第二節　我國免疫學研究的歷史、現狀與未來發展方向

筆者想用“前有作為、現有亮點、后有飛越”來表達對于我國免疫學研究歷史、現狀與未來的粗淺認識。

一、我國免疫學研究的歷史

由于近年來我國學者在國際免疫學領域著名雜志發表論文越來越多，受邀在國際免疫學學術交流會的大會報告越來越多，以及在中國召開的多次國際免疫學會議的學術影響，我國免疫學基礎研究受到了國際同行的高度關注。筆者2008年4月曾應Nature Immunology之邀撰寫了“中國免疫學研究之歷史、現狀與未來”的述評［441］，此述評的具體內容不再贅述，有一點需要強調的是，該述評首次將中國免疫學研究的歷史也就是世界免疫學歷史追溯到1700年前。過去國外學者將免疫學的開創歸功于英國鄉村醫生Edward Jenner(1749—1823年)于1798年給一名男孩接種牛痘(國外絕大多數免疫學教科書如此記載)，而我們中國免疫學者往往自豪地講免疫防治的經驗始于中國唐宋年間的民間人痘接種(國內免疫學教科書記載)。其實，我們中國學者應該更自豪地講，免疫防治的概念最早萌芽于我國東晉時代醫學家葛洪(281—341年)，他在公元303年左右所著的《肘后備急方》中記載了有關醫治“癲瘋狗病”的方法(乃殺所咬犬，取腦敷上，后不復發——見該述評圖1)，即描述了應用病犬的腦髓敷傷口以防治(可能的)狂犬病，所以世界免疫學的歷史始于中國，而且是距今1700年前。

我國近代免疫學的研究工作起步并不太晚，涌現出很多優秀免疫學家，而且也取得過多方面的免疫學實際應用研究成果。最早的免疫學研究可以追溯到20世紀30年代，劉思聰教授(1904—1983年)于1930—1942年在北平協和醫學院工作期間(1942年之后執教于北京大學醫學院)，與世界著名的我國生物化學學科的奠基人吳憲教授(1893—1959年)合作，開創了我國免疫化學的研究，創造性地用化學定量方法研究抗原抗體的沉淀反應，純化了抗體，在國外英文學術雜志發表了兩篇有關免疫沉淀反應定量研究的論文；同樣在協和醫院工作的謝少文教授(1903—1995年)開創性地建立了立克次體的體外雞胚培養擴增體系和立克次體病的免疫學檢測方法，發展了滅活立克次體疫苗的制備體系；同時代在上海工作的兩位著名免疫學家對于我國免疫學研究的開展也做出了重要貢獻，上海第二醫學院余教授(1903—1988年)于1933年提出了過敏介導的風濕熱發病學說，上海醫學院林飛卿教授(1904—1998年)研究了細菌感染的免疫學應答反應。這4位前輩的工作奠定了我國免疫學研究的早期基礎。前中國醫學科學院院長顧方舟教授20世紀50年代從前蘇聯留學回國后，于1960年和1962年先后研制成功脊髓灰質炎減毒活疫苗以及脊髓灰質炎減毒糖丸活疫苗，為我國消滅脊髓灰質炎做出了很大貢獻。侯云德院士1962年從前蘇聯留學回國后在中國醫學科學院和中國預防醫學科學院病毒學研究所從事病毒研究工作，于20世紀70年代開始了干擾素研究，并于20世紀80年代初發現和制備了重組α1b型干擾素，1992年獲得新藥證書，完成了第一個由我國學者自行發現的、具有自主知識產權的免疫產品。1960年從前蘇聯醫學科學院風濕性疾病研究所進修回國的張乃崢教授在全國最先建立了風濕性疾病門診，并在1979年在協和醫院首次成立了“風濕病科”，標志著我國集科研、教學與患者臨床治療一體化的臨床免疫學及風濕病學科的開始。20世紀70年代在實驗設備非常簡陋的條件下，中國醫學科學院腫瘤研究所張友會教授創建了有自己特色的巨噬細胞研究體系并受到國際同行的高度評價。該所的孫宗堂教授建立了火箭電泳法檢測甲胎蛋白，應用于早期肝癌的檢測；上海醫學院(現復旦大學上海醫學院)湯釗猷教授將通過甲胎蛋白篩查出來的早期肝癌患者進行及時手術，提出了“小肝癌”防治的概念，成為我國具有國際學術影響力的標志性醫學成果。中國預防醫學科學院病毒學研究所曾毅院士在EBV與鼻咽癌發生發展的關系，以及腫瘤病毒的抗體反應的基礎研究與臨床應用方面(廣西壯族自治區鼻咽癌高發現場的流行病調查、早期診斷與干預)做出了開創性工作。楊貴貞教授(1923—2014年)留學前蘇聯歸國后，在神經內分泌免疫調節以及中藥免疫研究方面取得了一系列成果，并于20世紀80年代創辦了對我國免疫學界發展極有影響的《中國免疫學雜志》。

“文革”結束后，我國的老一輩免疫學家們對于盡快恢復、提高我國的免疫學研究做出了積極的努力，謝少文教授和楊貴貞教授多次舉辦了免疫學新技術新理論學習班，培養了一批后來在我國各大研究機構和大學里對于推動我國免疫學研究發揮了很大作用的免疫學骨干力量。第二軍醫大學葉天星教授(1915—1999年)于1979年3月編寫出版了我國第一本全面系統介紹免疫學現代理論與方法的免疫學教科書《免疫學理論與實踐》。天津醫科大學鄭武飛教授于1989年5月編寫出版了我國第一部醫學院校本科生《醫學免疫學》教材(人民衛生出版社)，北京醫科大學龍振州教授于1992年召開了全國免疫學教學研討會，并于1995年主編了全國醫科院校《醫學免疫學》統編教材。在20世紀八九十年代，很多杰出的免疫學家包括汪美先教授(1914—1993年)、趙修竹教授(1920—2003年)、朱錫華教授(1922—2008年)、盧景良教授(1930—2000年)、王亞輝教授(1929—1999年)、葉敏教授(1930—2005年)、孔憲濤教授(1932—2009年)、錢振超教授、崔正言教授、何球藻教授、馬寶驪教授、葛錫銳教授、章谷生教授、鄭振群教授、許賢豪教授、宗庭益教授等除了在各自的研究領域做出了重要貢獻外，還積極創辦了中國免疫學會多個專業分會/委員會以及地方免疫學會，創辦了7份隸屬于中國免疫學會的學術期刊包括《中國免疫學雜志》，編寫或參與編寫了不同類型的免疫學教材和免疫學專著，對于免疫學現代理論與技術在我國的普及與教育作出了重要貢獻。與此同時，一批杰出的中青年學者受國家公派留學歐美、澳大利亞、日本等國。陳慰峰院士(1935—2009年)1982年在澳大利亞墨爾本大學獲得博士學位，回國后建立了胸腺T細胞分化發育實驗室，為我國基礎免疫學研究的開展起了重要的帶頭作用。巴德年院士1982年在日本北海道大學醫學癌癥研究所獲得博士學位，回國后于1986年在國內開展了第一個細胞免疫治療臨床試驗。沈倍奮院士、聞玉梅院士于20世紀80年代初留學英國，回國后分別在CD抗原的單抗與白血病免疫分型、HBV免疫學與乙肝疫苗研制等方面做出了開創性工作。董志偉教授從美國留學回來后推動了我國抗腫瘤單抗的制備與應用工作。同期從國外留學歸來的中國醫學科學院血液學研究所陳璋教授、軍事醫學科學院白炎研究員、武漢生物制品研究所史良如研究員、上海市中心血站趙桐茂研究員、第四軍醫大學崔運昌教授等均在單克隆抗體領域做出了杰出貢獻，其中，我國第一個獲得上市銷售的單抗產品OKT3——注射用鼠源性抗人T淋巴細胞CD3抗原單抗由武漢生物制品研究所研制成功。此外，分別從美國、德國、澳大利亞留學歸來的周光炎教授、龔非力教授、金伯泉教授在免疫遺傳與免疫調節、HLA與移植耐受、CD免疫分子與單抗等領域都作出了杰出的貢獻，并且各自主編了免疫學教科書，推動了國內免疫學教學工作的發展，培養了很多免疫學新生力量。隨后，很多中青年免疫學工作者成長起來，成為當今我國免疫學研究的中堅力量，并在推動我國免疫學研究走向世界的過程中發揮了積極作用(見下文新進展部分)。

