第一節　生物學模式

從希波克拉底的理論和中國黃帝內經的簡述來看，人類早就認為軀體的物質變化與心理障礙有關，只是因為認識的局限性，一直沒有找準方向，找到明顯的科學依據。進行20世紀后，科學的迅猛發展，人類對大腦與心理的認識越來越深入，越來越明晰。心理障礙與大腦結構的損害、功能的紊亂有著密切的關系。這種觀點起來越受到重視，并被很多人認可和接受。心理障礙是腦的疾病的觀點開始在專業領域內受到某些學者的推崇，藥物治療成為主要手段。

如果從這個角度來分析，李某的抑郁癥就是大腦出了問題，是大腦功能紊亂的表現，主要是5-羥色胺能與去甲腎上腺素能神經功能活動低下所致。因此，應該應用抗抑郁藥物治療。事實上，藥物治療也是有效的。

生物學或醫學模式認為，腦功能的失調是心理異常的重要因素，而且主要與腦的解剖結構和腦的神經化學的異常改變有關。

一、腦的解剖結構與心理異常

人的大腦由近1千億個神經細胞和上萬億個神經膠質細胞組成，神經細胞之間由近100萬億個突觸連接在一起，構成了一個地球上最復雜最強大的神經網絡。腦是心理活動的物質基礎，腦的不同區域承載不同心理功能，同時，不同部位的腦組織在功能又可以相互影響和代償。當某個區域的腦組織受到損害后，受害者會出現明顯的相應的功能異常。但過一段時間后，這些功能又會有所恢復。當然，嚴重的損害就難出現這種轉機。

與心理異常相關的區域和部位主要有前額葉、海馬、杏仁核、基底神經節、下丘腦、丘腦、中縫核、藍斑核等。這些結構會形成不同功能的神經網絡或環路，成為人類復雜心理活動的神經基礎。1878年，法國解剖學家布羅卡(Paul.Broca)提出“大邊緣葉”的概念，用以指扣帶回、海馬回及其附近與嗅覺功能有關的大腦皮層。1937年，美國神經解剖學家帕佩茨(J.W.Papez)提出，在組織學上從海馬到乳頭體，經丘腦前核、扣帶回再返回海馬構成了“邊緣環路”(limbic circuit)，此邊緣環路又名為Papez環路，被認為是情緒表達的神經基礎，參與協調情緒等高級心理功能。帕佩茨的理論引起了學者們的重視，也推動了以后的研究工作。由于環路內的神經聯系復雜而密切，P.D.麥克萊恩于1952年進一步提出“邊緣系統”這個概念。邊緣系統的神經結構包括內嗅區、眶回、扣帶回、胼胝體下回、海馬回、杏仁核群、隔區、視前區、丘腦、下丘腦、海馬和乳頭體等部位，與人的情緒、動機、認知、行為、記憶和嗅覺等心理功能有關。邊緣系統的損害或功能異常可能會出現癲癇、心境障礙、精神病性癥狀、認知缺損等神經精神障礙或表現。

1.海馬(hippocampus)

海馬是邊緣系統的重要組成部分，它在處理長時程記憶和回憶中行使主要功能。海馬和杏仁核的功能有相近之處，正是這部分腦區使你產生了恐懼情感。比如，一個人小時候曾經被狗咬，這種恐怖的經歷會讓他在長大后再次面對犬吠時，他的大腦可能產生的活動。某些抑郁癥患者的海馬體積較小，也提示長時期的精神壓力可能導致他腦區的神經細胞生長受到了損害。

海馬是與學習和記憶密切相關的腦區，富含糖皮質激素受體，最易受應激相關因素的影響，長期的應激可減少海馬神經元樹突的形成、抑制海馬神經元發育，甚至可導致海馬神經元的永久性缺失。有研究提示重度抑郁癥患者的海馬體積顯著小于健康對照組，且海馬萎縮的程度與抑郁癥病程顯著相關。

