者腸道菌群定植延遲，缺乏雙歧桿菌和乳酸桿菌等有益菌種，存在腸桿菌、艱難梭狀芽孢桿菌和肺炎克雷伯桿菌等潛在致病菌，認為妊娠期長短是影響嬰兒腸道微生物群建立的強有力因素。目前研究已證實，嬰兒生后早期應用抗生素可致腸道雙歧桿菌、擬桿菌等定植量減少，這也是早產兒腸道正常菌群定植延遲的原因之一。此外，隨著“衛生假說”的提出，人們開始關注環境因素對嬰兒腸道微生物定植及遠期健康的影響，有學者提出腸道正常菌群的建立和發展需要在生命早期持續接觸微生物，過度衛生的環境可能會削弱這一過程，從而增加日后患過敏性疾病的風險。Koenig等發現，嬰兒生后前2年內腸道菌群多樣性低且穩定性較差，疾病、添加輔食和應用抗生素等外界因素均可通過改變腸道菌群的構成影響嬰兒腸道正常菌群的發育。Ly Ley RE等綜述了腸道菌群、益生菌和維生素D與過敏、哮喘及肥胖發病關聯性的相關證據，發現腸道菌群可能通過維生素D途徑影響炎癥性疾病，維生素D缺乏可能導致人體質量指數增加。

總之，嬰兒出生后腸道菌群的建立和發育受到以上諸多因素的影響，這些因素不同程度地改變了生命早期腸道菌群的定植過程。盡管目前仍不清楚嬰兒腸道微生物群定植模式與兒童遠期健康之間的確切關系，但可以確定的是嬰兒腸道菌群初始化建立與兒童生長發育和日后多種疾病的發生存在較強關聯。人類也開始通過調整腸道菌群定植模式來改變其結構，從而對健康產生有益的遠期效應，例如給新生兒或早產兒口服益生菌可改善其在嬰兒期和成年后的健康狀況。

腸道是機體與外界接觸的最大場所，不僅是營養物質消化吸收的場地，也是抵御感染和過敏物質的第一道防線，這主要通過腸道正常菌群抵御病原微生物侵入、抑制其生長繁殖，調節免疫和促進營養素合成與吸收等諸多生理功能實現的。嬰兒期是兒童體格生長發育最快時期，腸道正常菌群的建立和發展對小兒生長發育發揮著至關重要的作用。近年研究發現，嬰兒生后早期腸道菌群初始化建立可影響其日后的生長發育和健康狀況，與遠期多種疾病的發生密切相關，如肥胖、糖尿病、過敏性疾病和胃腸道疾病等。

近年來流行病學資料顯示，全球兒童肥胖發生率呈逐年上升趨勢，兒童肥胖引起了國內外學者的極大關注。以往研究已明確遺傳、環境、飲食、新陳代謝和免疫系統異常等是引發肥胖的眾多因素，近年研究表明肥胖個體存在腸道微生態失衡，有學者提出腸道菌群作為“環境因素”參與了肥胖發病，嬰兒腸道菌群初始定植可能與肥胖表型存在關聯。多項人類研究發現，肥胖個體腸道菌群結構與健康人存在差異，表現為厚壁菌門比例增加、擬桿菌門比例降低，厚壁菌門/擬桿菌門比例增高。一項針對雙胞胎及其母親糞便微生物群落結構的研究發現，家庭成員間腸道菌群結構存在個體差異，但核心微生物群相似，即使同卵雙胞胎之間也存在個體差異，肥胖體型比瘦體型雙胎糞便中厚壁菌門細菌多，擬桿菌門細菌少。Kalliomaki等發現超重兒童糞便中金黃色葡萄球菌數量多，雙歧桿菌數量少，腸道菌群結構發生改變。Ley等研究發現，肥胖者腸道中擬桿菌數量較正常體重者少，給予低熱卡飲食一年后擬桿菌門比例較前顯著增加，限脂肪飲食者和限糖類飲食者體重分別下降6%和2%，表明腸道菌群可能對肥胖有潛在治療作用?？傊?，目前研究結論支持肥胖個體存在腸道微生態失衡，其特定的菌群結構可能與肥胖發生發展有關的觀點。