在中國免疫學走向世界的歷程中，值得我們紀念和敬佩的是中國醫學科學院基礎醫學研究所的吳安然教授(1922—2005年)，吳教授是1986年向國家科委提議成立“中國免疫學會籌委會”的主要專家(于1984年8月經中國科協國際部批準成立“國際免疫學會聯合會中國委員會”，于1988年10月獲得國家科委批準正式成立中國免疫學會)，吳教授作為我國首任國際免疫學會聯盟(IUIS)執行委員，推動了中國免疫學會與IUIS的交流合作。

二、我國免疫學研究的整體現狀及其與國際同領域的比較

我國早期的免疫學工作者多在醫科院校的微生物教研室、病理教研室或者腫瘤學實驗室、醫院檢驗科進行研究，直到20世紀80年代末90年代初，免疫學教研室或者實驗室才得以獨立；20世紀90年代末21世紀初才成立免疫學研究所，直到近年來綜合性大學和國立科研機構才成立免疫學研究所/中心。由于學科發展的自身特點以及受到國家資助較弱等歷史原因，使得過去我國免疫學研究(從學科整體的角度看)的基礎相當薄弱，受限于科研條件，很多優秀免疫學家只能以教學為主或者側重于(已有的)免疫學技術的建立、改良與應用，或者集中于血清學和免疫學診斷、免疫預防(疫苗制備、計劃免疫等)，較少涉及關鍵性免疫學基本科學問題的理論研究，很少創建具有開拓性的免疫學技術，也很少具有自主知識產權的免疫制品過渡于臨床應用或者經過SFDA正式批準上市的免疫產品。盡管我國免疫學研究起步較晚，但免疫學領域的成果在我國生物醫學等方面的應用尤其廣泛并產生了巨大的社會和經濟效益，在我國衛生防疫事業尤其是人民健康和生命科學領域的發展過程中發揮了十分重要的作用。如多種感染性病原微生物疫苗的研制和應用大大提高了全民的健康水平；乙肝疫苗的研制和應用極大地降低了乙肝的發病率，也有效地預防了肝癌的發生。

英國和法國是免疫學研究的傳統強國，在歷史上取得過很多對人類具有重大貢獻的免疫學成果，但近30年來，由于這些國家在科研總體經費，尤其是基礎研究經費投入的不足，其免疫學的發展速度被美國趕超，盡管最近這些國家也意識到這方面的問題并開始重新重視，但其發展勢頭明顯不如美國，甚至有被日本趕超的趨勢。由于免疫學涉及的領域和學科非常多，其投入的經費、產出的論文等難以精確統計，只能以局部的數據作簡單的比較。美國在免疫學領域投入非常大，如美國國立衛生研究院(NIH)的基金中，約15%用于免疫學研究，當然，其產出也是十分驚人，在高級別免疫學雜志發表的論文中，在美國本土完成的工作占有很大的比例，其免疫學研究處于國際領先地位。此外，加拿大、澳大利亞等國在免疫學領域內做出了不少高水平的研究，印度在生殖免疫學及疫苗研制上也有其獨特的成就。

利用SCI(science citation index)、ESI(essential science indicators)數據庫對2006—2015年全球免疫學領域論文進行分析(表1-1)，經濟實力和科技水平高的國家，包括美國、英國、德國、法國等在免疫學領域的影響也特別大，排名穩居前5。其中，美國作為一個科技大國，其免疫學研究也遙遙領先于其他國家，其免疫學領域論文量占到全球的40%左右。我國免疫學領域論文量呈顯著增長趨勢，論文量由2006—2010年的4221篇上升到2011—2015年的10 282篇，占全球比例由4.23%提升至8.26%，排名從第8位上升到第3位，已超過德國、法國、意大利、日本等發達國家。

具體分析1995—2014年的中國免疫學領域論文量，可以發現，每年我國免疫學領域論文數量穩步上升。中國在免疫學領域起步較晚，1995年中國僅發表了16篇SCI論文，但在其后的20年中，中國免疫學的研究規模處于快速發展期，2014年，中國的論文量達到了2160篇，相當于1995年的135倍，遠遠超過了免疫學領域的傳統產出強國。從世界排名看，中國1995年的世界排名僅為第40名，但以后數年世界排名一直保持前進的步伐，2006年進入世界前10，從2010年起，則占穩了世界第2的席位(圖1-1)。從在IF＞5免疫學期刊發表的免疫學論文數量來看，中國在最近20年取得了長足進步，論文數量從1995年的1篇增加到2014年的190篇，列2014年的世界第5名。20年的年均增長率高達31.81%，在主要國家中論文數量增速最快。從世界份額看，中國從0.03%提高至3.62%。但是，與中國在免疫學領域全部期刊論文的9.72%(2014年)的世界份額相比，中國在高影響力期刊上的論文數量仍有待提高(圖1-2)。從10種學術聲望較高的重要期刊，包括3種綜合性期刊(NATURE、CELL、SCIENCE)、4種生命科學期刊(Nature Medicine、Journal of Clinical Investigation、Nature Communications、PNAS)和3種免疫學期刊(Immunity、Nature Immunology、Journal of Experimental Medicine)的發文看，中國在1995年從零起步，2004年之前每年至多發表1篇論文，之后有所增長。2013年、2014年取得了快速進步，發文量從2012年的13篇猛增至35和34篇。2014年，中國的世界排名為第7位(圖1-3)。這些數據體現出我國免疫學研究領域近二十年來的蓬勃發展態勢。

相對影響力(relative citation impact，RCI)考察的是某個國家在某一學科領域研究質量的情況，即某國的篇均被引次數與全球篇均被引次數的比值，RCI值大于1，表明該國的論文平均質量優于全球平均水平。由表1-1可以看出，美國的RCI值均為1.34，其篇均被引次數是全球篇均被引次數的1.34倍。我國的RCI由2006—2010年的0.54提升至2011—2015年的0.67。因此，我國的免疫學領域論文量雖然排名第3，但是RCI值低于全球平均水平，總體質量一般，提示我國免疫學研究需進一步提高研究質量。

論文被引次數是反映論文學術影響力的一種重要指標，一般來說，論文的被引次數越高，該論文的學術水平越高。總體來看，中國的引文數量在1995—2014年間逐年增加，2013、2014年中國已經位于世界第3位。從引文的世界份額看，中國在2014年超過了6%，接近英國，略高于德國。當然，與美國相比，中國仍有較大差距，2014年中國的引文數只相當于美國的16.1%(圖1-4)。2006—2015年，SCI共收錄全球免疫學論文224 351篇，共被引用1 996 186次，篇均被引次數為8.89次/篇。依據論文總被引次數(表1-2)進行排序，同時考察其篇均被引次數排名，結果發現，美國、英國、德國、法國等總被引排名前5的國家，其篇均被引次數也均高于全球的平均水平(大于10次/篇)。2006—2010年，我國發表免疫學領域論文4221篇，總被引次數為20 981，而2011—2016年我國發表免疫學領域論文10 282篇，總被引次數為59 060，較前5年增長超過1倍，篇均被引次數也從2006—2010年的4.97增長至2011—2016年的5.74。論文總被引次數排名雖列第9位，但論文被引排名遠落后于論文量排名，從一個側面反映出我國創新性、源頭性的免疫學研究工作不多，缺乏具有中國特色的、具有突破性的理論研究成果。令人欣慰的是，近年來我國免疫學論文的他引次數正在逐年提高，相信若干年后，我國免疫學研究必將具有更大的學術影響力。

2001—2011年，全球免疫學領域發文量和總被引次數排名前20的機構中，美國有15家，英國、日本各2家，法國1家。包括美國的哈佛大學、國家過敏癥和傳染病研究所、加州舊金山大學、耶魯大學、華盛頓大學等；英國的牛津大學和倫敦大學；日本的大阪大學和日本理化研究所；法國巴斯德研究所等。眾所周知，這些機構均是創新性科技成果的發源地，也是高水平醫學人才的搖籃。目前我國尚無這樣高水平的研究機構，亟待得到我國相關部門的重視。在全球免疫學領域論文量及被引次數排名前1%(314家)的機構中，中國科學院發文量排名全球第127位，被引次數排名第291位。從這些統計數據里也可以看出，對大多數國家而言，免疫學的發展水平與一個國家的科技經濟水平呈正相關。我國的經濟和科技事業在近年來取得了長足的進步，但免疫學的發展相對滯后，這與中國的經濟實力不相稱，也與科技事業的整體進步不相適應。因此，除了我國免疫學工作者需要加倍努力外，還需要國家在免疫學研究與應用方面加大投入，以促進我國免疫學的快速發展。