2.額葉與前額葉皮質

研究發現，單項抑郁癥患者存在前額葉皮質(prefrontal cortices)體積縮小，前額葉皮質的活動降低，均以左側為甚。在老年抑郁患者中，前額葉眶回中部白質損傷的增加與抑郁的嚴重程度有關，且緩解后抑郁患者的額葉眶回中部體積仍小于健康對照組。應用fMRI在進行詞語流暢作業測驗時對抑郁癥患者和健康對照額、顳葉皮質激活情況進行檢測，發現對照組和抑郁癥患者之間在完成高級認知作業時的大腦皮質激活有明顯差異。此外，在抑郁癥患者中還發現雙側額葉皮質、前額葉皮質、扣帶回及尾狀核中相對腦血流量顯著下降，邊緣區下降最明顯，并且，如患者有認知功能障礙其左側中央前回這種變化更明顯，而頂葉皮質、枕葉皮質、丘腦中血流量沒有明顯改變。推測:抑郁癥患者局部皮質血流量顯著減少，可導致神經元營養不良而致使抑郁癥狀明顯。隨著抑郁癥狀的好轉，患者腦代謝，局部腦血流供應及腦功能可恢復正常。

另有研究顯示:心境障礙患者大腦前額葉皮質許多區域容積會減少且血流量會降低，而在給予刺激、腦功能激活后可使患者原來的低代謝率和低血流灌注改善。

3.丘腦(Thalamus)

丘腦接收大部分感覺信息，并且將它們傳遞給大腦皮層(cerebral cortex)的對應區域，它涉及高水平的大腦功能，例如演講、行為反應、運動、思考，以及學習。一些研究還提示，雙相抑郁癥障礙可能是丘腦出現問題導致。

4.基底核(basal ganglia)

基底核的皮層下結構包括尾狀核、殼核、蒼白球等。有學者提出，心境障礙易患性的增加可能源于基底核內連接的破壞、或基底核與其他腦區尤其是邊緣系統和前額葉皮質之間連接通路的中斷。單項抑郁和雙相抑郁患者均存在尾狀核和殼核神經元活動的降低，MRI檢查可見基底核有形態學改變，如抑郁癥患者的基底核體積縮小、深部白質和室旁區出現高密度信號等。

5.杏仁核(Amygdala)

杏仁核是邊緣系統的一部分，深埋在大腦結構中，和情緒緊密相連，例如憤怒、喜悅、悲傷、恐懼等。研究已經能夠表明，當人們開始回憶帶有強烈情感因素的記憶時，杏仁核會被激活。當人們憂傷或者臨床診斷為抑郁時，杏仁核的活躍程度會更高。這種活躍程度的增加甚至在人們從抑郁癥中恢復健康后依然存在。

PET研究發現，單項抑郁和雙相抑郁患者的左側杏仁核代謝增高，其增加程度和抑郁嚴重度相關，且這種增高與應激引起的血漿皮質醇水平呈正相關。fMRI研究顯示，抑郁癥患者的杏仁核體積增大，左側杏仁核相對高警覺性，抗抑郁藥治療后即恢復正常。

6.下丘腦(hypothalamus)

與腦干(brain stem)下丘腦和腦干上端能調節愉快反應和快感行為。抑郁癥患者的快感缺失和動力下降，推測其下丘腦和腦干上端功能有障礙。有研究發現重性抑郁癥患者比健康對照組的腦干小，提示重性抑郁與腦干萎縮相關聯，且這一觀點在繼發性抑郁癥的研究中也得到支持。另有研究提示單項抑郁患者可能存在丘腦葡萄糖代謝降低。

在抑郁癥中，大腦的杏仁核、丘腦和海馬起著重要作用。有研究顯示，部分抑郁癥患者的海馬體積較小。一個課題組對24名有抑郁癥病史婦女進行研究，發現她們的海馬體積平均比對照組小了9%～13%。抑郁癥發作最頻繁的婦女有著最小體積的海馬。有研究顯示，壓力可以壓抑海馬區新神經元(神經細胞)的產生。那么可以推論，在抑郁癥中關系重要的壓力因素很可能是導致海馬縮小的主要原因。

