2.4.3　化學(xué)制藥過程中的分離技術(shù)與設(shè)備

由于有機化學(xué)反應(yīng)一般都比較復(fù)雜，存在各種副反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束時除了預(yù)期的產(chǎn)物之外還會有各種副產(chǎn)物產(chǎn)生，另外大多數(shù)有機反應(yīng)也很難進行徹底，因此藥物合成反應(yīng)結(jié)束時的反應(yīng)混合物成分非常復(fù)雜，除了目標產(chǎn)物外，還包括未反應(yīng)的底物和試劑、反應(yīng)生成的副產(chǎn)物、催化劑以及溶劑等。要從該反應(yīng)液中得到純的終產(chǎn)品或中間體，就必須采用后處理和純化的方法。

從終止反應(yīng)到從自反應(yīng)體系中分離得到粗產(chǎn)物所進行的操作稱為反應(yīng)的后處理。對粗產(chǎn)物進行提純，得到質(zhì)量合格的產(chǎn)物的過程稱為純化。反應(yīng)的后處理及純化過程應(yīng)當以反應(yīng)終止時的混合物組成為基礎(chǔ)，以得到質(zhì)量合格的產(chǎn)品為目標。

當然，如果在反應(yīng)過程中能通過工藝條件的優(yōu)化使反應(yīng)進行得更加完全，同時使產(chǎn)生的副產(chǎn)物種類和數(shù)量都減少，那么后處理及純化操作的難度和工作量將大大降低，從而降低生產(chǎn)成本。相反，不合適的工藝路線與工藝條件會給后處理及純化帶來困難，降低反應(yīng)收率，增加生產(chǎn)成本。由此可見，良好的反應(yīng)體系和工藝條件對整個生產(chǎn)過程非常重要。另外，反應(yīng)過程及隨后的后處理和純化過程是一個前后關(guān)聯(lián)的有機整體，在工藝研究時必須結(jié)合起來進行分析和實驗。

常用的反應(yīng)后處理方法有猝滅、萃取、除去金屬和金屬離子、活性炭處理、過濾、濃縮等。

猝滅即向反應(yīng)體系中加入某些物質(zhì)，或者將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到另一體系中以中和體系中的活性成分，使反應(yīng)終止，防止或者減少產(chǎn)物的分解、副產(chǎn)物的生成。比如對于酸堿性的反應(yīng)液一般要先中和到接近中性后再進行后續(xù)的操作，對于有金屬鈉、格氏試劑等活性試劑參加的反應(yīng)一般要先將未反應(yīng)完的活性試劑消耗轉(zhuǎn)化成非活性的物質(zhì)。

萃取是常用的初步去除雜質(zhì)的方法，它是利用化合物在兩種互不相溶的溶劑中溶解度或分配系數(shù)的不同，使化合物從一種溶劑中轉(zhuǎn)移到另一種溶劑中而提取出來的方法。在藥物合成中，大多數(shù)情況是在水相和有機相間進行萃取，一般選擇極性溶劑提取極性大的物質(zhì)，選擇非極性溶劑提取極性小的物質(zhì)，所以有機溶劑的選擇是萃取的關(guān)鍵。常用的萃取溶劑的極性大小順序如下：石油醚、己烷<四氯化碳<苯<乙醚<三氯甲烷<乙酸乙酯<正丁醇。制藥工業(yè)中常用的萃取設(shè)備有混合澄清槽、萃取塔、離心萃取器等，一般的萃取也可在反應(yīng)釜中初步完成。

過濾是實現(xiàn)固液分離的一種重要方法，是在推動力的作用下通過多孔介質(zhì)的作用從流體中分離出固體顆粒的操作過程。通過過濾操作，一方面可以從溶液中除去不溶性的雜質(zhì)，另一方面也可以從溶液中收集得到固體的產(chǎn)品。過濾的推動力可以是重力、壓力差、真空或離心力，相應(yīng)的過濾設(shè)備也可分為加壓式、真空式和離心式三大類。比如在制藥工業(yè)中廣泛應(yīng)用的板框壓濾機屬于加壓式過濾機，而轉(zhuǎn)筒真空過濾機則屬于真空式過濾機，其能實現(xiàn)連續(xù)操作，應(yīng)用也比較廣泛。

離心分離是通過離心機的高速運轉(zhuǎn)，使離心加速度超過重力加速度的成百上千倍，從而使沉降速度增加，最終加速溶液中固體的沉淀并分離的一種方法。按操作原理，離心機可分為過濾式離心機和沉降式離心機兩類。過濾式離心機包括了三足式離心機、懸式離心機、臥式刮刀卸料離心機、離心卸料離心機等，其中三足式離心機屬于間歇轉(zhuǎn)籃式，是制藥工業(yè)中最常用的過濾式離心設(shè)備。沉降式離心機則包括了管式離心機、碟片式離心機、螺旋卸料式離心機等。在實際生產(chǎn)中應(yīng)該按照物料的特性和要求來選取最合適的離心分離設(shè)備。