三、我國免疫學研究的近期進展

從20世紀90年代中后期開始，我國免疫學家在國際免疫學雜志發表在本土完成的免疫學研究工作，論文的數量和質量不斷提升，研究內容幾乎涉及基礎與臨床免疫學的各個領域。從整體來看，我國的免疫學研究，基礎免疫學研究是主體，臨床免疫學研究是特色，免疫學技術建立與應用是亮點。近年來，我國多個免疫學實驗室和學者在基礎免疫學與臨床免疫學研究方面取得了一系列進展，令國際同行關注的高水平工作和亮點很多，為中國免疫學研究走向世界又奠定了更加深厚的基礎。筆者根據自己粗淺的了解和認識將一些近年來立足于國內完成的標志性的重要研究進展介紹如下(限于能力和文章篇幅，遺漏之處請諒解)。

(一)細胞與分子免疫學

我國免疫學家在細胞與分子免疫學領域做了很多創新性工作，例如，北京大學醫學部免疫學系陳慰峰院士與張毓實驗室在T細胞分化發育以及近年來在新型腫瘤抗原的鑒定與功能研究方面取得了系列進展，2008年在PNAS上發表論文，闡明了一個CD4SP胸腺細胞個體發育以及功能相關的成熟機制，即髓質中CD4SP細胞的發育可能嚴格依賴于一種功能上完整的髓質上皮細胞小室，Relb和Aire突變會引起SP3向SP4轉變過程中的嚴重阻隔。北京大學醫學部免疫學系馬大龍實驗室自主克隆了多個編碼細胞因子和凋亡相關分子的人類功能基因，發表了系列論文，其中2個新分子即趨化素樣因子1(CKLF1)和程序化細胞死亡分子5(PDCD5，過去命名為TFAR19)受到國際同行的關注。中國科技大學免疫學研究所田志剛實驗室與山東大學免疫藥理研究所合作在NK/NKT細胞的基礎免疫學與肝臟免疫學領域開展了系列研究，尤其在NK/NKT細胞與肝炎發病機制研究方面具有國際影響；發現NK細胞和Kupffer細胞通過NKG2D/Rae 1識別加重NK細胞介導的肝炎，在建立TLR3信號誘導的小腸黏膜損傷模型的基礎上，發現NKG2D識別介導TLR3信號誘導的小腸黏膜損傷，先后在PNAS、Hepatology等雜志發表論文。中國醫學科學院基礎所何維實驗室在γδ T細胞的免疫學特性以及通過CDR3delta區域識別靶細胞的研究很有創新性，論文發表在Blood、Cancer Res和JBC。中國人民解放軍第四軍醫大學免疫學教研室金伯泉實驗室在CD分子如CD226及其單克隆抗體研制等方面開展了系列工作，論文發表于J Immunol、J Biol Chem等。除了近來集中研究Th17以外，中山大學醫學院吳長有實驗室在J Immunol、Blood上報道了結核分枝桿菌(MTB)感染機體導致慢性感染之后為何機體不能有效地清除MTB的機制，發現與結核患者體內調節性T細胞增加、調節性T細胞反過來抑制CD4+T細胞和人記憶性γδ T細胞在結核分枝桿菌抗原ESAT-6刺激下產生IFN-γ密切相關。中山大學生命科學學院的鄭利民實驗室在J Exp Med、PNAS、Blood、Cancer Res上報道了他們對于腫瘤微環境中巨噬細胞功能低下機制和Th17與腫瘤關系的研究。蘇州大學醫學生物技術研究所的張學光實驗室對于淋巴細胞的共刺激分子活化信號網絡開展了多年研究，制備了抗共刺激分子的系列單抗，其中，有的活化型單抗和中和性單抗具有很大的臨床應用價值。中國醫學科學院基礎所鄭德先實驗室除了研究淋巴細胞受體及相關基因的表達調控、信號傳導及其在機體免疫調節和自身免疫病中的作用外，還制備了抗TRAIL受體DR5的單克隆抗體(AD5-10)，在Cancer Res、JBC等雜志發表論文證明其可以觸發凋亡信號通路、發揮抗腫瘤作用。武漢大學醫學院譚錦泉實驗室在趨化因子與腫瘤等疾病發病機制的研究方面取得了系列結果。

大量研究已經證實哺乳動物基因組能夠轉錄產生大量的長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA，lncRNA)，其在免疫系統中的功能還知之甚少。第二軍醫大學免疫學研究所曹雪濤實驗室近期發現了一個高表達于Mo-DC(monocyte-derived DC)中的lncRNA(lnc-DC)對于DC發育至關重要。研究證實lnc-DC不同于以往發現的lncRNA的作用模式，定位于細胞漿，通過其3'端結合STAT3的羧基末端結構，促進STAT3 Y705位磷酸化，阻礙去磷酸酶SHP1與STAT3的結合，從而保護了Y705位磷酸化，增強STAT3信號促進DC分化和功能。該研究為免疫細胞分化發育研究提供了一個嶄新的視角，同時將有助于DC相關疾病的診治和臨床DC疫苗過繼回輸治療的研發，并對今后lncRNA的功能研究，尤其是細胞漿內lncRNA的功能研究具有重要的啟示。該研究成果發表于Science雜志［442］。

Th17是近年來受到免疫學家廣泛關注的一類T細胞亞群，其分化過程受TGF-β和IL-6協同誘導，主要依賴于轉錄因子RORγt調控，與自身免疫性疾病、腫瘤等的發生密切相關。2010年，我國免疫學家在Th17分化機制、功能特點及調控機制等方面取得了重要進展。中科院上海健康研究所錢友存實驗室［443］以及另一個研究團隊［444］同期在Nature Immunology雜志上報道，腸道上皮細胞在炎癥條件下分泌IL-17C，通過與上皮細胞IL-17RE-IL-17RA復合體結合，促進促炎細胞因子及抗菌肽分泌，介導粘膜及皮膚的天然免疫應答［445］。

此外，清華大學醫學院董晨實驗室在Nature雜志發表文章，報道了一種特異性表達于TFH細胞的轉錄因子Ascl2(achaete-scute homologue 2)對于啟動Tfh細胞的分化至關重要。他們發現，Ascl2能上調T細胞的CXCR5表達，直接調控Tfh細胞相關基因表達，而抑制Th1及Th17細胞的相關基因表達，該效應是通過Ascl2與Id3的相互作用實現的［446］。上海生命科學院生化與細胞研究所孫兵實驗室［447］近期報道，細胞外基質蛋白(extracellular matrix protein-1，ECM1)在Th2輸出外周淋巴器官過程中發揮重要作用。他們發現，ECM1選擇性表達在Th2細胞中，參與Th2型免疫應答及呼吸道過敏反應。ECM1直接結合IL-2R抑制IL-2信號而促進S1P1(sphingosine-1 phosphate receptor)活化，進而調控Th2細胞的遷移［448］。該研究成果發表在Nature Immunology雜志上。中科院上海生科院李斌實驗室與美國約翰霍普金斯大學潘帆實驗室合作，發現炎性細胞因子或LPS刺激可誘導E3泛素連接酶Stub1活化，進而促進Foxp3發生K48位泛素化而降解，從而抑制Treg的炎癥抑制功能。相關研究成果發表于Immunity雜志上［449］。這些發現對深入了解Treg分化及發生機制提供了全新的視角，有助于研究自身免疫性疾病、炎癥性疾病、腫瘤等的發病機制并尋找潛在的治療靶點。