近期研究發現，腸道菌群結構的變化可通過影響宿主能量和脂類代謝、改變機體內分泌狀態和增強機體炎癥反應等途徑致使宿主代謝紊亂，間接參與肥胖的發生發展。已有研究證實，遺傳性肥胖（ob/ ob）鼠遠端腸道微生物群含有參與體內脂類和碳水化合物代謝的“能量攝取相關基因”。有學者利用人源菌群（human flora-associated，HFA）仔豬模型進行擬人研究，把健康10歲男童的腸道菌群移植至無菌豬的腸道，結果證實腸道正常菌群參與了機體新陳代謝和營養代謝過程。Backhead等動物實驗發現，與無菌鼠相比，普通鼠攝入食物較少，但體脂肪和性腺脂肪含量分別增加40%和47%；若將普通鼠腸道菌群移植至無菌鼠腸道，在攝食量不變情況下無菌鼠體脂增加60%，并出現胰島素抵抗。分析體重增加的原因可能是腸道中某些菌群的“禁食誘導脂肪因子（fasting induced-adipose factor，FIAF）”表達量增加，FIAF是肌肉和脂肪組織中脂肪酸氧化的調節因子，通過抑制血漿脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）減少脂肪貯存。對肥胖者減肥前后腸道微生物群變化進行比較，發現攝入食物種類不同，可產生不同的減肥效應。有學者對非洲兒童腸道微生態學研究發現，長期攝入高纖維食物者腸道中出現普氏菌屬（ Prevotella）和密螺旋體屬（ Treponema），這些細菌通過木聚糖酶和葡聚糖內切酶等碳水化合物活性酶發酵木聚糖和纖維素。Schéle等研究發現，腸道微生物群落中某些菌種可通過降低抗肥胖神經肽基因參與宿主肥胖的發生，如腦干中編碼胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）基因和腦干、下丘腦中編碼腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，Bdnf）基因，研究認為，腸道菌群可通過調控機體內分泌機制參與宿主能量和營養代謝。目前多項研究已證實，高脂飲食可引起腸道菌群的變化，進而導致代謝性內毒素血癥和由此而致的炎癥。高脂飲食致小鼠血漿LPS （lipopolysaccharide，LPS）水平升高的機制如下：一方面，腸道菌群結構變化主要表現在腸道內革蘭陰性細菌數量增多，腸道LPS大量生成；另一方面，腸道菌群比例失調可抑制腸上皮緊密結合蛋白ZO-1和Occludin表達，致使小鼠腸黏膜通透性顯著增加，大量LPS經腸道入血。動物實驗表明，高脂飲食小鼠血漿LPS較正常飲食小鼠高2～3倍，形成“代謝性內毒素血癥”，還伴有糖耐量異常和胰島素抵抗，小鼠表現為血糖升高、體重增加，小鼠皮下注入LPS后可產生同種效應。Cani還發現，CD14缺陷小鼠脂肪組織內富含血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）異構體（SSA3），提出CD14缺陷鼠可通過誘導LPS和SSA等分子機制發揮抗炎作用。進一步研究發現，腸道微生物產生的LPS可與固有免疫細胞表面CD14分子及Toll樣受體4（toll-like receptor4，TLR4）結合，通過觸發炎性因子表達引發宿主炎癥反應產生上述效應，而CD14缺陷小鼠能夠拮抗高脂飲食誘導的上述效應。綜上所述，LPS是聯系腸道菌群與肥胖、糖尿病等代謝性疾病的重要因素之一，研究者傾向于腸道菌群通過“LPS-TLR4軸”所致機體的低炎癥狀態與肥胖存在相關性?？傊c道正常菌群、免疫功能和營養素的相互作用在肥胖發生發展中發揮重要作用，其機制還需進行大量臨床和實驗室研究。

