第二節(jié)　鹵化氫

一、鹵化氫對烯鍵的加成反應(yīng)

鹵化氫與烯鍵的加成反應(yīng)是放熱反應(yīng)，反應(yīng)是可逆的。

反應(yīng)溫度升高，平衡移向左方，溫度降低則有利于加成反應(yīng)。低于50℃時幾乎不可逆。從反應(yīng)機(jī)理來看，鹵化氫與雙鍵的反應(yīng)可分為親電加成和自由基型加成反應(yīng)。

親電加成反應(yīng)機(jī)理如下：

反應(yīng)分兩步進(jìn)行，首先是質(zhì)子對雙鍵進(jìn)行親電加成，形成碳正離子，第二步是鹵負(fù)離子與碳正離子結(jié)合生成鹵化物。鹵化氫與不飽和烴的親電加成，遵守Markovnikov規(guī)則。烯烴的結(jié)構(gòu)對親電加成有影響，有給電子基團(tuán)時容易發(fā)生親電加成。烯烴的反應(yīng)活性順序如下。

鹵化氫的活性順序為：HI＞HBr＞HCl。烯烴與碘化氫、溴化氫的反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行，而與氯化氫反應(yīng)則必須加熱，或加入Lewis酸作催化劑，例如三氯化鋁、氯化鋅、三氯化鐵等。這些催化劑有利于H-X鍵的異裂。

反應(yīng)時常用的溶劑是苯、戊烷、醚等。

烯烴雙鍵碳原子上有強(qiáng)吸電子基團(tuán)如—COOH、—CN、—CF₃時，與鹵化氫的加成方向不遵守Markovnikov規(guī)則，生成β-鹵代物。例如：

但雙鍵距離吸電子基團(tuán)更遠(yuǎn)的化合物，與鹵化氫加成時遵守Markovnikov規(guī)則。例如：

鹵化氫與不飽和烴的親電加成，一般使用鹵化氫氣體。可將氣體直接通入不飽和烴中，或在中等極性的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，如乙酸、醚等。若使用氫鹵酸，則可能發(fā)生水與烯烴的加成，加入含鹵負(fù)離子的試劑常可提高鹵代烴的收率。

高血壓和充血性心力衰竭病治療藥卡托普利（Captopril）中間體3-氯-2-甲基丙酸的合成如下^［36］。

新藥合成中間體3-溴丁醛縮乙二醇可以由2-丁烯醛來合成^［37］。

共軛二烯可以與鹵化氫發(fā)生1，4-加成反應(yīng)和1，2-加成反應(yīng)。

碘化氫與烯烴反應(yīng)時，若碘化氫過量，由于其具有還原性將會還原碘代烴成烷烴。

烯烴與碘化鉀和95%的磷酸一起回流，可以順利地實現(xiàn)碘化氫的加成。例如廣譜抗吸蟲和絳蟲藥物吡喹酮（Praziquantelp）等的中間體碘代環(huán)己烷的合成。

氟化氫與雙鍵的加成，易采用銅或鍍鎳的壓力容器，使烯烴與無水氟化氫在低溫下反應(yīng)，溫度高時易生成多聚物。若用氟化氫與吡啶的絡(luò)合物作氟化劑，可提高氟化效果。但加入N-溴代乙酰胺，而后還原除溴，反應(yīng)溫和得多。

二、溴化氫與烯鍵的自由基加成反應(yīng)

不對稱烯烴與溴化氫的加成反應(yīng)，反應(yīng)的產(chǎn)物取決于反應(yīng)條件。在暗處無氧時，發(fā)生親電加成，產(chǎn)物符合馬氏規(guī)則。而在光照或有過氧化物存在時，是一個反馬氏規(guī)則的加成反應(yīng)，屬于自由基型反應(yīng)，后來稱為過氧化物效應(yīng)（Peroxide effect），又稱Kharasch效應(yīng)。

在四種鹵化氫（HF、HCl、HBr、HI）中，只有溴化氫在過氧化物影響下與烯烴按自由基型機(jī)理進(jìn)行加成反應(yīng)，不對稱烯烴生成反馬氏規(guī)則的加成產(chǎn)物。例如，

值得指出的是，過氧化物效應(yīng)只限于溴化氫。氯化氫和碘化氫都不能進(jìn)行上述自由基型加成反應(yīng)。利用烯烴與溴化氫的親電加成和自由基型加成，可以得到不同的溴代物。

例如經(jīng)典的Sternbach生物素合成法中所需的側(cè)鏈1-溴-3-乙氧基丙烷（27）^［38］的合成。

當(dāng)然，反應(yīng)也可以在光照條件下進(jìn)行。例如精神病治療藥氯丙嗪（Chlorpromazine）、三氟拉嗪（Trifluoperazine）等的中間體1-溴-3-氯丙烷的合成如下。

實驗證明，烯烴與溴化氫的自由基加成反應(yīng)如果在低溫下進(jìn)行，反式加成產(chǎn)物占優(yōu)勢。

為了解釋反式加成的立體選擇性，認(rèn)為加成是通過一個“橋”自由基（環(huán)狀溴自由基）進(jìn)行的，很像溴對烯烴的離子型加成中涉及到的環(huán)狀溴離子。

