四、PUFA對(duì)老年人大腦學(xué)習(xí)記憶功能的影響

統(tǒng)計(jì)資料顯示，2015年全球老年人口已達(dá)11億。目前我國(guó)60歲以上的老齡人口已超過(guò)1億，占總?cè)丝诘?0%，到2025年將達(dá)到2.8億，占總?cè)丝诘?0%左右。隨著社會(huì)的老齡化，老年人學(xué)習(xí)記憶能力的衰退和老年性神經(jīng)變性疾病所導(dǎo)致的老年癡呆癥嚴(yán)重地影響著老年人的身體健康。隨著年齡的增長(zhǎng)，大腦結(jié)構(gòu)和功能自然的衰退是導(dǎo)致大腦學(xué)習(xí)記憶能力喪失的主要生理性原因。除生理性衰老外，神經(jīng)變性疾病如AD（阿爾茨海默病）和PD（帕金森病）是造成老年癡呆癥的重要病理因素。在美國(guó)，年齡在65～85歲之間的人口癡呆癥的患病率為5%～10%，年齡在85歲以上的患病率為25%～45%。隨著我國(guó)生活條件的改善，人們預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，癡呆癥患者的發(fā)病率也在迅速增加。對(duì)癡呆癥的防治在國(guó)內(nèi)外都已引起了人們極大的重視^[78，79]。研究表明，在人類(lèi)和嚙齒動(dòng)物大腦內(nèi)LC-PUFA的含量隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸減少，并伴隨著學(xué)習(xí)記憶功能的下降。多方面的證據(jù)表明，飲食中適量ω-3 PUFA的攝入有利于延緩由衰老所導(dǎo)致的認(rèn)知能力的衰退以及神經(jīng)變性疾病所導(dǎo)致的大腦功能性障礙^[60，80]。ω-3 PUFA為老年性學(xué)習(xí)記憶能力的衰退（包括生理性的衰老和病理性的神經(jīng)變性疾病）提供了一種新的干預(yù)手段，并具有成本低、不良反應(yīng)小、易于長(zhǎng)期使用等特點(diǎn)^[78]。

用流行病學(xué)的方法探討ω-3 PUFA對(duì)大腦學(xué)習(xí)記憶功能的影響可采用描述性研究或分析性研究。前者主要包括橫斷面研究，而后者包括前瞻性隊(duì)列研究和回顧性隊(duì)列研究^[81]等。在早期的研究中，實(shí)驗(yàn)通常采用飲食回顧性調(diào)查和食物頻率問(wèn)卷調(diào)查的方法，探討食物中ω-3 PUFA的含量和大腦認(rèn)知能力之間的關(guān)系。這些研究提示了ω-3 PUFA的補(bǔ)充可降低大腦認(rèn)知能力衰退的風(fēng)險(xiǎn)。但由于這些研究沒(méi)有直接測(cè)量血漿中ω-3 PUFA的含量以及回顧性調(diào)查和食物頻率問(wèn)卷調(diào)查可能帶來(lái)的主觀誤差，其可靠性受到了影響^[82]。為了彌補(bǔ)這些缺陷，在其后橫斷面研究^[83，84]或前瞻性研究^[85]中都直接測(cè)量了血漿中ω-3 PUFA的含量，而不是單純采用歷史回顧和食物頻率問(wèn)卷調(diào)查的方法，提供了更為客觀準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。這些研究普遍發(fā)現(xiàn)了血漿中ω-3 PUFA的含量與緩解大腦認(rèn)知能力下降的保護(hù)作用密切相關(guān)。作為實(shí)驗(yàn)結(jié)果的評(píng)估，最新研究發(fā)現(xiàn)測(cè)量紅細(xì)胞（紅血球）磷脂的組成可能比測(cè)量血液中磷脂的組成更能反映長(zhǎng)期膳食中ω-3 PUFA的情況。實(shí)驗(yàn)采用認(rèn)知測(cè)試和大腦圖像的方法，發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞DHA和EPA的濃度降低可能與中老年大腦結(jié)構(gòu)和認(rèn)知能力的衰老有關(guān)^[83]。紅細(xì)胞總ω-3 PUFA和DHA濃度與認(rèn)知能力成正相關(guān)的關(guān)系^[86]。紅細(xì)胞中高比例的飽和脂肪酸以及總ω-6脂肪酸可能增加認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)，而高比例的ω-3 PUFA可以減少其風(fēng)險(xiǎn)^[86]。