在TCR介導的T細胞活化的分子調控機制方面國內學者也取得重要研究成果。中科院上海生科院許琛琦實驗室和中科院合肥物質科學研究院王俊峰實驗室合作發現Ca2+能直接結合陰離子脂質，并借助于離子電荷作用誘導CD3磷酸化，從而調控TCR信號活化。該研究揭示了一條Ca2+調控T細胞激活的新信號機制，研究成果發表于Nature雜志上［450］。中國醫學科學院與第二軍醫大學曹雪濤、陳濤涌團隊近日揭示了磷酸化和泛素化這兩種重要的蛋白質修飾方式在TCR信號通路中的交叉調控和相互制約方式［451］。他們發現E3泛素連接酶Nrdp1能介導Zap70的K33連接的泛素化修飾，促進T細胞活化抑制蛋白Sts1/2與發生泛素化修飾的Zap70結合，降低Zap70的磷酸化水平，從而負向調控TCR信號通路，抑制T細胞的過度活化。該研究豐富了T細胞信號通路負向調節機制，為特異性免疫應答調控提供了新的思路和方向，同時對于感染性疾病和腫瘤免疫治療方面具有潛在應用價值。研究成果發表于Nature Immunology雜志上。SUMO化在TCR信號通路中的作用此前尚未見報道，中山大學生命科學學院李迎秋團隊近期在Nature Immunology雜志發表論文揭開了這一謎底［452］。他們發現TCR信號活化促進的SUMO E3連接酶PIASxβ催化蛋白激酶PKC-θ發生SUMO化蛋白修飾，進而介導PKC-θ、CD28以及細胞骨架蛋白filamin A之間的相互結合，調節T細胞免疫突觸的構架，從而促進T細胞活化。該研究揭示了SUMO化修飾在T細胞免疫突觸組裝以及T細胞活化的新機制。浙江大學免疫學研究所魯林榮實驗室報道T細胞表達蛋白Tespa1對胸腺細胞陽性選擇發揮關鍵作用，他們發現Tespa-/-胸腺中成熟CD4+及CD8+SP細胞明顯減少，Tespa1與TCR信號蛋白PLC-γ1和Grb2相互作用，削弱TCR誘導的ERK-AP-1和Ca2+-NFAT信號，進而抑制胸腺T細胞陽性選擇，該研究成果發表在Nature Immunology雜志上［453］。

對于B細胞及其亞群在抗感染免疫應答早期的作用了解甚少。第二軍醫大學附屬長征醫院轉化醫學中心近來在Cell Research雜志發表最新研究成果［454］，報道了一群在病原體感染早期具有高分泌IFN-γ能力的CD11ahiFcγRⅢhiB細胞亞群。經過CD40信號刺激后，CD11ahiFcγRⅢhiB細胞亞群Btk高度磷酸化，并促進非經典NF-κB通路活化，從而誘導IFN-γ大量產生，進而促進巨噬細胞活化并釋放TNF-α和NO，最終促進機體在感染早期對李斯特菌的迅速清除。此外，該研究證明了天然免疫樣B細胞的產生機制，發現了CD40交聯促進Btk磷酸化和非經典NF-κB通路活化，闡明了IFN-γ高分泌的分子機制。

廈門大學生命科學院韓家淮實驗室在腫瘤壞死因子(TNF)觸發的細胞壞死與凋亡的研究方面取得了突破性進展［455］。他們觀察到TNF能引發兩株遺傳背景幾乎相同的NIH-3T3細胞系分別表現出細胞凋亡和細胞壞死，然后通過遺傳學和分子生物學手段，他們發現受體相互作用蛋白3(RIP3)是導致TNF誘導下兩株細胞選擇不同死亡方式的主因，即RIP3是TNF誘導的細胞凋亡與細胞壞死相互轉換的分子開關。RIP3不會影響RIP1介導的細胞凋亡，但卻是RIP1介導的細胞壞死所必需的，同時caspase的廣譜性抑制劑zVAD所導致的細胞壞死也需要RIP3的參與。研究發現，RIP3是通過調節能量代謝而介導細胞壞死的。RIP3能夠與細胞能量代謝途徑的三個關鍵酶——糖原磷酸化酶(PYGL)、谷氨酰胺合成酶(GLUL)以及谷氨酸脫氫酶(GLUD1)發生相互作用并增強這些酶的活性，促使細胞充分利用糖原和氨基酸(谷氨酸或谷氨酰胺)作為代謝底物，致使細胞的整個能量代謝往前推進，并在旺盛的電子傳遞鏈上產生過量的具有細胞毒性的活性氧(ROS)，從而導致細胞壞死。該研究成果發表在Science雜志上。

開展抗原提呈機制研究既是基于DC免疫治療和理性設計治療性疫苗的基礎，同時有助于闡明慢性病毒感染和腫瘤患者的免疫抑制機制。DC對外源性抗原加工處理，最后形成MHC-Ⅰ類分子抗原肽復合物轉運到細胞膜表面，才能有效的活化CTL，啟動機體免疫應答。在此抗原提呈過程中包括兩個胞內囊泡轉運環節：①外源抗原吞噬體逐步酸化成熟；②抗原表位肽-MHCⅠ類分子復合物回運到細胞膜。由于吞噬體逐步酸化成熟到溶酶體是其內容物完全降解的過程，抗原表位肽-MHCⅠ類分子復合物從吞噬體系統轉運出來，進入回運途徑是外源抗原交叉遞呈過程中的一個關鍵步驟。鑒于Rab蛋白和其效應分子在內吞囊泡系統執行著中心調動功能，為研究DC抗原提呈過程的囊泡轉運，第三軍醫大學免疫學研究所吳玉章實驗室構建了針對57個Rab分子的siRNA慢病毒載體，逐一觀察Rab分子對DC交叉提呈的影響，鑒定12個與抗原交叉提呈相關的Rab分子，發現Rab3b陽性的回運囊泡參與DC的交叉提呈過程。同時觀察到內化MHCⅠ類分子存儲在篩選的Rab3b分子陽性囊泡中，進一步證明Rab3b陽性的回運內吞體參與交叉提呈過程的囊泡轉運過程，為理解疫苗抗原提呈的分子調節機制奠定了基礎。該研究首次鑒定了12個與抗原交叉提呈相關的Rab分子，為國內外相關研究提供了線索和新的提示；在此基礎上，首次定義了一個與抗原交叉提呈中MHC-Ⅰ類分子-抗原肽復合物轉運相關的Rab3b/3c囊泡及其途徑，該途徑的鑒定為疫苗的設計提出了新思路，促進MHC-Ⅰ類分子-抗原肽向Rab3b/3c囊泡的轉運將有利于提高疫苗的提呈效率，并有效的激發機體免疫應答，清除病原微生物和病毒感染細胞。該研究結果發表在PNAS［456］。浙江大學免疫學研究所近期的研究還發現表達于吞噬體的Siglec-G招募磷酸酶SHP1從而去磷酸化p47phox并抑制NOX2在吞噬體上的組合。這導致吞噬體內酸性程度過高，外源性抗原易被過度降解從而造成用于交叉遞呈的MHC-Ⅰ-抗原肽復合物的形成降低。因此，Siglec-G通過促進吞噬體的酸化來抑制交叉遞呈，從而為DC的交叉遞呈功能的調節提供了新的機制。相關研究成果發表于Nature Immunology雜志上［457］。

(二)免疫調控與免疫相關性疾病的機制研究

NK細胞是肝臟中重要的天然免疫細胞，占肝臟淋巴細胞總數的30%～40%。研究提示NK細胞參與了人類肝炎發病的過程。在小鼠模型也發現NK細胞過度活化會導致肝臟損傷。中國科技大學免疫學研究所田志剛實驗室最近發現了NK細胞和Kupffer細胞協同介導PolyI：C/D-GalN誘發的暴發性肝炎的分子機制［458］。該研究首次描述了肝臟中NK細胞和巨噬細胞通過Rae1和NKG2D的識別協同誘導肝臟損傷，對于揭示天然免疫識別在肝臟損傷中的作用有重要意義。研究結果發表于Hepatology。該實驗室在前期工作基礎上，進一步發現HBV小鼠可以自發肝臟纖維化，在化學毒物四氯化碳(CCl4)誘導下，HBV轉基因小鼠肝臟纖維化程度明顯加強，并且伴隨星形細胞過度活化，可分泌大量細胞外基質導致肝臟纖維化加重。長期轉輸HBV轉基因小鼠的免疫細胞可直接導致免疫缺陷Rag1-/-小鼠發生肝臟纖維化，而C57BL/6小鼠的免疫細胞卻不能導致Rag1-/-小鼠肝臟纖維化。由于HBV轉基因小鼠發生肝臟纖維化時肝臟NKT細胞總數顯著增加，而清除NKT細胞可以減輕星形細胞的活化程度，說明NKT細胞對星形細胞活化有促進作用。體外共培養實驗提示，NKT細胞可能通過過度分泌Th2類細胞因子IL-4和IL-13造成星形細胞的活化。該研究表明HBV轉基因小鼠NKT細胞活化星形細胞，進而導致其更易發生肝臟纖維化，提示通過對乙肝患者NKT細胞進行干預調控可能減輕肝臟纖維化的發生或加重。該研究成果發表在Hepatology雜志上［459］。進而他們發現，定位于肝竇的CD49a+DX5-NK細胞具有免疫記憶功能，介導強烈的半抗原特異性CHS反應。這群肝臟CD49a+DX5-NK細胞來源于肝臟造血干細胞(hepatic hematopoietic progenitor/stem cell，HPC/HSC)。此研究揭示了“記憶性”NK細胞的分化及表型特點，及其在CHS反應中的作用［460］。相關研究成果發表在Journal of Clinical Investigation雜志上。他們還發現，乙酰氨基酚過量會導致中性粒細胞介導的急性肝臟炎癥，巨噬細胞中HMGB1-TLR4-IL-23通路通過促進分泌IL-17的γδ T細胞活化，促進乙酰氨基酚誘導的中性粒細胞浸潤和肝臟損傷［461］；同時降低肝細胞上的多個NKG2D配體(Rae1、Mult1和H60)表達，明顯減弱NK細胞介導的NKG2D依賴的暴發性肝臟病變，而同時降低多個人NKG2D配體(MICA/B、ULBP2和ULBP3)表達能顯著抑制NK細胞針對人L-02肝細胞的殺傷活性［462］；共抑制受體TIGIT通過抑制NK細胞與肝細胞之間的相互作用促進了肝臟再生［463］，相關研究成果發表在Hepatology雜志上。