近年研究表明，兒童腸道菌群結構的變化，雙歧桿菌減少、金黃色葡萄球菌增多可預示肥胖發生風險。Nauta等認為母親腸道菌群的變化可轉移至嬰兒，通過嬰兒腸道菌群結構的改變而增加日后肥胖的發生風險。分娩方式、喂養方式和生命早期應用抗生素等早期暴露因素可通過干擾腸道微生物菌群結構而影響兒童期肥胖發生發展。Collado等研究發現，母親懷孕期間體重增加可影響嬰兒腸道早期微生物群的獲取、構成和活性，認為孕母腸道菌群結構可通過改變嬰兒生后腸道菌群定植模式影響日后肥胖發生風險。Vael等對嬰兒進行隨訪觀察，發現嬰兒生后21天～1歲時腸道葡萄球菌/脆弱類桿菌比值變化與日后BMI變化和肥胖發生風險有關。Ma等研究了益生菌合劑VSL＃3（由四株乳酸桿菌、三株雙歧桿菌和一種嗜熱鏈球菌組成的復合益生菌制劑）的抗肥胖效應機制，證實其通過增加肝臟自然殺傷（NK）T細胞數量、逆轉胰島素抵抗和肝臟細胞脂肪沉積阻斷炎癥信號途徑，對高脂飲食誘導的小鼠肥胖、胰島素抵抗和脂肪肝起到治療作用。總之，生命早期腸道菌群初始化定植與今后肥胖發生風險的關系還需大量基礎和臨床研究證實，揭示兩者關系的潛在機制將為早期應用益生菌干預肥胖發生提供理論證據。

隨著人們生活水平的提高，肥胖發生率的增加，人口老齡化速度的加快以及診斷技術的進步，糖尿病的患病率也迅速增加，且呈擴大化、年輕化趨勢。糖尿?。╠iabetes）是一種由胰島素絕對或相對不足引起的營養代謝性疾病，臨床上以空腹血糖升高為主要特點，它既是肥胖的并發癥，又是多種代謝相關性疾病糖代謝異常的表現。糖尿病及其并發癥不僅嚴重危害人類健康，也給整個社會帶來了沉重的經濟負擔，找出可能的發病因素對其預防和治療意義重大。傳統觀點認為糖尿病發病與遺傳因素、體內微生物感染及其毒素、免疫功能紊亂、自由基毒素、社會心理因素等有關，近年來越來越多的證據表明，腸道菌群與肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發生發展密切相關。

兒童期糖尿病絕大多數屬于1型，2型糖尿病患者極少，隨著兒童肥胖發病率升高，2型糖尿病患者數量逐年增多。最新研究表明，2型糖尿病患者的腸道菌群與正常人不同，其腸道中厚壁菌門和梭菌門細菌數量顯著減少，擬桿菌門/厚壁菌門比例與血糖水平呈正相關。2型糖尿病可能與高脂飲食引起的低炎癥狀態有關，有學者認為LPS在糖尿病炎癥反應中發揮關鍵作用。Cani等研究發現，高脂飲食和皮下注入LPS途徑均可使小鼠發生代謝性內毒素血癥，同時伴有糖耐量異常和胰島素抵抗，提示腸道菌群可通過產生LPS參與糖代謝過程。臨床研究也證明，2型糖尿病患者血漿LPS水平較正常對照組高，進一步支持了腸道革蘭陰性菌產生的LPS是誘發糖尿病炎癥反應的關鍵因子這一觀點。如前所述，進入血液循環的LPS經“LPS-TLR4軸”引發機體低炎癥狀態從而參與糖尿病的發生。Brugman等分別給BB-DP（Bio-Breeding diabetesprone）大鼠喂食含抗生素和酪蛋白水解物的食物，結果發現兩種處理后大鼠1型糖尿病發生率均低于正常飲食大鼠，而給予同時含上述兩種物質的食物后大鼠糖尿病發生率為0，經檢測發現大鼠發生糖尿病前腸道中擬桿菌比例顯著增高，認為BB-DP大鼠發生1型糖尿病與腸道中擬桿菌數量增多有關。有學者對腸道菌群結構變化影響糖尿病作了深入研究：ob/ob鼠應用諾氟沙星和氨芐西林2周后空腹血糖和口服葡萄糖耐量得到改善，小鼠血糖恢復正常，且外周血LPS和TNF-α水平顯著下降，結論是調節腸道菌群結構可改善肥胖鼠的葡萄糖耐受不良，同時也改變了體內激素水平、炎癥和代謝狀況。Yadav等給2型糖尿病模型鼠連續喂食含嗜酸乳桿菌和干酪乳桿菌的酸奶28天，結果發現糖尿病小鼠血清葡萄糖、糖化血紅蛋白和血清胰島素水平降低，葡萄糖耐量顯著改善，而且血清總膽固醇、低密度脂蛋白和游離脂肪酸含量下降。分析上述指標變化的原因，可能是兩種益生菌通過抑制胰島素消耗、恢復異常血脂、減少脂質過氧化和亞硝酸鹽形成激活β細胞的抗氧化系統，減慢了胰島素下降和血糖升高的速度，從而延緩了糖尿病鼠的疾病進程。上述結果表明應用抗生素和益生菌等途徑可改善糖尿病小鼠的代謝狀況，然而目前關于益生菌應用于人類糖尿病治療的研究較少，需要進一步的藥理實驗和臨床研究證實。