ApoE4基因是影響AD重要的風(fēng)險(xiǎn)因素。有作者提出ApoE4基因可能是影響ω-3 PUFA作用的重要因素，為探討ω-3 PUFA和大腦學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系提出了一個(gè)新的方向。然而目前很多研究都沒(méi)有進(jìn)行ApoE4基因的控制。即使進(jìn)行了ApoE4基因控制，其結(jié)果仍然是復(fù)雜的。例如有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)ApoE4的攜帶者，ω-3 PUFA的作用明顯小于對(duì)非ApoE4的攜帶者的作用。同時(shí)有文獻(xiàn)報(bào)道，在隨機(jī)臨床研究中發(fā)現(xiàn)ω-3 PUFA （EPA和DHA）只對(duì)ApoE表型攜帶者的認(rèn)知障礙具有改善作用^[85，87]。另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血漿中高水平DHA的含量以及膳食中DHA的補(bǔ)充可以顯著降低AD的發(fā)病率，而與ApoE表型無(wú)關(guān)^[84]。在加拿大一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性的研究中，經(jīng)過(guò)ApoE4的修正發(fā)現(xiàn)血液總ω-3 PUFA （DHA和EPA）與癡呆癥和AD的發(fā)生率沒(méi)有聯(lián)系^[88]。總之，ApoE4基因?qū)Ζ?3 PUFA增強(qiáng)大腦學(xué)習(xí)記憶作用的影響仍需進(jìn)一步的探討。

目前已有許多臨床試驗(yàn)測(cè)試了ω-3 PUFA對(duì)老年人認(rèn)知能力的影響，包括健康老年人^[89]、輕微認(rèn)知能力下降的老年人^[90]、患有癡呆癥或AD的老年人^[91]以及其他老年人^[92]。總的來(lái)說(shuō)，對(duì)健康的老年人，ω-3 PUFA具有輕微的作用。例如，實(shí)驗(yàn)觀察到ω-3 PUFA可以輕微地增加參與者的注意力（ApoE4表型攜帶者）。對(duì)485位55歲以上由年齡導(dǎo)致認(rèn)知能力輕微下降的老年人，每日補(bǔ)充DHA（900mg）24周，發(fā)現(xiàn)受試者血漿DHA的濃度增加了2倍，伴隨情景記憶性能顯著增加，但對(duì)操作或工作記憶沒(méi)有影響^[93]。在患有癡呆的患者中，ω-3 PUFA對(duì)那些病情較輕的病例具有一定的有益作用。對(duì)174名AD患者，平均年齡74歲，日攝入DHA 1.7g和EPA 0.6g共計(jì)12個(gè)月后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)知評(píng)估。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ω-3 PUFA補(bǔ)充組的病人與安慰劑組相比，DHA和EPA的比例分別平均增加了2.4倍和3.6倍。雖然作為整體性受試者的認(rèn)知能力沒(méi)有顯著的改善，但在認(rèn)知功能輕度障礙分組中，與安慰劑組相比，受試者的認(rèn)知能力下降率卻顯著減少，這表明那些輕微認(rèn)知障礙的受試者可能受益于ω-3 PUFA的干預(yù)^[94]。實(shí)驗(yàn)初步探討了對(duì)20名AD患者單獨(dú)補(bǔ)充乙基-EPA是否可以改善大腦的認(rèn)知能力。在每日兩次500mg 的EPA干預(yù)12周后，發(fā)現(xiàn)盡管紅細(xì)胞脂肪酸測(cè)定顯示EPA和DPA的含量顯著增加，但治療和基線期在認(rèn)知功能減退的發(fā)生率幾乎沒(méi)有區(qū)別，提示EPA沒(méi)有有效的治療作用^[95]。上述結(jié)果可能與樣本量較少、治療時(shí)間太短有關(guān)。因此有文獻(xiàn)認(rèn)為，對(duì)AD病人，ω-3 PUFA干預(yù)太晚以致可能沒(méi)有效果，ω-3 PUFA的干預(yù)時(shí)間越早可能效果越好^[91]。

實(shí)驗(yàn)室研究通常采用老年嚙齒動(dòng)物和神經(jīng)變性疾病的模型，來(lái)探討ω-3 PUFA的干預(yù)對(duì)老年個(gè)體學(xué)習(xí)記憶的影響，包括由正常衰老或年齡相關(guān)性疾病所導(dǎo)致的學(xué)習(xí)記憶功能下降。ω-3 PUFA對(duì)正常老年老鼠學(xué)習(xí)記憶功能的影響，其文獻(xiàn)很少。大多數(shù)實(shí)驗(yàn)選用由炎癥或神經(jīng)毒素所導(dǎo)致的神經(jīng)變性疾病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀ＴS多文獻(xiàn)報(bào)道了ω-3 PUFA增強(qiáng)大鼠和小鼠大腦學(xué)習(xí)記憶的作用。例如，對(duì)ω-3 PUFA缺乏的老年大鼠慢性補(bǔ)充DHA 100周后，可以增強(qiáng)旋臂迷宮的能力，并減少海馬脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，后者是導(dǎo)致神經(jīng)變性疾病重要的病理因素^[96]。這些實(shí)驗(yàn)提示即使在高齡狀態(tài)下，ω-3 PUFA的補(bǔ)充也有利于老年個(gè)體學(xué)習(xí)記憶認(rèn)知能力的提高和恢復(fù)。另有實(shí)驗(yàn)采用衰老模型（senescence-accelerated prone ）小鼠，DHA干預(yù) 8周后，采用迷宮測(cè)試方法發(fā)現(xiàn)其學(xué)習(xí)記憶的能力得到改善^[97]。采用嚙齒動(dòng)物標(biāo)準(zhǔn)飼料添加乙基-EPA（ethyl-EPA）或其代謝物DPA，飼養(yǎng)老年大鼠20～22個(gè)月后發(fā)現(xiàn)兩種添加物均可緩解由衰老所導(dǎo)致的 LTP功能障礙以及水迷宮空間學(xué)習(xí)記憶功能的衰退。兩者比較，EPA的作用較強(qiáng)^[98]。