假如海馬中新神經元產生的緩滯和心境低下有著直接聯系，那么，這個推論將為抗抑郁藥物的研制指出方向。事實上，目前多種抗抑郁藥物就是在這樣的理論指導下研制出來的。

一些研究顯示，幻覺、妄想可能與中腦邊緣系統有關，而退縮、淡漠與中腦皮質系統有關。

二、神經遞質與心理異常

神經系統主要由無數神經細胞連接而成，一個神經細胞的軸突末梢與另一個神經細胞的樹突或胞體相連接，兩者的接合處稱為突觸。神經細胞間的信息傳遞就在此由電沖動的形式轉變為化學物質，這種被稱之為神經遞質的信息物質在后級神經細胞上的受體結合產生新的電活動或生物效應。如果突觸釋放的遞質在數量上發生明顯的改變，神經系統的功能就可能受到影響，嚴重時會導致心理活動異常。

1.5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)

5-羥色胺最早是從血清中發現的，所以又名血清素(Serotonin)。除可能參與痛覺、睡眠和體溫等生理功能的調節，5-羥色胺在心境的調節方面也起非常重要的作用。神經系統5-HT含量及功能異常可能與偏頭痛、抑郁癥、強迫癥等心理障礙有關。

在使用利血平降低腦內5-HT濃度后，患者后出現抑郁。腦內的5-HT再攝取位點在心境障礙和自殺的病理生理機制中起重要作用。研究發現，以5-HT為作用靶點的藥物均為非常有效的抗抑郁藥物，如三環抗抑郁劑(tricyclic antidepressants，TCAs)、選擇性5-HT再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)，5-HT的前體5-羥色氨酸和單胺氧化酶抑制劑(monoamine oxidase inhibitors，MAOIs)。它們均通過提升突觸內5-HT的濃度來達到明顯改善抑郁癥患者臨床癥狀的作用。另有研究發現，5-HT代謝產物5-羥吲哚乙酸(5-hydroxy-3-indole acetic acid，5-HIAA)的低水平與自殺和沖動行為有關。在自殺者和抑郁癥患者的腦脊液中，5-HIAA的含量顯著降低，而且其降低程度與抑郁癥狀的嚴重程度相關。濃度越低，抑郁癥狀越嚴重。

強迫癥也與5-HT的功能有密切關系。在臨床上，氯丙咪嗪、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林等具有抑制5-羥色胺重攝取作用的藥物，對強迫癥都有良好的效果;另外，研究發現強迫癥狀獲得緩解的患者，血清血小板5-HT含量和腦脊液中5-HIAA的含量會明顯下降。還有研究發現，口服5-HT受體激動劑MCPP(M-氯苯哌嗪)能使患者的強迫癥狀惡化，使用5-HT受體拮抗劑能逆轉氯丙咪嗪的治療作用。

2.去甲腎上腺素(norepinephrine)

去甲腎上腺素主要作用于血管收縮，提高血壓。在心理功能方面，它參與動機決定和獎賞過程。在過度時，它有可能觸發焦慮，或導致抑郁。當去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)的活性降低或缺乏時，人的心情會變糟或抑郁。當其活動性過高時，人可能出現活動增加或躁狂。在臨床上，三環類抗抑郁藥抑制NE的回收，可以治療抑郁癥，也可以誘發躁狂。

β-受體阻滯劑普奈洛爾(propranolol)在輔助治療焦慮癥方面的良好效果顯示去甲腎上腺素能神經活性增加可能與焦慮情緒有關，至少它與焦慮性的生理反應有關。

3.多巴胺(Dopamine)