總之，最新研究結果強調腸道菌群與糖尿病發生存在關聯，但兩者間相互作用的關系尚不清楚。國內外關于生命早期腸道菌群定植與遠期糖尿病發生風險的研究較少，需要大量實驗室和臨床研究去探究兩者是否存在相關性，存在何種關聯？一系列問題的解決將為糖尿病的防治提供理論指導。

過敏性疾病又被稱為變態反應性疾病，主要包括變應性鼻炎、特應性皮炎、支氣管哮喘、過敏性結膜炎、蕁麻疹和變應性胃腸炎等Ⅰ型變態反應性疾病。過敏性疾病是當今人類面臨的一個重大的全球性衛生問題。據統計，發達國家過敏性疾病發生率達40%，遠高于發展中國家，但隨著經濟發展、衛生條件改善等環境因素的變化，發展中國家過敏性疾病發生率逐年增高。流行病學資料顯示，過去30年中小兒過敏性鼻炎、過敏性皮炎和支氣管哮喘等過敏性疾病患病率成倍增長。西方國家10歲以下兒童中約6%～8%存在食物過敏，表現為胃腸道、皮膚和呼吸道的多種癥狀，影響小兒的生長發育和生活質量。

過敏性疾病的免疫病理機制是Th2介導的炎癥反應，是針對環境廣泛存在的或飲食中的抗原產生的免疫應答。通常認為遺傳因素和環境因素是過敏性疾病發生的兩大要素，目前研究已證實父母任何一方有過敏性疾病都會增加其子女患過敏性疾病的風險，而“衛生假說”則提出生命早期接觸環境中微生物對抑制過敏性疾病發生發展有重要意義。該假說認為，嬰兒生后早期缺乏微生物接觸使免疫系統發育和成熟延遲，增加日后患過敏性疾病的機會；相反，早期接觸一定數量細菌、病毒等環境中微生物可調控調節性T淋巴細胞（Treg）表達，糾正新生兒出生時的Th1/Th2失衡，從而降低過敏性疾病發生風險。近年研究發現輔助性T細胞17（T helper 17，TH17）不僅能分泌IL-17等細胞因子加速中性粒細胞聚集，對抗細菌和真菌等病原感染，還參與了TH17/TH2細胞型過敏性哮喘的發生。多項研究資料顯示，過敏兒童的腸道菌群結構與健康兒童不同，主要表現在雙歧桿菌數量下降和梭狀芽孢桿菌數量增多。有學者對濕疹嬰兒的糞便微生物群進行分析，結果發現大腸埃希菌和艱難梭狀芽孢桿菌的數量和比例均高于健康兒童，而雙歧桿菌數量減少。目前研究認為過敏性疾病患者出現臨床癥狀之前腸道微生物群結構已發生改變，健康兒童腸道中雙歧桿菌、乳酸桿菌等優勢菌種在預防過敏性疾病發生方面發揮重要作用。

