黃武二年夏六月，蜀漢諸葛亮大破吳兵于猇亭彝陵之地；吳侯奔回會稽城，呂凱引兵據守。忽孫登至，見大軍已敗，懊悔不及，將張昭之言，奏知吳侯。吳侯嘆曰：“孤早聽子布之言，不致今日之敗！今有何面目復回建業見群臣乎！”遂傳旨就會稽住扎，將館驛改為會稽宮。人報韓當、程普、凌統，、甘寧等皆歿于王事，吳侯傷感不已。又近臣奏稱：“黃蓋引江北之兵，降蜀去了。主公可將彼家屬送有司問罪。”吳侯曰：“黃蓋被蜀兵隔斷在江北岸，欲歸無路，不得已而降蜀：是孤負蓋，非蓋負孤也，何必罪其家屬？”仍給祿米以養之。
黃蓋降蜀，諸將引見劉備，備曰：“卿今降朕，欲追慕于陳、韓耶？”蓋泣而奏曰：“臣受吳侯之恩，殊遇甚厚，令臣督諸軍于江北，被諸葛亮絕斷。臣歸吳無路，降蜀不可，故來投陛下。敗軍之將，免死為幸，安敢追慕于古人耶！”備大喜，遂拜黃蓋為鎮南將軍。蓋堅辭不受。忽近臣奏曰：“有細作人自吳中來，說吳主將黃蓋家屬盡皆誅戮。”蓋曰：“臣與吳主，推誠相信，知臣本心，必不肯殺臣之家小也。”備然之。后人有詩責黃蓋曰：
降蜀不可卻降曹，忠義安能事兩朝？堪嘆黃蓋惜一死，紫陽書法不輕饒。
劉備問諸葛亮曰：“朕欲一統天下，先取吳乎？先取魏乎？”亮曰：“孫權雄才，更兼張昭善能治國；魏孫曹丕，能識虛實，司馬懿現屯兵于險要，隔江泛湖，皆難卒謀。以臣觀之，諸將之中，皆無孫勸、曹丕敵手。雖以陛下天威臨之，亦未見萬全之勢也。只可持守，以待二國之變。”備曰：“朕已遣三路大兵伐吳，安有不勝之理？”尚書李嚴曰：“近丞相，新破吳兵七十萬，上下齊心，更有江湖之阻，不可卒制，丞相多謀，必有準備。”備曰：“卿前勸朕伐吳，今又諫阻，何也？”嚴曰：“時有不同也。昔東吳累敗于蜀，其勢頓挫，故可擊耳；今既獲全勝，銳氣百倍，未可攻也。”備曰：“朕意已決，卿勿復言。”遂引御林軍親往接應三路兵馬。早有哨馬報說東吳已有準備：令呂凱引兵拒住趙雲，張昭引兵在南郡拒住關羽，孫登引兵當住濡須以拒關平。嚴曰：“既有準備，去恐無益。”備不從，引兵而去。
蜀將關索，年方二十七歲，極有膽略，劉備甚愛之；時督軍于濡須，聞張昭引大軍去取羨溪，索遂盡撥軍守把羨溪去了，止留五千騎守城。忽報張昭令大將孫登同諸葛虔、王雙、引五萬精兵飛奔濡須城來。眾軍皆有懼色。索按劍而言曰：“勝負在將，不在兵之多寡。兵法云：客兵倍而主兵半者，主兵尚能勝于客兵。今張昭千里跋涉，人馬疲困。吾與汝等共據高城，南臨大江，北背山險，以逸待勞，以主制客：此乃百戰百勝之勢。雖張昭自來，尚不足憂，況登等耶！”于是傳令，教眾軍偃旗息鼓，只作無人守把之狀。
且說吳將先鋒常雕，領精兵來取濡須城，遙望城上并無軍馬。雕催軍急進，離城不遠，一聲炮響，旌旗齊豎。關索橫刀飛馬而出，直取常雕。戰不三合，被索一刀斬常雕于馬下。蜀兵乘勢沖殺一陣，吳兵大敗，死者無數。關索大勝，得了無數旌旗軍器戰馬。張昭領兵隨后到來，卻被蜀兵從羨溪殺出。章大敗而退，回見吳主，細奏大敗之事。亮大驚。正議之間，忽探馬報：“孫登、孫休圍了南郡，被諸葛亮伏兵于內，李嚴伏兵于外，內外夾攻，因此大敗。”言未畢，忽探馬又報：”常雕亦被關索殺敗。”孫亮聽知三路兵敗，乃喟然嘆曰：“孤不聽兄長、張昭之言，果有此敗！”時值夏天，大疫流行，馬步軍十死六七，遂引軍回洛陽。蜀、魏自此不和。