多巴胺對于運動功能起主要作用。多巴胺傳遞的異常很可能與精神病有關，尤其涉及幻覺(hallucinations)和妄想(delusions)這些嚴重的認知異常。20世紀50年代，當精神科醫生將冬眠療法用于控制興奮躁動的患者時，他們意外地發現冬眠靈(氯丙嗪)具有明顯的控制幻想與妄想的作用，從此掀開了藥物治療精神障礙的帷幕。氯丙嗪是一種多巴胺受體的拮抗劑，可以降低腦內多巴胺能神經的功能活性。后來的研究證實，中腦邊緣系統多巴胺功能亢進是產生幻覺與妄想的神經生物學基礎。這種觀點已經成為解釋精神分裂癥的發病機制的經典學說。在精神分裂癥的陰性癥狀的研究方面，一些研究發現中腦皮質系統的多巴胺功能降低是其成因。

1977年，丹麥科學家蘭德魯普(A.Randrup)和布雷特普(C.Braestrup)提出在抑郁癥的病因學中多巴胺(DA)能神經系統的活動抑制占有重要的地位，他們認為多巴胺前體左旋多巴(levodopa，L-DOPA)可以改善部分單相抑郁癥患者的癥狀，使雙相抑郁轉為躁狂;多巴胺激動劑如吡貝地爾(piribedil)和溴隱亭等有抗抑郁作用，可使部分雙相抑郁轉為躁狂;新型非典型抗抑郁藥，如安非他酮(bupropin)主要阻斷多巴胺的再攝取;抑郁發作時，患者腦脊液中多巴胺的主要降解產物高香草酸(homovalinic acid，HVA)水平降低。此外，能阻斷多巴胺受體的抗精神病藥物，可治療躁狂發作，亦間接說明心境障礙患者存在DA受體變化。

4.乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)

乙酰膽堿主要功能是維持意識的清醒，在學習記憶中起重要作用，與人的注意、自發運動和探究行為等認知活動密切相關。另有研究發現，與腎上腺素能神經元之間張力平衡可能與心境障礙有關。腦內乙酰膽堿能神經元過度活動，可能導致抑郁，而腎上腺素能神經元過度活動，可能導致躁狂。研究顯示，膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿或膽堿能激動劑如檳榔堿能誘發單項抑郁和雙相躁狂患者發生抑郁，毒扁豆堿還會加重抑郁，而毒覃堿受體拮抗劑能逆轉這種效應。由此可見，乙酰膽堿對心境的穩定、抑郁發作具有重要作用。

5.γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)

γ-氨基丁酸是一種氨基酸，是中樞神經系統主要的抑制性神經遞質，其主要作用就是降低神經神經元的活性，具有鎮靜、催眠和抗焦慮的作用。另外，很多臨床研究發現，抗癲癇藥如卡馬西平、丙戊酸鈉等具有抗躁狂和抗抑郁作用，它們的這種療效也與腦內GABA含量的調控有關。有研究發現，抑郁癥患者血漿和腦脊液中GABA水平下降，且血漿中GABA濃度與抑郁的嚴重程度呈負相關，用GABA激動劑可改善抑郁癥狀。

6.谷氨酸(glutamate)

谷氨酸是一種興奮性神經遞質，在雙相抑郁癥和精神分裂癥中發揮作用。碳酸鋰是一種用來治療雙相抑郁癥的心境穩定劑，研究表明，它對于暴露在高水平谷氨酸中的大鼠大腦起到了防止神經元受損的作用。其他的動物研究提示，鋰制劑有可能穩定谷氨酸的重攝取，這種機制有可能解釋該藥物如何在躁狂時期穩定心境，在抑郁時期提高心境。

根據本章開頭案例李某的臨床表現，他被診斷為抑郁癥，醫生選擇了來士普(lexapro)治療。一個月后癥狀明顯改善，兩個月后恢復正常。來士普的通用名是艾司西肽普(escitalopram)，是一種5-HT再攝取抑制劑。它能抑制5-HT的再攝取，增加突觸間隙的5-HT濃度，從而改善由5-HT能神經功能低下所致的抑郁癥狀。