多項流行病學研究證實，嬰兒期應用廣譜抗生素可改變腸道微生物群結構，導致大腸埃希菌和艱難梭狀芽孢桿菌數量增多，而雙歧桿菌和乳酸桿菌等有益菌數量減少，這種菌群結構紊亂使調節性T淋巴細胞減少，機體出現免疫失衡，從而增加了日后發生過敏性疾病的風險。Van Nimwegen等對兒童的隨訪觀察發現，1個月時腸道中定植艱難梭狀芽孢桿菌與6～7歲前的喘息和濕疹以及6～7歲時發生哮喘存在關聯。因此，腸道菌群初始化建立是促進免疫成熟和誘導免疫平衡的重要因素，而且對日后的免疫反應結局起決定性作用，若生命早期腸道菌群建立延遲或紊亂，則會增加過敏性疾病及某些自身免疫疾病的發生風險。人們也開始通過早期應用益生菌改變腸道菌群結構，以誘導和維持口服免疫耐受、調節免疫應答從而達到預防過敏性疾病的目的。一項針對嬰兒的隨機雙盲安慰劑對照實驗發現，與僅添加正常輔食的嬰兒相比，生后第4～13個月期間在正常輔食基礎上添加乳酸桿菌可使嬰兒血清中IFN-γ/IL-4 mRNA比值升高，糾正了新生兒期存在的Th1/Th2失衡，因而濕疹發生率下降?；继貞云ぱ椎膬和瘧肔GG和羅伊乳桿菌聯合制劑，治療6周后發現過敏性皮炎的Scord評分下降，這在皮膚點刺試驗陽性和IgE較高的患兒中表現的更明顯。多項研究結果顯示，嬰兒出生前其母親服用益生菌或新生兒生后服用益生菌制劑均可顯著降低日后特應性皮炎的發病率?？傊?，大量研究證實生后早期應用特定益生菌菌株可降低遠期特應性皮炎的發生風險，并肯定了其在治療特應性皮炎中的有效性，然而目前關于益生菌治療過敏性哮喘和過敏性鼻炎的研究結論存在爭議，尚無足夠證據支持其對兩者存在預防和治療效應。應開展廣泛的基礎和臨床研究，深入研究早期益生菌干預對遠期過敏性哮喘等過敏性疾病發生風險的影響，并評估特定益生菌菌株、劑量、療程在過敏性疾病防治方面的作用。

壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是新生兒時期常見的消化系統疾病，臨床上以腹脹、嘔吐、腹瀉和便血為主要臨床表現，嚴重者可發生休克及多系統器官功能衰竭，腹部X線檢查以腸壁囊樣積氣為特征。NEC大多發生在早產兒、低出生和極低出生體重兒，隨著新生兒學的發展，極低出生體重兒存活率不斷提高，NEC發病率不斷上升，據統計近年來NEC死亡率高達20%～30%。經治療后存活的NEC患兒往往出現腸管狹窄、短腸綜合征、體重不增、反復感染和腦癱等長期后遺癥，嚴重影響兒童生長發育，也為家庭和社會帶來較大負擔。因此，明確NEC病因、危險因素及發病機制，采取綜合措施對高危人群進行早期防治顯得非常必要。

目前人們對NEC發病機制仍不十分清楚，但已明確早產、缺氧、人工喂養、敗血癥、腸缺血和腸道致病菌感染等因素參與其發病，這些因素損傷了腸黏膜屏障功能，病原菌在腸腔內過度繁殖并產生大量炎性介質，最終導致腸腔壁損傷加重，甚至壞死、穿孔，同時引起全身炎癥反應綜合征（SIRS），甚至休克、多器官衰竭。有學者從晚期NEC患兒血、腹腔積液和大便中分離出大腸埃希菌和克雷伯桿菌等腸道細菌，偶可發現凝固酶陰性葡萄球菌，提示NEC患兒腸道原籍菌可通過不成熟、受損的腸黏膜發生細菌移位。近年多項研究結果表明腸道微生物在NEC發病中發揮重要作用。Wang等研究發現，患NEC的早產兒腸道菌群與未患NEC的早產兒存在差異，表現在厚壁菌門、擬桿菌門和梭桿菌門細菌數量減少，變形桿菌門細菌數量增加，且菌群整體多樣性下降，認為腸道定植菌群的質和量通過影響免疫耐受機制參與了NEC發病。另一項研究分析了早產兒生后第一個月內的糞便微生物群，發現NEC患兒糞便標本中細菌以G ⁺桿菌為主，非NEC早產兒糞便中則可分離到G ⁺和G ^-桿菌，認為G ⁺桿菌在NEC發生發展中發揮作用。隨著對NEC發病機制的深入研究，研究者提出新生兒早期腸道菌群結構變化可導致腸道過度炎癥反應，而TLR作為新生兒固有免疫的重要部分可能參與了NEC的發生。最新研究發現，TLR4不僅可與LPS結合誘導炎癥反應、損傷腸道黏膜參與NEC發病，也可被透明質酸、硫酸肝素等分子蛋白激活，即使在缺乏外來病原菌刺激時也有較高表達量，通過釋放大量炎癥因子引發NEC炎癥瀑布鏈式反應。綜上所述，新生兒腸道微生態失衡可引發多種新生兒期疾病，早產兒或極低出生體重兒等高危兒童及早建立腸道正常菌群可降低NEC等疾病發生風險，因此新生兒腸道菌群初始化建立對維護小兒健康發育至關重要。