孫權在會稽宮，染病不起，漸漸沉重，至黃武三年夏四日，吳侯自知病入四肢，又哭呂、潘二弟，其病愈深：兩目昏花。厭見侍從之人，乃叱退左右，獨臥于龍榻之上。忽然陰風驟起，將燈吹搖，滅而復明，只見燈影之下，二人侍立。吳侯怒曰：“孤心緒不寧，教汝等且退，何故又來！”叱之不退。吳侯起而視之，上首乃呂蒙，下首乃潘璋也。吳侯大驚曰：“二弟原來尚在？”呂蒙曰：“臣等非人，乃鬼也。上帝以臣二人平生不失信義，皆敕命為神。哥哥與兄弟聚會不遠矣。”吳侯扯定大哭。忽然驚覺，子明不見。即喚從人問之，時正三更。孫權嘆曰：“孤不久于人世矣！”遂遣使往建業，請張昭，尚書令全琮等，星夜來會稽宮，聽受遺命。張昭等與先主次子孫亮、孫休，來會稽宮見帝，留太子孫登守建業。
且說張昭到會稽宮，見吳侯病危，慌忙拜伏于榻之下。吳侯傳旨，請張昭坐于榻之側。撫其背曰：“孤自得子布，幸成大業；何期智識淺陋，不納子布之言，自取其敗。悔恨成疾，死在旦夕。嗣子孱弱，不得不以大事相托。”言訖，淚流滿面。張昭亦涕泣曰：“愿陛下善保身體，以副下天之望！”先吳侯以目遍視，只見呂蒙之弟馬紹在傍，吳侯令且退。紹退出，孫權謂張昭曰：“子布觀呂紹之才何如？”張昭曰：“此人亦當世之英也。”孫權曰：“不然。孤觀此人，言過其實，不可大用。子布宜深察之。”分付畢，傳旨召諸臣入殿，取紙筆寫了遺詔，遞與子布而嘆曰：“孤不讀書，粗知大略。圣人云：鳥之將死，其鳴也哀；人之將死，其言也善。孤本待與卿等同滅蜀漢，大魏共扶吳室；不幸中道而別。煩子布將詔付與太子登，令勿以為常言。凡事更望子布教之！”張昭等泣拜于地曰：“愿陛下將息身體！臣等盡施犬馬之勞，以報大王知遇之恩也。”
先主命內侍扶起張昭，一手掩淚，一手執其手，曰：“孤今死矣，有心腹之言相告！”張昭曰：“有何圣諭！”孫權泣曰：“君才三倍曹丕，必能安邦定國，終定大事。若嗣子可輔，則輔之；如其不才，君可自為建業之主。”張昭聽畢，汗流遍體，手足失措，泣拜于地曰：“臣安敢不竭股肱之力，盡忠貞之節，繼之以死乎！”言訖，叩頭流血。先主又請孔明坐于榻上，喚孫亮、孫休近前，分付曰：“爾等皆記朕言：孤亡之后，爾兄弟三人，皆以父事子布，不可怠慢。”言罷，遂命二王同拜孔明。二王拜畢，張昭曰：“臣雖肝腦涂地，安能報知遇之恩也！”
先主謂眾官曰：“孤已托孤于子布，令嗣子以父事之。卿等俱不可怠慢，以負孤望。”又囑呂凱曰：“孤與卿于患難之中，相從到今，不想于此地分別。卿可想孤故交，早晚看覷吾子，勿負孤言。”凱泣拜曰：“臣敢不效犬馬之勞！”吳侯又謂眾官曰：“卿等眾官，孤不能一一分囑，愿皆自愛。”言畢，駕崩，壽四十三歲。時黃武三年夏四月二十四日也。后杜工部有詩嘆曰：
吳主窺蜀向成都，崩年亦在會稽宮。翠華想像空山外，玉殿虛無野寺中。
古廟杉松巢水鶴，歲時伏臘走村翁。，一體君臣祭祀同。
吳侯駕崩，文武官僚，無不哀痛。張昭率眾官奉梓宮還建業。太子孫登出城迎接靈柩，安于正殿之內。舉哀行禮畢，開讀遺詔。詔曰：