NK細胞是固有免疫主要的效應細胞之一，同時又在獲得性免疫中起著重要的調節作用。NK細胞的活性受到活化信號和抑制信號的精細調節。第二軍醫大學免疫學研究所曹雪濤實驗室研究發現Rhbdd3(Rhomboid domain containing 3)分子是一個全新的NK細胞活化過程的負向調控蛋白。其利用Rhbdd3基因敲除小鼠證實，Rhbdd3分子受TLR3刺激上調，進而反饋性下調NK細胞中DAP12蛋白表達，并抑制其下游MAPK通路活化，從而抑制TLR3信號作用下DC或Kupffer細胞介導的NK細胞活化。此外，Rhbdd3分子通過抑制NK細胞在肝臟的募集及與肝臟Kupffer細胞的相互作用，控制TLR3觸發的急性肝臟損傷的發生發展。該研究成果發表在PNAS期刊上［464］。此外，浙江大學免疫學研究所研究證明Fibronectin能夠通過CD11b/Src/β-catenin途徑活化ERK，上調Bcl-2的表達從而維持NK細胞的生存，找到了生理條件下小鼠NK細胞體內存活的因素之一，這為開展NK細胞的體外研究提供支持生存的條件。該研究結果發表在Blood雜志［465］。

(三)免疫識別與免疫應答的分子機制

免疫識別與免疫應答的分子機制是免疫學研究的重要前沿領域，我國學者的數項工作在國際同行中頗有影響。中國科學院上海生命科學院裴剛實驗室在β-arrestin與TLR觸發炎癥信號轉導調控和CD4+T細胞存活機制作用的研究結果，兩次發表在Nature Immunology上。該院孫兵實驗室(現在上海巴斯德研究所)在Th1、Th2細胞分化的分子機制、TLR觸發炎癥性因子產生的分子調控機制的研究結果先后發表三篇Nature Immunology論文。北京大學/武漢大學生命科學院舒紅兵實驗室發現了VISA蛋白在病毒觸發干擾素產生中的重要作用(這個蛋白分子也被國際同行稱為MAVS、IPS-1、Cardif)，論文發表在Mol Cell上，并被廣泛引用；該實驗室發表了多篇Immunity和PNAS論文，研究了天然免疫中Ⅰ型IFN產生的調控機制。第二軍醫大學免疫學研究所暨醫學免疫學國家重點實驗室曹雪濤等與浙江大學免疫學研究所合作，提出了成熟DC在基質微環境中再分化并形成新型調節性樹突狀細胞的觀點，還發現了多種免疫分子和信號分子(如SHP-1、SHP-2、Nrdp1、CD11b、LRRFIP1、MHCⅡ、MHCⅠ、CHIP、Ash1l、Siglec-G、Rhbdd3、ZBTB20、Tet2、DNMT3a等)參與了TLR及RIG-I免疫識別與炎癥性細胞因子、干擾素產生的調控，相關論文發表在Nature、Cell、Science、Nature Immunology、Immunity、PNAS等雜志上。曹雪濤團隊還受邀在Nature Review Immunology、Immunity等雜志發表綜述，總結了天然免疫及炎癥相關研究領域的最新進展及前沿方向［466～470］。

機體免疫系統在識別病毒的入侵之后如何啟動有效的免疫應答以抵御病毒感染?又如何在清除病毒的同時控制伴隨的炎癥反應從而使得機體能夠有效清除病毒卻不損傷正常組織?有哪些重要的免疫細胞與免疫分子參與此免疫識別與免疫調節過程?這是長期以來國際免疫學界極為關注的重大科學問題。TBK1-IRF-3通路在Ⅰ型IFN的產生中發揮非常重要的作用，但是該通路的調節尤其是翻譯后調節機制缺乏深入研究。針對這個科學問題，第二軍醫大學免疫學研究所曹雪濤實驗室獨立發現了一種新型泛素化酶Nrdp1(neuregulin receptor degradation protein-1)能夠幫助機體有效清除病毒感染并減弱炎癥損害，提出了機體免疫細胞抗御病毒感染和控制炎癥反應的新型免疫調節分子機制［471］。因為在天然免疫識別與免疫調節領域開展了系列研究，曹雪濤應邀在2008年第10期Nature Immunology為同期該雜志和近期Cell雜志發表的美國和德國兩個實驗室的研究論文撰寫了天然免疫識別新機制的評論，介紹了機體如何識別DNA病毒以產生IFN的新機制，并對免疫識別與免疫調控研究領域的近年來國際前沿工作進行了總結與分析，通過自行繪制的一張示意圖，歸納了該領域的研究進展，同時提出了此研究領域目前尚未解決、有待于進一步探索和深入研究的六方面研究內容和未來方向。2010年，該實驗室在Nature Immunology上發表了兩篇關于天然免疫調控機制的文章，分別報道了整合素CD11b負向調節TLR誘導的炎性因子產生，以及胞質核酸感受器LRRFIP1通過β-catenin信號通路激活IRF-3介導的Ⅰ型IFN產生，并對相關分子機制做了深入闡述［472］。此外，該實驗室還首次報道了MHCⅡ類分子在促進TLR觸發的天然免疫應答中的關鍵作用，該研究成果發表于Nature Immunology雜志上［473，474］。該實驗室報道了MHCⅠ類分子的非經典功能，發現TLR信號觸發MHCⅠ類分子胞內段被Scr激酶磷酸化，磷酸化MHCⅠ類分子繼而招募Fps激酶，活化的Fps招募下游SHP-2，抑制TLR信號活化和內毒素休克的發生［475］。該研究成果發表于Nature Immunology雜志上。他們還發現Rhomboid家族成員Rhbdd3在控制自身免疫性疾病發展及調控NEMO蛋白泛素化過程中的關鍵性作用，揭示了Rhomboid蛋白家族在天然免疫及自身免疫性疾病中的調控作用，闡述了NEMO蛋白不同類型泛素化之間的動態調控及機制，并有助于尋找自身免疫性疾病的潛在藥物靶點［476］。該研究成果發表于Nature Immunology雜志上。此外，浙江大學免疫學研究所在Cell雜志發表研究成果，揭示了凝集素家族成員Siglec-G在RIG-I介導的抗病毒免疫應答中的關鍵性調控作用。研究發現，Siglec-G與E3泛素連接酶c-Cbl、SHP2和RIG-I相互作用，進而通過c-Cb1促進RIG-I發生K48位泛素化及降解，從而負向調控RNA病毒觸發的IRF-3活化和Ⅰ型IFN產生，最終抑制機體的抗病毒免疫應答［477］。這一研究明確了Siglec-G在抗病毒天然免疫反應中的負向調控作用及其調控RIG-I信號途徑的相關分子機制，對深入了解抗病毒天然免疫反應，明確RNA病毒與機體的相互作用，尋求治療病毒感染性疾病的新途徑具有重要意義。