有學者認為，早產兒腸道發育不成熟導致腸道菌群結構改變是其發生NEC的重要原因，因而應用益生菌進行早期干預有利于建立起正常的腸道微生物群，這不僅可降低NEC發生風險，還有助于機體健康發育。Siggers等先給予新生的早產豬全腸外營養1.5天，后分為3組，分別接受豬初乳、配方奶粉和含益生菌的配方奶粉，結果發現食用豬初乳和含益生菌配方奶粉的早產豬臨床NEC評分均低于普通配方奶粉組，這與兩組早產豬較高的的腸道重量、黏膜比例、絨毛高度、RNA完整性和刷狀緣氨基肽酶A與N活性，以及胃內有機酸濃度降低有關。另外，研究觀察到，雖然兩種配方奶喂食的早產豬遠端小腸中黏膜相關性細菌的多樣性相似，但特定菌種存在差異：食用含益生菌配方奶粉豬腸道產氣莢膜梭菌等潛在致病菌少，所含的共生乳酸桿菌沿“絨毛-陷窩軸”分布，與腸細胞聯系密切。這些結果表明，出生后及早應用益生菌可促進有益的共生微生物群定植，并抑制配方奶粉喂養所致的黏膜萎縮、腸功能障礙和早產兒的病原體載量，從而減少NEC發生率及其嚴重程度。目前已開展的大量臨床研究也驗證了益生菌干預對NEC的防治效應。針對11個臨床研究的兩項meta分析均顯示，極低出生體重兒和早產兒生后應用益生菌制劑可降低NEC發生率，同時早產兒死亡率下降，但應用益生菌對新生兒敗血癥發生率無顯著影響。Deshpande等報道大樣本隨機雙盲對照試驗評價極低體重嬰兒NEC發生率，其中一組嬰兒食用含嗜酸乳桿菌和嬰兒雙歧桿菌的乳制品，另一組僅單純乳制品喂養，對比觀察后發現前者NEC發生率顯著降低。Alfaleh等對9項1425例早產兒和（或）極低出生體重兒的RCTs薈萃分析發現，與普通奶粉喂養兒相比，食用益生菌強化奶粉可顯著降低NEC發生率和死亡率，實驗菌株有嗜酸乳酸桿菌、嗜熱鏈球菌、嬰兒雙歧桿菌、布拉酵母菌和鼠李糖乳桿菌?？傊?，多項研究結果證實，早產兒生后早期應用益生菌可降低NEC發生風險，但對應用益生菌的安全性和有效劑量，文獻報道有限。Deshpande等研究認為，若上述人群（尤其早產兒）應用常規益生菌治療，一定要對益生菌菌株進行嚴格篩選，早產兒應用益生菌的安全性有待進一步研究。盡管多項研究結果顯示了益生菌在防治NEC方面的有效性，需要強調的是益生菌效應具有菌株特異性。迄今為止，僅有個別協會或機構推薦應用益生菌作為預防NEC的常規措施。