炔烴也能與溴化氫發(fā)生過氧化物效應(yīng)。利用烯烴或炔烴與溴化氫的親電加成和自由基型加成，可以得到不同的溴化物。

三、鹵化氫與炔烴的加成

鹵化氫可以與炔烴按照離子型反應(yīng)進(jìn)行親電加成。加成是分步進(jìn)行的，首先加成一分子鹵化氫，生成鹵乙烯型衍生物，而后再按照馬氏規(guī)則與第二分子鹵化氫進(jìn)行反應(yīng)，生成二鹵代烷烴類化合物。由于反應(yīng)屬于離子型機(jī)理，為了減少溶劑參與的副反應(yīng)，在反應(yīng)過程中加入含鹵素負(fù)離子的物質(zhì)，有利于提高加成產(chǎn)物的收率。例如：

炔烴與鹵化氫的親電加成不如烯烴活潑。乙炔及其同系物與氯化氫、溴化氫反應(yīng)時，以氯化汞、溴化汞（沉淀于硅膠、活性炭上）為催化劑，于120～350℃進(jìn)行氣相反應(yīng)，可以順利地進(jìn)行第一步加成，生成氯乙烯、溴乙烯及其衍生物。

氯乙烯是合成聚氯乙烯的原料，工業(yè)上氯乙烯的一條合成路線如下：

乙烯基乙炔在氯化亞銅、氯化銨催化下與氯化氫于40～45℃反應(yīng)，生成2-氯-1，3-丁二烯，是合成氯丁橡膠的原料。

氟化氫在汞鹽（乙酸鹽、磷酸鹽或硫化物）催化下，也可以與乙炔及其同系物在氣相條件下進(jìn)行加成反應(yīng)。

端基炔與溴化氫進(jìn)行自由基型加成反應(yīng)，可以生成1-溴-1-烯。若端基炔與溴化氫進(jìn)行離子型加成反應(yīng)，則應(yīng)當(dāng)?shù)玫?-溴-1-烯，但該方法的收率很低，一般不適用于有機(jī)合成。若將端基炔轉(zhuǎn)化為1-三甲基硅基-1-炔，而后再與溴化氫加成，同時伴隨著溴化三甲基硅烷的消除，則可以較高收率的得到2-溴-1-烯。該反應(yīng)的第一步是溴化氫與1-三甲基硅基-1-炔的自由基型加成，隨后發(fā)生的是β-消除反應(yīng)。

三鍵上連有吸電子基團(tuán)的炔類化合物在乙酸中與鹵化鋰（鈉、鉀）反應(yīng)，可以生成順式加成產(chǎn)物，特別適用于3-鹵代丙烯酸、3-鹵代丙烯酸酯、3-鹵代丙烯腈、3-鹵代丙烯酰胺等的制備。例如有機(jī)合成中間體（Z）-3-溴-2-丙烯酸乙酯的合成^［39］。

反應(yīng)機(jī)理一般認(rèn)為是鹵負(fù)離子對缺電子碳碳三鍵的親核加成。

生成的負(fù)離子中間體，負(fù)電荷與溴原子處于反位更穩(wěn)定，故容易生成順式加成產(chǎn)物。

四、鹵化氫或氫鹵酸與醇的反應(yīng)

鹵化氫或氫鹵酸與醇反應(yīng)，醇羥基被鹵原子取代生成鹵代烴。反應(yīng)可按S_N1或S_N2機(jī)理進(jìn)行。

伯醇主要按S_N2機(jī)理，叔醇主要按S_N1機(jī)理，仲醇則二者都有可能。

反應(yīng)是可逆的。反應(yīng)的難易取決于醇和氫鹵酸的活性。醇羥基的活性順序為：叔（芐基、烯丙基）醇＞仲醇＞伯醇。氫鹵酸的活性順序為：HI＞HBr＞HCl。

用濃鹽酸與醇反應(yīng)時，常加入氯化鋅作催化劑。鋅原子與醇羥基形成配位鍵，使醇中的C-O鍵變?nèi)酰u基容易被取代而離去。

鹽酸-氯化鋅試劑又稱Lucas試劑，除了可以用于由醇制備氯化物之外，也用作伯、仲、叔醇（C₆以下的醇）的鑒別試劑。結(jié)構(gòu)不同的醇和Lucas試劑反應(yīng)速度差異明顯，叔醇、芐醇或烯丙式醇與Lucas試劑混合后，溶液立即渾濁或分層；5～10min內(nèi)分層為仲醇；不分層難以反應(yīng)的為伯醇。當(dāng)然，用這種方法鑒別醇時，醇的分子量不能太大。