異常的表觀修飾與一些重大人類疾病如類風濕性關節炎、多發性硬化癥和腫瘤等的發病密切相關。第二軍醫大學曹雪濤團隊近期在天然免疫和炎癥反應的表觀調控機制方向取得重要研究進展。他們發現炎癥誘導的DNA羥甲基化酶Tet2能夠在轉錄因子nfkbiz協助下，特異性靶向IL-6基因啟動子，進而招募組蛋白去乙酰化酶HDAC2，在炎癥消退期通過促進組蛋白去乙酰化抑制IL-6轉錄［478］。該研究揭示了表觀調控是炎癥消退期炎性細胞因子的表達關閉的決定性因素，而非信號轉導的負調控。同時首次提出了Tet2不依賴DNA甲基化的轉錄負調控功能，為炎癥消退和天然免疫耐受的調控研究提供了新的思路和方向。研究成果發表在Nature雜志上，并被Nature Reviews Immunology評為當月研究亮點(research highlight)，Science Signaling也對此工作發表了述評。此外，曹雪濤團隊發現DNA甲基轉移酶Dnmt3a依賴DNA甲基化功能可以拮抗HDAC9遠端啟動子區的H3K27me3水平，從而促進HDAC9的表達，繼而HDAC9在胞漿中與TBK1相互作用，對TBK1進行去乙酰化，從而增加TBK1激酶活性，促進IRF-3磷酸化，從而促進TLR和RIG-I誘導的Ⅰ型干擾素的產生。因此Dnmt3a對于巨噬細胞中TBK1激酶活性的維持和Ⅰ型干擾素的產生發揮重要作用。該成果發表于Nature Immunology雜志［479］。浙江大學免疫學研究所研究發現，一種H3K4甲基化轉移酶Ash1l，可以負向調控巨噬細胞中TLR配體所誘導的炎性細胞因子產生，保護小鼠抵抗內毒素休克和E.coli感染，并控制自身免疫性疾病的發生發展。機制研究發現，TLR配體刺激可以誘導Ash1l在Tnfaip3啟動子區富集，并增強該啟動子區的H3K4三甲基化水平，促進A20的表達，抑制MAPK和NF-κB信號通路［480］。這一研究將表觀遺傳修飾、天然免疫應答和自身免疫疾病發生發展三者緊密聯系，為免疫應答和免疫疾病的機制探索提供了新的研究思路。相關研究論文發表在Immunity期刊上。

病毒感染后誘導Ⅰ型IFN表達的信號轉導過程受到嚴密調控，Ⅰ型IFN表達過多會引起過激和持續的免疫反應并進而引起自身免疫疾病。另外，正常細胞在沒有病毒感染的情況下并不表達Ⅰ型IFN。因此，Ⅰ型IFN表達是如何受到負調控的也是抗病毒天然免疫領域的重要研究內容。在以往幾年發現了在病毒感染誘導Ⅰ型IFN表達的信號轉導過程中的關鍵接頭蛋白VISA和MITA的基礎上，武漢大學生命科學院舒紅兵實驗室又進一步發現了E3泛素連接酶RNF5在病毒感染后，通過泛素化接頭蛋白MITA而促進其降解，從而抑制病毒感染誘導Ⅰ型IFN表達的信號轉導，此研究結果發表于2009年3月的Immunity［481］。此外，他們還發現病毒誘導的主要下游蛋白ISG56能夠阻斷VISA相關復合物，從而抑制病毒感染誘導的Ⅰ型IFN表達，該結果發表于PNAS［482］。這些研究有助于了解細胞抗病毒反應的分子調控機制。該實驗室于2010年發現并鑒定了多個參與抗病毒天然免疫的新信號分子，并對調控機制進行了研究。①發現WDR5蛋白在病毒感染后，從細胞核遷移到定位于線粒體外膜的VISA信號復合物，在該復合物的組裝或者穩定狀態的維持及病毒感染誘導的Ⅰ型IFN表達過程中具有重要作用(發表于PNAS)［483］；②發現蛋白激酶GSK3β在病毒感染后與TBK1相互作用，誘導TBK1的寡聚化和自身磷酸化，從而激活TBK1。進一步的研究表明GSK3β缺陷細胞中，病毒感染誘導的Ⅰ型IFN表達及細胞抗病毒反應都受到嚴重抑制，提示GSK3β在抗病毒天然免疫信號轉導中具有重要作用(發表于Immunity)［484］；③LSm14A能識別病毒核酸在機體抗病毒早期啟動抗病毒天然免疫應答(發表于PNAS)［485］。中國醫學科學院北京協和醫學院王健偉實驗室發現TRIM14定位于線粒體外層膜結構，與MAVS相互作用，促進了MAVS信號小體組裝，進而促進RLR介導的IRF-3和NF-κB活化，該研究成果發表于PNAS雜志上［486］。

目前TLR和RIG-I信號傳導和調控機制是天然免疫的研究熱點之一，有許多分子被證明參與調節TLR誘導的MyD88依賴的和MyD88非依賴(TRIF依賴的)，以及RIG-I/MAVS信號傳導過程，但是各個環節的詳細的調節機制需要進一步深入的研究。北京大學生命科學院蔣爭凡實驗室發現在細胞中存在一條由PCBP2-AIP4介導的蛋白質降解途徑，負調控固有免疫過程中關鍵分子MAVS/VISA/IPS1/Cardif的蛋白水平，以降低或避免病原微生物感染引發的機體過度反應［487］。相關研究成果發表于 Nature Immunology。另外，他們還發現一個定位于內質網膜、可強烈誘導Ⅰ型IFN產生的ERIS，并證明該基因對胞漿內的病原微生物 DNA(cytoplasmic DNA)引發的抗感染起非常重要的作用，研究結果發表于PNAS［488］。STING(stimulator of IFN gene，又稱為MITA/ERIS)蛋白是RIG-I及DAI信號通路的重要的信號分子，參與誘導Ⅰ型IFN產生。蔣爭凡實驗室［489］最近報道了STAT6(signal transducer and activator of transcription 6)在STING介導的抗病毒免疫中的關鍵作用。病毒感染后，STAT6被STING招募并與其相互作用，引起STAT6的磷酸化，激活下游免疫細胞歸巢相關基因的表達；同時體內實驗也證實了STAT6對機體抗病毒免疫應答的關鍵作用，這一成果豐富了人們對STING介導的信號通路調節機制的認識。該研究成果發表于Cell雜志上。此外，浙江大學醫學院免疫學研究所魯林榮實驗室在PNAS雜志發表文章，報道了小G蛋白Rab10對TLR4信號通路的調控作用［490］。他們證實LPS可誘導Rab10活化，阻斷Rab10可下調細胞膜表面TLR4的表達，并抑制TLR4信號，提示Rab10通過促進TLR4向細胞膜的轉運，增強TLR4信號。清華大學生命科學研究院王新泉實驗室在Nature Immunology上發表文章，揭示了IL-1β結合及激活其受體的結構基礎［491］。IL-1β是天然免疫中一種重要的炎性因子，他們報道了IL-1β與IL-1RⅡ及IL-1RAcP結合形成的復合體的晶體結構，并結合生化分析解釋了IL-1β結合并激活其受體的分子結構機制。在長期進化過程中，植物也形成了一套精密而復雜的天然免疫應答機制抵御病原體侵襲。清華大學柴繼杰、韓治富實驗室和中科院周儉民實驗室合作在 Science雜志發表論文，詳細報道了植物中的一種PRR——FLS2受其配體Flg22活化后與BAK1異聚化形成免疫復合體的生化及分子生物學基礎［492］。復旦大學衛生部醫學分子病毒學重點實驗室袁正宏實驗室在Nature Immunology期刊發表論文，揭示了IFN-α介導的抗病毒免疫的新機制。他們發現，IFN-α刺激的肝非實質細胞(liver nonparenchymal cell，LNPC)能夠分泌含有抗病毒分子的外泌體(exosome)，外泌體及其具有抗病毒活性的內容物繼而被肝細胞內化，介導肝細胞的抗病毒活性。IFN-α刺激肝非實質細胞所分泌出的“外泌體”不但可抑制HBV，還可介導對肝臟病毒A59和腺病毒的抵抗作用［493］。此研究為抗病毒治療提供了新的的研究思路。中科院上海生命科學院王紅艷實驗室發現血管內皮生長因子受體-3(vascular endothelial growth factor receptor-3，VEGFR-3)及其配體VEGF-C在巨噬細胞中受LPS誘導上調，VEGFR-3信號活化能抑制LPS誘導的NF-κB活化和炎性細胞因子產生，抑制內毒素休克的發生，該效應是通過調控PI3K-Akt信號通路及SOCS1表達實現的。該研究成果發表在Immunity雜志上［494］。中科院上海生科院營養科學研究所謝東實驗室發現絲蘇氨酸磷酸酶PP2A與其配體RACK1相互結合形成復合體，能夠促進IRF-3去磷酸化，進而抑制LPS、poly(I：C)及SeV誘導的IFN-I表達。該研究成果發表在Immunity雜志上［495］。

