第五節 基礎免疫學與臨床免疫學研究的進展
從古老的學科發展到今天，免疫學為人類認識疾病和預防疾病作出了偉大貢獻。近20年來，免疫學家們在基礎與臨床研究、免疫學技術開發等方面取得了驚人的進展。主要體現在將免疫學理論和實踐與其他生命科學和醫學科學技術交叉結合，創建了新型免疫學技術和免疫學理論，并利用這些理論與方法解決、研究生物醫學領域里的難題。基礎免疫學、臨床免疫學和免疫學技術的研究與發展使得人們對于免疫細胞、免疫分子、基因網絡間的相互作用與調控機制有了更加深入的認識。臨床免疫學在此基礎上獲得快速發展，圍繞腫瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病、過敏性疾病、遺傳性疾病和器官移植耐受等重大疾病的發生發展機制、診斷與鑒別診斷、病程進展監測、治療效果評價和免疫治療調控等進行大量廣泛的臨床研究，進一步促進臨床精準治療、新藥研發與疾病診斷等專業技術的發展。基礎免疫學和臨床免疫學研究進展最密切相關的主要有以下幾方面。
一、固有免疫識別與抗感染免疫研究
免疫識別是誘導和觸發機體免疫應答或免疫耐受的重要免疫過程。對免疫識別領域中固有免疫（innate immunity）識別機制的研究，明確了固有免疫識別由病原體相關分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）及其受體介導，而PAMP受體屬于模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR）家族，對該家族成員中的Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）家族、維A酸誘導基因Ⅰ樣受體家族（retinoic-acid-inducible geneⅠ-like receptor，RLR）、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體家族（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor，NLR）等與其接頭蛋白組成的炎癥復合體在生物學特性、信號轉導通路活化及調控機制的研究與認識，以及它們與固有免疫之間的關系有了更深入的了解，使人們更加深入地認識到抗原呈遞細胞（包括樹突狀細胞與巨噬細胞）、NK細胞和中性粒細胞等在識別病毒、細菌等病原體感染后，如何觸發免疫應答與免疫炎癥和免疫調控等過程。對相關感染性疾病的發病機制研究、治療決策確定，提供了新的思路。對炎性復合體的深入研究又將在臨床炎癥發生發展與控制、慢性炎癥與惡性腫瘤發生發展的相關性研究中起重要作用。
二、免疫細胞亞群功能與自身免疫疾病研究
近年來，研究者們發現了一些新型免疫細胞亞群，并對其功能與調控機制進行了研究。在T細胞亞群中Th1、Th2細胞的分化調控信號分子與調控機制的研究進展基礎上，又發現了T細胞亞群中Th17細胞；對Th17細胞在不同免疫環境中的異質性和可塑性的研究增加了人們對T細胞及特異性免疫應答的了解，并開始進一步關注多個T細胞亞群間進行協調作用的方式。Th17細胞在誘導自身免疫性疾病發生過程中位于關鍵作用靶點，對表達叉頭/翼狀螺旋轉錄因子（fork head/winged helix transcription factor 3，Foxp3）的調節性T細胞（regulatory T cell，Treg）的發現，使人們認識到Foxp3對Treg的分化及功能產生關鍵性調控作用；特別是對TGF-β濃度誘導Th17細胞和Treg細胞的分化導向、Th17細胞和Treg細胞間動態平衡在維持自身免疫穩定的關鍵因素的研究，使人們更深入地認識到T細胞亞群在自身免疫調節平衡紊亂中是導致多種自身免疫性疾病發生的重要原因。這些都促進了臨床免疫對自身免疫性疾病發病機制的研究與新型治療藥物的研發，同時促進了臨床免疫檢測項目在協助診斷、評估療效中的廣泛應用。相信隨著對Th17細胞和Treg細胞等T細胞亞群更加深入的研究，以及對許多未知問題的探討與解決，將會對自身免疫性疾病、感染性疾病及腫瘤防治等提供更有益的支撐。
