萬歷皇帝死后，太子朱常洛繼位，改年號泰昌。

朱常洛在政治上還算比較不錯的，革除了前朝的弊政，又提拔了幾個賢臣，但是沉迷酒色的問題也發生在他身上。

泰昌元年九月，距離他登基才剛剛過了一個月，朱常洛縱情過度，引發疾病。鴻臚寺丞李可灼說自己有一枚仙丹可以治好皇帝的病，但是沒有人敢替皇上做主啊，就把這件事告知給朱常洛。

朱常洛覺得反正自己也危在旦夕了，死馬當成活馬醫，便要李可灼把仙丹送進了皇宮里。過了幾個時辰，李可灼便拿著一顆紅色藥丸給朱常洛服下。

吃完以后當時沒感覺有啥異常，可過了幾個時辰，李可灼勸說皇帝再吃一丸，朱常洛應允，又服一顆。

幾日后，朱常洛突然駕崩。根據分析，這種紅色藥丸和嘉靖皇帝服用的“長生不老藥”差不多，都是用秋石、人乳、辰砂調制而成，藥性燥熱，本來就虛弱的朱常洛在藥物的反應下暴斃。

朱常洛僅僅在位一個月，廟號明光宗。

朱常洛死后，太子朱由校繼位，改年號為天啟。朱由校在位期間，著名太監魏忠賢專權，大肆制造冤獄。同時，魏忠賢迫害百姓、激化社會矛盾，導致民變突發，進讒言讓朱由校罷免了忠臣熊廷弼，導致后金攻破沈陽、遼陽等地。天啟元年，后金再度南侵明朝，迫于無奈，朱由校再度啟用熊廷弼，但這做法讓魏忠賢不滿。最后，在以魏忠賢為首的宦官集團下，熊廷弼被殺害，大明局勢十分危急。

天啟六年，袁崇煥大破努爾哈赤，取得了巨大的勝利。但京城卻發生了巨大天災，狂風席卷整個京城，數萬房屋被毀、百姓死亡兩萬余。入夏后，山東等地爆發蝗災。入秋后，京城等地又爆發洪水。據史料記載，“災后，男女皆裸體，衣物器皿飄落各處，死傷慘重。”都說天災頻發乃天子無道所致，天啟皇帝朱由校迫于輿論壓力不得已下罪己詔，并大赦天下。

年末，江西、河南等地再度爆發洪災，山東蝗災蔓延至江北等地。大明上下民不聊生，朝廷內外危機四伏。

天啟七年，朱由校在魏忠賢的陪同下到西苑水中游玩，不慎跌入水中，險些淹死。雖然被救，但卻全身水腫，臥床不起。八月二十二日，天啟皇帝朱由校駕崩，時年二十三歲，廟號明熹宗。

朱由校死后，其弟弟朱由檢繼位登基，也是明朝最后一個皇帝。

朱由檢是朱常洛第五子，天啟七年繼位，次年改年號為崇禎，是為崇禎帝。

可以說朱由檢雖然是最后一個皇帝，但明朝滅亡卻不能全怪罪于他。

登基以后，朱由檢平反冤獄、厲行節儉、大力清除閹黨。但是由于朱由校留下的爛攤子實在是難以收拾，所以出現了農民起義的大爆發，并且全國各地天災不斷，關外后金勢力越來越大，整個大明朝已經搖搖欲墜。

努爾哈赤死后，皇太極改后金為大清，自立為帝，開始了進犯明朝的戰爭。

崇禎三年，朱由檢中了皇太極的反間計，冤殺了大將軍袁崇煥。當皇太極的反間計成功之后，清軍便一連攻破永定、灤州、遷安等地。因為崇禎帝的疑心，導致袁崇煥被冤殺，這等于自毀長城，袁崇煥雖有報國之心卻也只能含冤赴死。

崇禎七年，皇太極決定向太原和大同用兵，同時蒙古察哈爾部也積極配合皇太極。

崇禎十一年，皇太極以明朝拒絕合議為理由，再度引兵南犯。多爾袞、阿巴泰、豪格等大清將領向明朝大舉進攻。明軍派兵抵抗，被清軍擊敗，薊遼總督吳阿衡被多爾袞斬殺。

崇禎十五年，兩路清軍長驅直入，很快在薊州會師。隨后，清軍又攻占霸州、河間、保定等地。

經過多年的征戰，滿清八旗先后攻占八十八座城池，擄掠人口三十七萬余，金銀不計其數。

崇禎帝任用洪承疇為將，反擊清軍。八月，雙方放生了多次激戰，但明軍雖然占優勢卻仍舊沒有大勝。隨后爆發松錦之戰，洪承疇命令白廣恩、王樸、唐通、吳三桂、馬科等總兵支援。

松錦之戰持續了很長一段時間，九月，皇太極病重，清軍匆匆撤回沈陽。但經過松錦之戰和松山之戰后，明朝已經沒有了大舉反攻的實力，洪承疇被困松山，既無糧草、也無援軍。

皇太極死后，清順治皇帝愛新覺羅·福臨繼位。崇禎十七年，李自成在西安僭越稱帝，建立順朝，年號永昌。由此拉開了明末起義的序幕。

崇禎帝朱由檢雖然有心力挽狂瀾，拯救大明，但其為人過于暴躁，急于求成，急功近利，再加上其性格剛愎自用，性情多疑，導致繼位初期所取得的政績也慢慢喪失。

崇禎十七年，三月，李自成的順軍打到了昌平城下，崇禎大驚，召群臣商議，這個時候已經沒有人能夠幫他，走投無路之下，朱由檢和太監王承恩來至煤山。

經過一夜奔波，已是狼狽不堪，他望著升起的太陽萬分沮喪，面對著山上的壽皇亭，不禁言道：“諸臣誤我，大明江山已歷二百七十余年，竟喪于朕手，朕無顏面對列祖列宗。”

說完，朱由檢解下衣帶，在樹上準備自縊，臨死前對王承恩言到“待朕死后，以發覆面，仍賊分裂朕尸，誤傷百姓一人。”

大明崇禎十七年，公元1644年3月19日，大明崇禎皇帝朱由檢在煤山殉國自盡。時年三十四歲，廟號明思宗。

朱由檢用實際行動做到了“天子守國門，君王死社稷”，此后明朝進入南明時代，滿清入駐北京............