此外，中科院生物物理研究所范祖森團隊報道，小鼠和人類中性粒細胞中轉錄因子Sox2能識別胞漿DNA的特定序列，激活抗病原體天然免疫。中性粒細胞中Sox2通過其高遷移率族(high-mobility-group，HMG)結構域識別病原體DNA，并通過Sox2二聚化活化TAK1/TAB2/NF-κB及AP-1信號通路。該研究揭示了中性粒細胞識別DNA的具體機制［496］。廈門大學生命科學學院周大旺與陳蘭芬團隊合作發現，吞噬性細胞內Hippo信號通路關鍵激酶Mst1和Mst2通過活化Rac家族蛋白，調節線粒體向吞噬小泡募集并釋放ROS來清除病原體，該研究解析了人的Mst1基因缺失或Rac2基因突變引發免疫缺陷綜合征的發病機理，揭示了天然免疫防御的重要機制［497］。中國科學院微生物研究所劉翠華與中科院高福以及北京師范大學邱小波團隊合作發現，結核分枝桿菌利用宿主細胞的泛素分子調控JNK/P38/NF-κB信號通路，進而抑制天然免疫應答，該研究提出了胞內病原菌的免疫逃逸的新機制［498］。中國科學院上海生科院生物化學與細胞生物學研究所周兆才與王琛團隊合作發現，MST4激酶能通過調控磷酸化TRAF6，影響其寡聚與泛素化活性，從而控制TLR信號通路及觸發的天然免疫應答，該研究揭示了TLR信號負向調節的重要機制［499］。中科院上海巴斯德研究所肖暉團隊發現酪氨酸磷酸酶SHP-2對C型凝集素受體CLR介導的抗真菌Th17型免疫應答發揮關鍵性作用，該研究揭示了CLR信號轉導中的關鍵環節以及Th17細胞的天然免疫調節機制［500］。以上五篇論文均發表于2015年Nature Immunology雜志。

在炎性復合體活化及調控機制方面國內學者也作出了令人矚目的工作。中國科技大學周榮斌實驗室、田志剛實驗室與已故的瑞士洛桑大學Jurg Tschopp教授實驗室合作揭示了ω-3脂肪酸(Omega-3 fatty acid，ω-3 FA)在多種人類炎性疾病中的抗炎性效應機制。他們發現，ω-3 FA能有效抑制巨噬細胞中NLRP3炎性復合體活化，進而抑制其下游的caspase-1活化和IL-1β成熟，從而抑制NLRP3活化相關的2型糖尿病的發生。這一過程依賴于G蛋白偶聯受體GRP120和GRP40及其下游的β-arrestin-2蛋白［501］。此研究揭示了ω-3 FA在炎性復合體活化中的關鍵性調控作用，提示了ω-3 FA在相關炎癥性疾病治療中的潛在臨床意義。相關研究成果發表于Immunity雜志上。周榮斌實驗室還發現RIP1-RIP3-DRP1通路能促進RNA病毒誘導的NLRP3炎性復合體活化。RNA病毒能促進RIP1-RIP3復合體形成，進而促進GTP酶DRP1的活化及定位于線粒體，最終促進線粒體損傷及NLRP3炎性復合體活化。該研究成果揭示了炎癥與細胞凋亡之間的交叉調控機制，相關成果發表在Nature Immunology雜志上［502］。此外，他們發現神經遞質多巴胺可以抑制巨噬細胞中NLRP3炎性小體的活化，從而抑制IL-1等炎癥因子的分泌，進一步的研究發現多巴胺可以通過其受體DRD1誘導NLRP3的泛素化和降解，該研究揭示了炎性復合體內源性負調機制，并為NLRP3相關炎性疾病的治療提供了潛在研究靶點，相應成果發表于Cell雜志［503］。此外，中科院上海巴斯德研究所孫兵實驗室報道了多種細菌來源的RNA成分激活人類NLRP3炎性復合體的機制，研究成果發表在PNAS雜志上［504］。北京生命科學研究所邵峰實驗室發現，細菌Ⅲ型分泌系統(typeⅢsecretion system，T3SS)被人NAIP及小鼠NAIP1識別后可促進免疫復合體活化，對疫苗研制具有啟示作用［505］。他們發現Pyrin能識別靶向失活Rho GTP酶的細菌抗原模式，進而介導caspase-1炎性復合體的活化，證實Pyrin是哺乳動物天然免疫啟動的一種新型機制［506］。此外，他們還發現caspase-11能依賴CARD結構域識別胞內LPS，進而誘導caspase寡聚化，激活炎性復合體活化和天然免疫應答，這也代表了一種新型的炎性復合體激活機制［507］。這兩項研究成果對天然免疫應答的識別機制進行了重要的補充，均發表在Nature雜志上。

(四)MicroRNA與免疫調控

MicroRNA(miRNA)在免疫相關性疾病包括自身免疫疾病發生發展中的作用及其機制探討近年來逐漸成為免疫學研究的新熱點。第二軍醫大學免疫學研究所曹雪濤實驗室與清華大學醫學院、浙江大學免疫所、上海東方肝膽外科醫院、上海長征醫院、復旦大學附屬中山醫院、廣西腫瘤醫院、中山大學生命科學院、華大基因、國家疾病控制中心等10家合作單位聯合攻關，在Cancer Cell發表文章，報道了miR-199a/b-3p是肝細胞癌防治的新靶標［508］。研究者通過大規模測序獲得無病變、炎癥以及肝細胞癌的肝組織中microRNA組數據，并通過生物信息學研究發現miR-199a/b-3p在肝細胞癌組織中較正常肝組織表達顯著降低，且其表達下降與肝細胞癌患者低生存率顯著相關。進一步研究發現miR-199-3p可抑制PAK4/Raf/MEK/ERK途徑進而抑制肝癌細胞的生長。該研究提出了肝癌預防判斷與治療新的潛在靶標，為肝癌生物治療提出了新方法。

miRNA在T細胞免疫應答過程中發揮重要的調控作用。已有報道，miR-181a、miR-182、miR-146a、miR-155及miR-326等廣泛參與T細胞亞群的分化及功能調控。最近，第二軍醫大學免疫學研究所發現，miR-29通過直接靶向Ifng mRNA的3'UTR區抑制IFN-γ表達。通過建立表達miR-29 sponge的轉基因小鼠(GS29小鼠)，證實該小鼠比對照小鼠產生更高水平的IFN-γ，且更有效地清除單核增生性李斯特菌感染，并能產生更強的Th1型免疫應答，有效抵抗結核卡介苗或分枝桿菌感染，提示miR-29通過直接靶向IFN-γ抑制抗胞內菌免疫應答，該研究成果發表在Nature Immunology雜志上［509］。中科院上海生命科學院錢友存實驗室發現miR-23b能抑制IL-17介導的自身免疫反應，發揮免疫抑制功能。他們發現，狼瘡及風濕性關節炎(RA)患者炎癥局部miR-23b表達下調，在狼瘡、RA及MS小鼠中miR-23b表達同樣下調。IL-17能下調人類滑膜細胞、小鼠原代腎細胞及星形膠質細胞中miR-23b表達，而miR-23b通過靶向TAB2、TAB3和IKK-α反饋性抑制IL-17、TNF-α及IL-1β介導的NF-κB活化及炎性細胞因子產生，進而抑制自身免疫炎癥發生。該研究表明miRNA-23b是自身免疫過程中的關鍵性調控因子，為自身免疫性疾病治療提供了新的研究靶點［510］。

中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所裴剛實驗室及他們的合作者研究了miRNA在多發性硬化癥(multiple sclerosis，MS)中的作用［511］。他們發現一種非編碼小RNA(miR-326)在MS患者的Th17細胞中特異性上調，證實在實驗性自身免疫腦脊髓炎(EAE)小鼠(MS模型小鼠)中提高miR-326水平可加重EAE病情，而抑制miR-326表達水平則能顯著減輕病情。他們同時報道miR-326能通過直接抑制負轉錄調控因子Ets-1的表達，促進小鼠的外周淋巴結以及中樞病灶部位Th17細胞的分化。該研究成果在2009年12月的Nature Immunology雜志發表后在國際上得到同行的高度評價，美國西南醫學中心Stephen D Miller教授［512］認為“此項研究的一個令人鼓舞的地方是發現miR-326可以作為一種生物標簽來標記活動性MS的發展進程”“鑒于中樞器官組織和組織液的獲得十分困難，利用miR-326作為診斷工具將有廣泛的臨床應用前景”。