通過反應(yīng)液的猝滅和后處理得到粗產(chǎn)品后，往往還需進一步的純化才能使原料藥或中間體達到相應(yīng)的質(zhì)量要求。純化的方法多種多樣，對液體產(chǎn)品而言，最常用的純化方法是常壓蒸餾或減壓蒸餾；對固體產(chǎn)品而言，最常用的純化方法是重結(jié)晶。

蒸餾是分離液體混合物的典型單元操作。這種操作是將液體混合物部分汽化，利用其中各組分揮發(fā)度不同的特性而達到分離的目的，這種分離是通過液相和汽相間的質(zhì)量傳遞來實現(xiàn)的。

常壓蒸餾所需溫度較高、時間長，適合對熱穩(wěn)定的產(chǎn)物的分離純化。如果產(chǎn)物在加熱條件下容易分解，則可采用減壓蒸餾的方法。由于在一定的真空度下液體的沸點會降低，因此，減壓蒸餾是提純高沸點液體或低熔點化合物的常用方法。常壓和減壓蒸餾裝置主要包括蒸餾釜、蒸餾塔、冷凝器等部分，混合物經(jīng)蒸餾釜部分汽化，經(jīng)蒸餾塔進行汽液平衡，最后液體產(chǎn)品經(jīng)冷凝器凝出并進行收集。此外，分子蒸餾的方法也開始在制藥工業(yè)中得到應(yīng)用，分子蒸餾是一種在極高真空度下操作的蒸餾方法，它不是依靠成分的沸點差進行分離，而是利用不同種類分子逸出蒸發(fā)表面后的平均自由程不同的性質(zhì)而實現(xiàn)分離。由于高真空設(shè)備的成本及運行費用高，所以分子蒸餾只適合于高附加值的產(chǎn)品。

重結(jié)晶是制藥工業(yè)中最常用的固體產(chǎn)物純化方法，它利用不同物質(zhì)在某一種溶劑中的溶解度不同，且產(chǎn)物的溶解度隨著溫度的變化而變化的性質(zhì)來達到產(chǎn)物與其他雜質(zhì)分離的目的。一般情況下是使被提純物質(zhì)從過飽和溶液中析出，而雜質(zhì)全部或大部分仍留在溶液中。在重結(jié)晶過程中溶劑的選取非常重要，一般遵循“相似相溶”的原理，即極性物質(zhì)易溶于極性溶劑，而難溶于非極性溶劑。工業(yè)中常用的重結(jié)晶裝置包括冷卻結(jié)晶器、蒸發(fā)結(jié)晶器、真空結(jié)晶器、鹽析結(jié)晶器等，可根據(jù)產(chǎn)品的特點和要求進行選擇。

打漿純化也是實際生產(chǎn)中常用的一種固體純化方法，它是指固體產(chǎn)物在沒有完全溶解的狀態(tài)下在溶劑里攪拌，然后過濾，除去雜質(zhì)。它利用了固體在溶液中溶解-析出的動態(tài)平衡，一方面可以洗掉產(chǎn)物中的雜質(zhì)，尤其是吸附在晶體表面的雜質(zhì)；另一方面也可以除去固體樣品中一些高沸點、難揮發(fā)的溶劑。它的勞動強度比重結(jié)晶低，有時可替代重結(jié)晶。

柱色譜是實驗室常用的分離純化方法，在規(guī)模化生產(chǎn)中，如果常用的提純方法不能達到質(zhì)量要求而產(chǎn)品的附加值又比較高時，也可考慮用柱色譜進行產(chǎn)品的純化，如在R，R，R-α-生育酚的生產(chǎn)過程中就用到了柱色譜技術(shù)對終產(chǎn)品進行提純。該方法利用吸附劑（最常用的是硅膠和氧化鋁）對混合物中各組分吸附能力的差異實現(xiàn)對組分的分離。混合物在吸附色譜柱中的移動速度和分離效果取決于固定相對混合物中各組分的吸附能力和洗脫劑對各組分解吸能力的大小。實際應(yīng)用中通常以活性較低的吸附劑分離極性較大的樣品，選用極性較大的溶劑進行洗脫；若被分離組分極性較弱，則選擇活性高的吸附劑，以較小極性的溶劑進行洗脫。由于要兼顧分離的速度和分離的樣品量，工業(yè)化的色譜柱的長徑比和分離度一般較實驗室的要小。

化學(xué)制藥過程中的分離和純化過程與產(chǎn)品的質(zhì)量密切相關(guān)，也與產(chǎn)品的成本、對環(huán)境的影響等因素相關(guān)，因此，在生產(chǎn)工藝的開發(fā)過程中必須將其視為和反應(yīng)過程同等重要并統(tǒng)一作為一個整體來進行研究和開發(fā)。