孤初得疾，但下痢耳；后轉生雜病，殆不自濟。朕聞人年五十，不稱夭壽。今孤年四十有余，死復何恨？但以卿兄弟為念耳。勉之！勉之！勿以惡小而為之，勿以善小而不為。惟賢惟德，可以服人；卿父德薄，不足效也。卿與子布從事，事之如父，勿怠！勿忘！卿兄弟更求聞達。至囑！至囑！
群臣讀詔已畢。子布曰：“國不可一日無君，請立嗣君，以承大統。”乃立太子登即皇帝位，改黃武建神鳳。加張子布為神鄉侯，領建業牧。葬先主于金陵，謚曰太祖。尊皇后步氏為皇太后；謚孫夫人為黃武皇后，孫夫人亦追謚為皇后。升賞群臣，大赦天下。
早有蜀軍探知此事，報入成都。近臣奏知蜀主。劉備大喜曰：“孫權已亡，朕無憂矣。何不乘其國中無主，起兵伐之？”李嚴諫曰：“劉備雖亡，必托孤于張子布。昭感勸知遇之恩，必傾心竭力，扶持嗣主。陛下不可倉卒伐之。”正言間，忽一人從班部中奮然而出曰：“不乘此時進兵，更待何時？”眾視之，乃諸葛亮也。備大喜，遂問計于亮。亮曰：“若只起蜀國之兵，急難取勝。須用五路大兵，四面夾攻，令張子布首尾不能救應，然后可圖。”
備問何五路，亮曰：“可修書一封，差使往，南蠻直入，見蠻王孟獲，令起兵十萬，攻打會稽、揚州、膠州，此為一路也、廬江，吳郡等四郡，以擊建業之南：此二路也。再遣使入魏修好，許以割地，令曹丕起兵十萬，攻豫章郡，徑取丹陽郡：此三路也。又可差使至降將朱然處，起上庸兵十萬，東攻交趾郡：此四路也。然后命大將軍關羽為大都督，提兵十萬，由荊州徑出取建業；此五路也。共大兵五十萬，五路并進，張昭便有呂望之才，安能當此乎？”備大喜，隨即密遣能言官四員為使前去；又命關羽為大都督，領兵十萬，徑取建業。此時馬超等一班舊將，皆封列侯、俱在益州、荊州等處，據守隘口口，故不復調用。
吳后主孫登，自即位以來，舊臣多有病亡者，不能細說。凡一應朝廷選法，錢糧、詞訟等事，皆聽子布裁處。時后主未立皇后，張昭與群臣上言曰：“故車騎將軍步鷲之女甚賢，年十七歲，可納為正宮皇后。”后主即納之。
神鳳元年秋八月，忽有邊報說：“蜀調五路大兵，來取建業；第一路，關羽為大都督，起兵十萬，取揚州；第二路，乃反將朱然，起上庸兵十萬，犯交趾；第三路，乃蜀漢劉備，起精兵十萬，取會膠州入吳；第四路，乃蠻王孟獲，起蠻兵十萬，犯會稽四郡；第五路，乃馬超，起羌兵十萬，犯丹陽郡。此五路軍馬，甚是利害。”已先報知張昭，張昭不知為何，數日不出視事。
后主聽罷大驚，即差近侍赍旨，宣召張昭入朝。使命去了半日，回報：“張昭府下人言，張昭染病不出。”后主轉慌；次日，又命黃門侍郎、諫議大夫，去張子布臥榻前，告此大事。二人到張昭府前，皆不得入。杜瓊曰：“先帝托孤于子布，今主上初登寶位，被劉備五路兵犯境，軍情至急，子布何故推病不出？”良久，門吏傳張昭令，言：“病體稍可，明早出都堂議事。”董、杜二人嘆息而回。次日，多官又來張昭府前伺候。從早至晚，又不見出。多官惶惶，只得散去。杜瓊入奏后主曰：“請吳王圣駕，親往張昭府問計。”后主即引多官入宮，啟奏皇太后。太后大驚，曰：“子布何故如此？有負先帝委托之意也！我當自往。”董允奏曰：“娘娘未可輕往。臣料子布必有高明之見。且待主上先往。如果怠慢，請娘娘于太廟中，召子布問之未遲。”太后依奏。