4-苯硫基芐基醇與濃鹽酸室溫劇烈攪拌生成4-苯硫基芐基氯（28）^［40］，為抗真菌藥硝酸芬替康唑（Fenticonazole nitrate）中間體。

天然活性化合物白藜蘆醇的重要中間體3，4，5-三甲氧基芐基氯（29）^［41］的合成如下：

二（2-氟苯基）甲醇在無水ZnCl₂存在下與濃鹽酸反應(yīng)，生成鈣拮抗劑二鹽酸氟桂利嗪 （Flunarizine dihydrochloride） 中間體二（2-氟苯基）氯甲烷。

有時也可以使用無水氯化鈣。例如抗癲癇、痙攣藥鹽酸苯海索 （Benzhexol hydrochloride）等的中間體氯代環(huán)己烷的合成。

有時不用濃鹽酸，而是通入氯化氫氣體至飽和，使醇生成氯化物。

用氫溴酸時，為了提高氫溴酸濃度，可除去反應(yīng)中生成的水，也可加入濃硫酸，或者直接使用溴化鈉和硫酸或溴化銨和硫酸。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑馬來酸依那普利（Enalapril maleate）中間體β-溴代乙苯的合成如下^［42］。

抗感染藥替硝唑（Tinidazole）等的中間體1-（2-溴乙基）-2-甲基-5-硝基-1H-咪唑（30）^［43］的合成，則是直接使用溴化銨與硫酸。

溴素與硫黃反應(yīng)生成溴化硫，在有水存在的情況下，溴化硫分解生成溴化氫和硫酸。溴化氫作為與醇反應(yīng)的試劑，而硫酸作為催化脫水劑。1-溴丙烷為局部麻醉藥甲磺酸羅哌卡因（Ropivacaine mesylate）的中間體，可用該合成方法^［44］。

氫鹵酸與醇發(fā)生取代反應(yīng)時可能發(fā)生重排、異構(gòu)化、脫水成烯等副反應(yīng)。若烯丙型醇的α-位上有苯基、苯乙烯基、乙烯基等基團(tuán)時，由于這些基團(tuán)能與烯丙基形成共軛體系，幾乎完全生成重排產(chǎn)物。例如：

碘化氫具有還原性，為避免生成的碘代烴被還原為烷烴，可將生成的碘代烴蒸出反應(yīng)體系。常用的碘化劑是碘化鉀和磷酸 （或多聚磷酸）、碘和紅磷等。

五、氫鹵酸與醚的反應(yīng)

氫鹵酸與醚反應(yīng)，可使醚鍵斷裂，生成鹵代物。

反應(yīng)中首先是醚鍵氧原子接受一個質(zhì)子生成鹽，而后發(fā)生取代反應(yīng)。根據(jù)烴基的不同，可以發(fā)生S_N1或S_N2反應(yīng)。

常用的酸是氫碘酸和氫溴酸。氫鹵酸與二烷基醚反應(yīng)時，首先生成一分子鹵代烴和一分子醇，在過量氫鹵酸存在下，醇羥基被鹵素原子取代生成第二分子的鹵代烴。例如：

芳脂混醚與氫鹵酸反應(yīng)，生成酚和一分子鹵代烴。例如：

測定生成的碘甲烷的量，可以推算出分子中的甲氧基的數(shù)目，此反應(yīng)是Zeisel甲氧基測定法的基礎(chǔ)。氫碘酸酸性強(qiáng)，容易使醚鍵斷裂。氫碘酸價格較高，有時采用氫碘酸和氫溴酸或鹽酸的混和酸來斷裂醚鍵。

在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，醚鍵斷裂更容易。例如：

環(huán)醚也可被氫鹵酸斷裂醚鍵。環(huán)氧乙烷的衍生物在酸性條件下首先生成鹽，鹵負(fù)離子從環(huán)氧環(huán)背面進(jìn)攻環(huán)氧環(huán)的碳原子，生成α-鹵代醇。環(huán)氧乙烷與48%的氫溴酸于10℃以下反應(yīng)，生成2-溴乙醇。

氫化可的松中間體（31）的合成如下：

四氫呋喃中通入干燥的氯化氫氣體，可以生成哮喘治療藥普倫斯特（Pranlukast） 中間體4-氯-1-丁醇。

四氫吡喃與48%的氫溴酸和濃硫酸一起反應(yīng)，可以得到1，5-二溴戊烷。

周圍血管擴(kuò)張藥己酮可可堿（Pentoxifylline）中間體6-溴-2-己酮（32）的合成如下^［27］。

也可用其他方法來斷裂醚鍵。

六、α-鹵代糖的合成

α-氯代、α-溴代酰基糖一般是由酰基糖或甲基糖苷與氯化氫或溴化氫的乙酸溶液反應(yīng)來制備的，溴代糖可以由紅磷和溴來制備。例如藥物天麻素（Gastrodin）等的中間體α-溴代乙酰基吡喃葡萄糖的合成。

抗白血病藥克拉屈濱（Cladribine）等的中間體1-氯-2-脫氧-3，5-二-O-對甲苯甲酰基-α-D-呋喃核糖（33），是由對甲苯甲酰基保護(hù)的甲基脫氧核糖苷與飽和氯化氫乙酸溶液反應(yīng)來合成的^{［45， 46］}。