2010年，新發現的新型T細胞亞群濾泡輔助性T細胞（follicular helper T cells，Tfh）被定義。Tfh是在外周淋巴組織T細胞區通過T-B細胞相互作用，自激活的CD4+Th2發育而來。參與T-B細胞間相互作用的T細胞和B細胞均屬于已激活狀態，T-B間再次相互活化是一種雙向激活。該激活的主要生物學效應使B細胞獲得有效激活的第二信號，促使細胞因子高速分泌，使得部分Th細胞分化為Tfh細胞。Tfh細胞高表達趨化因子受體CXCR5，被B細胞區的淋巴濾泡基質細胞和濾泡樹突狀細胞（follicular dendritic cell，FDC）分泌的趨化因子CXCL13（CXCR5配體）吸引，定居在外周淋巴組織的淋巴濾泡，成為淋巴濾泡中主要的CD4+T細胞類型，參與淋巴濾泡中B細胞啟動的體液免疫應答，即生發中心反應。對Tfh細胞的研究進一步闡明T細胞與B細胞相互作用的機制，探討B細胞與Tfh間相互協助活化在抗體產生與類別轉換中的作用，可為B細胞介導的自身免疫性疾病的治療及免疫耐受的維持提供可能的作用靶點。同樣，對新型調節性B細胞（regulatory B cell，Breg）亞群的發現與研究，特別是對其負相調節機制的逐漸發現，對B細胞及其亞群在自身免疫病的發生發展過程中正相或負相作用會有更清楚的認識。我們相信，通過進一步研究調節性B細胞、調節性T細胞、CD4+CD8+T細胞與NKT細胞之間如何進行相互作用，可以更加有效地調控免疫應答以及阻止自身免疫病的發生或進展。
三、免疫調節機制與免疫相關疾病研究
免疫調節與免疫耐受的機制研究與臨床免疫性疾病的研究密不可分，基礎免疫研究的進展促進對臨床現象的解釋。長期以來，在對免疫應答效應的正相調控機制研究的基礎上，進一步對免疫負相調控機制進行了深入研究，特別是對表達CD4+CD25+Foxp3+調節性T細胞（Treg）的分化、表型特征、免疫調控功能的研究，證明了其作為執行免疫抑制功能的重要負調控細胞，在抑制免疫反應過度活化、調控各免疫細胞之間的動態平衡、維持機體的自身耐受及免疫穩態中發揮關鍵作用。近年，有學者新發現一群不表達 CD25和Foxp3而高表達CD69的Treg，實驗證明，在腫瘤進展過程中CD69分子在CD4+T細胞上也呈進行性高表達，而且CD4+CD69+CD25-T細胞能夠顯著抑制CD4+T細胞的增殖，具有負相免疫調控作用。細胞表面膜結合性 TGF-β是 CD4+CD69+CD25-T細胞發揮免疫抑制效應的主要活性分子，CD69在膜結合性TGF-β的表達及在T細胞表面的維持起關鍵性作用。實驗證實CD69相關信號與腫瘤發生發展密切相關，通過阻斷或干擾CD69信號分子，逆轉該T細胞負相免疫調節效應，可增強免疫治療療效。以上相關研究的進展，進一步延伸了對其他免疫相關細胞及其亞群、細胞因子及信號分子的精細研究，了解了這些免疫相關細胞與細胞產物活動與功能的平衡失控，與自身免疫性疾病的發生、免疫病理損傷的加重、抗感染免疫的失效、腫瘤的惡性生長、移植免疫耐受維持的失敗等密切相關，為促進臨床免疫研究與運用奠定了堅實基礎。
四、表觀遺傳修飾與免疫相關疾病研究
隨著生命科學的飛速發展，蛋白質組學、基因組學與醫學遺傳學及其相關分析檢測技術的研究也得到了極大發展。在許多模式生物的基因組測序工作中，通過展示基因組的規律與特征，人們獲得了更多對生物學與疾病發生的理解與知識，對DNA分子遺傳特性的研究引申了表觀遺傳學研究。表觀遺傳學研究同一個細胞核內等位基因的選擇性調控表達及其機制，在分子角度定義同一基因組上建立不同基因表達/轉錄模式，及其對環境信號最終決定哪些基因表達、哪些基因沉默施加影響。基因表達的表觀遺傳學特定模式在細胞分裂過程可被繼承，可拓展遺傳密碼DNA的信息承載量。
表觀遺傳修飾是指不改變基因組DNA序列而在轉錄水平對基因表達進行可遺傳修飾，包括DNA甲基化、RNA干擾和組蛋白修飾，這些修飾在眾多生理活動與疾病發生中起著重要作用。已有的研究表明，組蛋白修飾可以通過調控天然免疫系統及修飾適應性免疫中多種免疫細胞亞群相關基因的轉錄表達，影響免疫細胞的分化激活、細胞因子的分泌表達，以及免疫應答與相關分子活化，對炎癥反應的啟動、持續或終止進行調控，并影響免疫反應的類型。在自身免疫性疾病的發病過程中，組蛋白的異常修飾也可以導致自身免疫性疾病的發生發展。深入研究它們之間的關聯將為自身免疫性疾病的臨床診斷提供潛在的診斷標識和干預靶點。
分子生物學和遺傳學研究都表明DNA胞嘧啶甲基化與基因沉默有關。基因組的正常甲基化模式對胚胎發育至關重要。DNA甲基化的模式可以在細胞間傳遞，造血系統DNA甲基化模式的改變可影響免疫細胞成熟、分化和功能調控中關鍵基因的特異性轉錄。DNA甲基化的一些變化可能是環境改變的生理反應，另外一些變化可能與惡性轉化或細胞老化等病理進程有關。研究證實，DNA甲基化水平的改變與癌癥發生密切相關，通過基因手段或DNA甲基轉移酶抑制劑治療降低DNA甲基化水平，可使小鼠腫瘤得以抑制。對人類疾病的DNA甲基化研究是醫學研究的重要前沿，還有許多未知的因素等待我們去探究。