對(duì)于老年個(gè)體，腦內(nèi)LCPUFA的含量隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸下降，LCPUFA可從多個(gè)方面影響大腦的學(xué)習(xí)記憶功能^{[60，80，99]}。除行為學(xué)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)外，神經(jīng)生物學(xué)研究還從多個(gè)不同的方面探討了ω-3 PUFA增加大腦學(xué)習(xí)記憶的功能。例如對(duì)神經(jīng)和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)功能。DHA可以通過(guò)增加海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的合成，提高大腦BDNF水平。BDNF可以通過(guò)酪氨酸激酶B（Trk B），活化突觸蛋白-1（synapsin-1），增強(qiáng)突觸可塑性和大腦的認(rèn)知功能^[100]。Synapsin-1可以促進(jìn)突觸膜的合成，增加突觸膜中磷脂和突觸蛋白的含量^[101]。并通過(guò)上述機(jī)制DHA可增加樹(shù)突棘和海馬神經(jīng)元突觸的數(shù)量，特別是興奮性谷氨酸突觸的數(shù)量^[101]。興奮性谷氨酸突觸是構(gòu)成海馬LTP重要的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，在學(xué)習(xí)和記憶的過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，DHA的干預(yù)和體育鍛煉對(duì)增加突觸的可塑性具有協(xié)同作用^[100]。ω-3 PUFA缺乏可導(dǎo)致突觸小泡蛋白含量的下降以及synapsin-1的磷酸化^[101]；ω-3 PUFA補(bǔ)充可反轉(zhuǎn)這些不良反應(yīng)，從而恢復(fù)認(rèn)知功能^[102]。正常衰老往往伴隨著認(rèn)知能力的下降，以減少突觸密度，減少神經(jīng)元生存和損失的灰質(zhì)和白質(zhì)體積^[103]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)新生鼠，DHA可促進(jìn)神經(jīng)元和突觸的生長(zhǎng)發(fā)育^[45]。為了了解DHA是否也能促進(jìn)成年鼠和老年鼠的神經(jīng)細(xì)胞和突觸的生長(zhǎng)發(fā)育，實(shí)驗(yàn)比較了AA、EPA和DHA對(duì)四個(gè)不同年齡階段的大鼠背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育的影響^[50]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使在成年和老年階段仍可見(jiàn)神經(jīng)突的增殖，同時(shí)發(fā)現(xiàn)AA、EPA和DHA都具有促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)發(fā)育的作用，其中DHA的作用最強(qiáng)。同一實(shí)驗(yàn)組的研究結(jié)果還表明，魚(yú)油（EPA ＋ DHA）對(duì)老齡大鼠的干預(yù)可以緩解由于年齡的增長(zhǎng)而導(dǎo)致海馬齒狀回神經(jīng)發(fā)生減少，并且可增加類(lèi)維生素A受體的表達(dá)量，后者在神經(jīng)發(fā)生中發(fā)揮著重要的作用。實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了魚(yú)油的干預(yù)可以逆轉(zhuǎn)由衰老導(dǎo)致的大腦NMDA和AMPA受體GluR2和NR2B亞單位表達(dá)量的下降。上述離子通道在突觸可塑性中扮演著重要的角色，是影響LTP和大腦學(xué)習(xí)記憶功能的重要因素。EPA及其代謝產(chǎn)物DPA也可轉(zhuǎn)化成DHA改善老齡大鼠記憶障礙和LTP的功能^[76]。世界上老年人認(rèn)知障礙的數(shù)量迅速增加，大腦結(jié)構(gòu)和功能的衰退與大腦的認(rèn)知障礙之間有著密切的相關(guān)性。值得注意的是，一些代謝性疾病（如肥胖、糖尿病和代謝綜合征）、心腦血管疾病（如高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化）以及慢性炎癥都是導(dǎo)致大腦認(rèn)知障礙重要的風(fēng)險(xiǎn)因素。ω-3 PUFA對(duì)大腦的保護(hù)作用，包括抗炎、抗氧化作用以及對(duì)心腦血管和脂肪代謝的調(diào)制作用，是ω-3 PUFA增強(qiáng)大腦學(xué)習(xí)記憶功能的重要方面^[104，105]。