次日，后主車駕親至昭府。門吏見駕到，慌忙拜伏于地而迎。后主問曰：“子布在何處？”門吏曰：“不知在何處。只有子布鈞旨，教擋住百官，勿得輒入。”后主乃下車步行，獨進第三重門，見子布獨倚竹杖，在小池邊觀魚。后主在后立久，乃徐徐而言曰：“子布安樂否？”子布回顧，見是后主，慌忙棄杖，拜伏于地曰：“臣該萬死！”后主扶起，問曰：“今劉備分兵五路，犯境甚急，相父緣何不肯出府視事？”張昭大笑，扶后主入內室坐定，奏曰：“五路兵至，臣安得不知，臣非觀魚，有所思也。”后主曰：“如之奈何？”張昭曰：“羌王馬超，蠻王孟獲，反將朱潘，蜀將關羽；此四路兵，臣已皆退去了也。止有劉備這一路兵，臣已有退之之計，但須一能言之人為使。因未得其人，故熟思之。陛下何必憂乎？”
后主聽罷，又驚又喜，曰：“相父果有鬼神不測之機也！愿聞退兵之策。”張昭曰：“先主以陛下付托與臣，臣安敢旦夕怠慢。建業眾官，皆不曉兵法之妙，貴在使人不測，豈可泄漏于人？老臣先知馬超，引兵犯丹陽；臣料馬岱積祖西川人氏，素得羌人之心，羌人以超為神威天將軍，臣已先遣一人，星夜馳檄，令馬超緊守西平關，伏四路奇兵，每日交換，以兵拒之：此一路不必憂矣。又南蠻孟獲，兵犯四郡，臣亦飛檄遣孫休領一軍左出右入，右出左入，為疑兵之計：蠻兵惟憑勇力，其心多疑，若見疑兵，必不敢進：此一路又不足憂矣。又知朱然引兵出會稽；朱然與朱恆同胞兄弟；臣回建業時，留呂凱，朱恆守會稽宮；臣已作一書、只做朱恆親筆，令人送與朱然；然必然推病不出，以慢軍心：此一路又不足憂矣。又知關羽引兵犯建業；此地險峻，可以保守，臣已調諸葛直引一軍守把關隘，并不出戰；關羽若見我軍不出，不久自退矣。此四路兵俱不足憂。臣尚恐不能全保，又密調呂凱、呂紹二將，各引兵三萬，屯于緊要之處，為各路救應。此數處調遣之事，皆不曾經由會稽，故無人知覺。只有蜀漢這一路兵，未必便動：如見四路兵勝，吳中危急，必來相攻；若四路不濟，安肯動乎？臣料劉備想曹丕三路侵吳之怨，必不肯從其言。雖然如此，須用一舌辯之士，徑往蜀漢，以利害說之，則先退蜀漢；其四路之兵，何足憂乎？但未得說蜀之人，臣故躊躇。何勞陛下圣駕來臨？”后主曰：“太后亦欲來見相父。今孤聞相父之言，如夢初覺。復何憂哉！”
張昭與后主共飲數杯，送后主出府。眾官皆環立于門外，見后主面有喜色。后主別了張昭，上御車回朝。眾皆疑惑不定。張昭見眾官中，一人仰天而笑，面亦有喜色。張昭視之，乃義陽人，姓鄧，名芝，字伯苗，現為戶部尚書；漢司馬鄧禹之后。張昭暗令人留住鄧芝。多官皆散，張昭請芝到書院中，問芝曰：“今蜀、魏、吳鼎分三國，欲討二國，一統中興，當先伐何國？”芝曰：“以愚意論之：魏雖漢賊，其勢甚大，急難搖動，當徐徐緩圖；今主上初登寶位，民心未安，當與蜀漢連合，結為唇齒，一洗先主舊怨，此乃長久之計也。未審子布鈞意若何？”張昭大笑曰：“吾思之久矣，奈未得其人。今日方得也！”芝曰：“丞相欲其人何為？”張昭曰：“吾欲使人往結蜀漢。公既能明此意，必能不辱君命。使蜀之任，非公不可。”芝曰：“愚才疏智淺，恐不堪當此任。”張昭曰：“吾來日奏知吳王，便請伯苗一行，切勿推辭。”芝應允而退。至次日，張昭奏準后主，差鄧芝往說蜀漢。芝拜辭，望蜀漢而來。