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一組原因不明的非特異性慢性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）、克羅恩?。–rohns disease，CD）和未定型結腸炎（indeterminatecolitis，IC）。近年來我國IBD患者人數不斷增加，長期、反復的慢性炎癥不僅嚴重影響患者的健康和生存質量，也為患者家庭和社會帶來了巨大的經濟負擔。有文獻報道稱，IBD患者在確診后8～10年結腸癌發生率顯著增加。目前關于IBD的病因和發病機制仍不十分清楚，許多學者認為該病與種族、遺傳、生活環境、飲食、壓力和腸道免疫功能紊亂等因素有關。2009年Round等人提出：宿主基因、生活方式和腸道微生物早期定植等多種因素相互作用，共同引起腸道微生態失調，若誘導機體產生異常免疫應答則可導致IBD發病。研究認為腸道菌群紊亂導致適應性免疫細胞功能障礙可能是IBD的發病基礎，強調了腸道微生態失衡在IBD發病中不可忽視的作用。

目前多項動物實驗和臨床研究已證實腸道微生物群與IBD發生有關。動物研究發現，無菌條件下動物不發生結腸炎，IBD最常發生于細菌密度和豐度較高的部位（回腸末端和結腸）。發生IBD時，腸道內擬桿菌門和厚壁菌門等優勢菌數量減少，大腸埃希菌等有害菌數量增加。此外，應用抗生素或將IBD動物模型重置于無菌環境中均可使IBD模型鼠病情緩解；而在IBD患者腸道中發現有較高水平的針對共生菌抗原的特異性IgG。一般情況下，健康個體的腸道黏膜對腸道正常菌群處于免疫耐受或維持低水平“炎癥”狀態，若發生腸道菌群紊亂、腸黏膜通透性增高，加之自身遺傳易感性，則可導致腸黏膜免疫反應過強而引發腸道慢性炎癥。因此，多種因素所致的腸道微生態失衡可能是IBD免疫損傷的重要激發因素。Fava等研究發現，IBD患者腸道分離出的微生物菌株與健康個體存在差異，雙歧桿菌、擬桿菌、梭狀芽孢桿菌等原籍菌豐度降低，而有害菌數量增加，這種低豐度的腸道菌群結構與腸道微生態失調密切相關，最終打破機體對腸道微生物的免疫耐受機制導致炎癥發生。Kelsall等臨床研究證實，IBD患者血清IgG增高，腸黏膜T細胞免疫應答活躍，免疫耐受機制受抑制；CD患者腸道病變部位細菌含量較高，對細菌不耐受結合自身遺傳特質共同引發腸道炎癥。有研究發現，與IBD發生相關的基因可調節微生物識別和固有免疫應答，如核苷酸寡聚化結構域2基因（NOD2）和調節自體吞噬基因（如ATG16L1，IRGM），這表明宿主-微生物交互作用在控制腸道免疫內穩態方面意義重大，而且腸道共生菌與腸黏膜活躍的相互作用可影響免疫系統活性及免疫應答的幅度?？傊?，近年來學者對腸道菌群和免疫應答相互作用在IBD發病機制中的地位進行了大量研究，認為IBD患者存在腸道菌群和免疫應答的調節失衡，腸道菌群結構異常是造成免疫失衡的基礎，并可加重異常免疫應答，因此對IBD患者實施個性化治療方案非常必要。

隨著對腸道微生物群與IBD關系研究的深入，有學者提出腸道菌群可作為治療IBD的藥物作用靶點，臨床研究也證實了應用微生態制劑治療IBD的有效性，尤其是能有效緩解UC的癥狀，并延緩其疾病進展。益生菌可直接或間接作用于腸黏膜上皮細胞發揮有益效應，也可通過調節腸道細菌代謝、糾正腸道菌群結構增強腸黏膜屏障功能，調節黏膜免疫系統，緩解IBD患者病情。Schwiertz等研究認為，益生菌干預可直接或間接調節腸道菌群與免疫應答，從而達到改善IBD臨床癥狀，降低復發率和延長緩解期的目的。IBD患者存在異常腸道菌群定植是由于腸道微生態環境的改變而導致發病，IBD的臨床癥狀是整個腸道菌群變化引起的，而不是由單一細菌菌株決定的。益生菌干預可調節免疫反應并促進免疫內穩態，進一步證實了腸道菌群在IBD發病中的作用地位，但益生菌調節免疫應答、降低促炎因子分泌的機制尚不清楚。一項開放式評價研究發現，連續服用含LGG的益生菌制劑6個月可使3/4 CD患兒的臨床癥狀得到改善。臨床研究也顯示，布拉德酵母菌、乳酸桿菌和雙歧桿菌等特定菌株或幾種菌株的聯合應用在預防IBD反復發作的腸道炎癥方面效果較好，但對UC療效較差。綜上所述，腸道微生態失衡參與了IBD的發生發展，但關于腸道菌群早期定植與IBD發病關聯的研究，國內外報道較少，因此目前尚無證據支持嬰兒腸道菌群初始化建立可影響遠期IBD發生風險，需要進行更廣泛深入的動物實驗和臨床研究，明確特定腸道菌群結構變化影響IBD的潛在機制，并從腸道菌群初始定植與免疫系統發育和成熟方面闡述腸道菌群初始化建立與IBD發病風險之間的相互關系。這一問題的解決，將為人類預防和治療IBD提供理論依據。

便秘是兒科門診常見的消化系統疾病，表現為排便次數減少，排便困難，糞質堅硬，或雖有便意卻不能排出大便，嚴重影響患兒的生活質量及身心發育。兒童便秘原因很多，如膳食結構不合理、排便習慣差、精神壓力或結直腸及肛門動力障礙等，但90%～95%屬于功能性便秘。Khalif等研究發現，慢性便秘患者腸道中雙歧桿菌和乳酸菌濃度顯著降低，而潛在致病菌和（或）真菌數量增加。此外，便秘患者血清中卵清蛋白濃度增高，CD3 ⁺、CD4 ⁺和CD25 ⁺T淋巴細胞數量增多，CD72 ⁺ B淋巴細胞數量減少，抗大腸埃希菌和抗金黃色葡萄球菌抗體滴度增加，應用促排便藥物比沙可啶治療后患者腸道菌群結構改善，卵清蛋白濃度下降，某些免疫學指標也恢復正常，這表明腸道菌群、腸道通透性和系統性炎癥反應的變化參與便秘的發生。有學者發現，嬰兒便秘與膳食纖維攝入量無顯著關聯，但與喂養方式有關，研究觀察到人工喂養兒發生便秘的風險是母乳喂養兒的4.53倍，分析原因主要是母乳喂養兒可持續從母乳中獲得益生菌，使腸道菌群呈現雙歧桿菌、乳酸桿菌占絕對優勢的生態學格局。當給人工喂養兒食用添加益生元的配方奶粉時，無論在排便次數、大便性質及糞便菌群結構均與母乳喂養兒相似。

近年來研究發現，成人應用乳酪乳桿菌治療便秘效果顯著；兒童應用不同益生菌菌株治療兒童功能性便秘也獲得一定療效。一項研究顯示，慢性便秘兒童服用益生菌混合制劑（包括兩歧雙歧桿菌、長雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌和乳酪乳桿菌）4周后排便次數和腹痛均獲改善。Guerra等對59個兒童進行RCT研究發現，食用含長雙歧桿菌發酵酸奶可顯著改善兒童糞便質量和排便次數，并能緩解腹痛發作。另一項研究發現，6個月以下嬰兒食用含有LGG的配方奶粉后大便硬度和排便頻率改善。以上多項研究結果表明，應用益生菌制劑治療兒童功能性便秘有較好療效，但其發揮作用的具體機制還不清楚，可能是通過補充腸道有益菌調整了腸道菌群結構，抑制腸道有害菌的生長，增強了腸黏膜的生物屏障功能，腸道正常菌群發酵產生乳酸等酸性物質可降低腸道內pH，中和大便的堿性物質，軟化大便；而改善腸道菌群失調又可促進腸道恢復運動功能，加快食物的排泄，進一步刺激腸蠕動改善排便功能。

總之，腸道菌群結構的變化與兒童功能性便秘存在關聯，益生菌干預可改善兒童便秘的臨床癥狀，提示腸道菌群在兒童功能性便秘發病中發揮重要作用。那么，嬰兒早期腸道菌群初始化建立是否可影響遠期便秘的發生？通過何種機制？目前相關研究較少。因此有必要深入探究這一問題的答案，問題的解決可能會提供預防兒童功能性便秘的方法。