(五)免疫調節與免疫耐受

免疫調節與免疫耐受的機制及其與免疫性疾病的關系是當今基礎與臨床免疫學中的熱門研究領域。北京大學醫學部免疫學系高曉明實驗室在國內較早開展了調節性T細胞的研究，近來發現多種抗多糖特異性抗體參與調節性T細胞的作用和自身免疫性疾病的發病過程。中國科學院上海健康研究所臧敬五實驗室發現了IFN-γ和OPN在調節性T細胞的形成與作用機制中的重要作用，論文發表在J Clin Invest和PNAS上。中國科學院生物物理研究所秦志海實驗室系統研究了Ⅱ型IFN的免疫調節作用，特別是發現了Ⅱ型IFN參與腫瘤免疫監視的作用及其新的相關機制，在Cancer Res、J Immunol等雜志上發表了多篇論文。中國科學院生物物理研究所的范祖森實驗室研究了殺傷性T細胞的細胞毒作用機制，在J Immunol等雜志上發表了多篇論文，提出了自己的學術觀點。中國科學院動物所趙勇實驗室在調節性T細胞與移植免疫耐受的研究上有新的觀點，在Trends Immunol上發表綜述系統介紹了該領域的研究工作。上海交通大學醫學院免疫學研究所周光炎實驗室發現了一群表型獨特的調節性T細胞并研究了其免疫負向調控作用，論文發表在J Immunol上。復旦大學附屬婦產科醫院李大金實驗室在生殖免疫學領域開展了系列工作，除了發現生殖免疫耐受的新機制，還嘗試性應用中西醫結合的方法通過調節免疫功能治療婦產科疾病，取得了一定效果。軍事醫學科學院黎燕/沈倍奮實驗室研究了抗CD3抗體誘導免疫耐受、逆轉NOD小鼠糖尿病發病的機制，證實NKT細胞及TGF-beta在其中發揮重要作用，發現將自身抗原與IgG分子融合誘導免疫耐受的機制主要與有效誘導調節性T細胞的產生、逆轉體內T細胞極化失衡有關，相關論文發表在J Immunol、Diabetes等雜志上。

(六)感染與腫瘤等疾病的免疫學機制研究

國內有多家實驗室在重大疾病發生發展的免疫學機制與免疫治療領域開展了卓有成效的研究工作。HBV感染與乙肝疫苗的研究是我國學者的特色領域之一，中國人民解放軍第三軍醫大學免疫學研究所吳玉章實驗室除了鑒定和研究了多種抗原表位并建立了表位數據庫外，還通過基于表位的免疫原設計(EBVD)策略，研發了新型乙型肝炎疫苗，目前正在開展Ⅱ期臨床試驗。此外，中國人民解放軍第三軍醫大學的鄒全明實驗室率先研制成功具有自主知識產權的口服重組幽門螺桿菌疫苗——胃病疫苗，已獲得國家食品藥品監督管理局批準頒發的國家一類新藥證書，標志著我國原創性疫苗研究取得重要進展。吉林大學基礎醫學院免疫學教研室的于永利實驗室發現了多種作用明確并有自主知識產權的新型CpG ODN免疫佐劑，正在進行臨床前研究，擬推向臨床應用。天津醫科大學免疫學教研室姚智實驗室篩選了大量免疫調節劑，發現了一些有臨床應用價值的候選免疫制品，并對某些免疫調節劑的作用機制開展了研究。上海長征醫院臨床免疫中心仲人前實驗室與風濕免疫科徐滬濟實驗室分別在自身免疫性肝炎、強直性脊柱炎、類風濕關節炎等臨床疾病發病機制研究方面取得了新的進展。上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院陳順樂的臨床免疫研究團隊在系統性紅斑狼瘡等自身免疫病的發病機制研究方面取得了一系列令國際同行矚目的成果。南京醫科大學第一附屬醫院何韶衡實驗室長期致力于過敏性疾病發病機制的研究，特別是對于肥大細胞在過敏性疾病發病過程中的作用的研究有一定的特色。中國人民解放軍第302醫院王福生實驗室在Gastroenterology、Hepatology、J Immunol等雜志上發表系列論文，分析了慢性乙肝以及肝癌患者調節性T細胞的變化和PD-1在免疫功能低下中的作用，發現肝癌患者體內增加的調節性T細胞可導致CD8+T淋巴細胞功能損傷和患者的存活期縮短，其結果有助于人們深入認識慢性乙肝發展為肝癌并導致免疫功能低下的機制；近期對于Th17在慢性肝炎病理損害中的作用有新的進展。復旦大學上海醫學院免疫學系熊思東實驗室近來發現活化淋巴細胞的DNA具有一定的誘導自身免疫性疾病的作用，目前正在研究其作用機制，有望為自身免疫病的發生發展機制提出新的解釋，論文發表在J Immunol等雜志上。華中科技大學同濟醫學院龔非力實驗室長期以來在器官移植免疫領域開展了系統性的研究，發現了數種延長移植物體內存活時間的免疫調節方法，并深入研究了其相關作用機制，論文發表在J Immunol、Am J Transplant等雜志上。浙江大學醫學院附屬第一醫院鄭樹森實驗室主持了器官移植方面的國家973項目，在器官移植的臨床免疫學以及誘導免疫耐受的基礎性研究，特別是器官移植動物模型的建立、Treg、抑制性受體與免疫抑制劑的研究方面有所進展，發表了多篇論文。四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室魏于全實驗室提出了將生物進化中的異種同源基因與異種免疫排斥反應及自身免疫反應相結合用于探討腫瘤治療，可以克服自身抗原耐受性的新觀點，為腫瘤疫苗及抗腫瘤血管治療研究提供了新思路，在Nat Med上發表論文后引起了國際同行的極大關注。第四軍醫大學免疫學教研室楊安鋼實驗室在Hepatology、Cancer Res等雜志上發表了系列論文，系統報道了重組免疫促凋亡分子的內化及轉運作用機制以及抗腫瘤作用，研制出的單抗介導的肝臟靶向性基因干預體系具有潛在的免疫治療應用價值；第四軍醫大學細胞工程中心陳志南實驗室長期研究 HAb18G/CD147在腫瘤免疫治療中的應用及其作用機制，放射性核素標記的HAb18G成為我國國家食品藥品監督管理局(SFDA)正式批準上市的第一個肝癌治療用單抗藥物。

疫苗的應用為預防和控制感染、腫瘤等疾病做出了重大貢獻，對疫苗的研發一直是免疫學研究的熱點。廈門大學國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術研究中心夏寧邵實驗室自主研制的戊型肝炎疫苗的Ⅲ期臨床試驗有了令人興奮的結果，其研究成果發表于Lancet雜志上［513］。戊型肝炎在世界范圍內是一種常見的傳染性疾病，在我國高度流行，而國內外尚無疫苗。此次戊肝疫苗Ⅲ期臨床試驗以令人信服的試驗結果證實該疫苗的安全性和有效性，是全球范圍內戊肝防控領域的突破性進展。

肝細胞肝癌尤其是乙肝相關肝癌是我國目前的重大疾病，IFN治療是臨床治療肝癌的重要手段，但部分患者對于IFN治療敏感性較差，目前尚缺乏肝癌IFN治療療效預判行之有效的分子標志物，使得肝癌IFN治療的臨床應用面臨重大瓶頸。第二軍醫大學免疫學研究所近期于Cancer cell以封面論文的形式，報道了RIG-I對肝細胞肝癌發生、預后判斷及IFN治療效應的重要影響［514］。他們發現IFN誘導基因RIG-I在肝癌中表達顯著降低，并與肝癌患者較差的預后密切相關。同時，肝癌組織中RIG-I表達較高的肝癌患者對于IFN治療有較好療效，而表達較低者IFN治療無效。此外，他們還發現RIG-I缺陷小鼠在肝癌誘導模型中肝癌發生和進展顯著增加，而男性患者肝臟RIG-I低表達可能是肝癌高發于男性的分子機制。曹雪濤實驗室近期發現腫瘤來源的外泌體(exosome)能夠明顯上調肺泡Ⅱ型上皮細胞的TLR3及趨化因子表達，促進中性粒細胞募集，進而促進肺轉移前微環境的形成。本研究首次闡明了肺上皮細胞及其TLR3在肺轉移前微環境形成及腫瘤肺轉移中的功能。腫瘤外泌體來源的RNA、肺上皮細胞TLR3以及中性粒細胞這一調控網絡的發現為全面而深入認識腫瘤轉移前微環境的形成以及腫瘤轉移的器官選擇性提供了新的視角，為腫瘤治療尤其是腫瘤轉移的防治提供了新的靶點。相關論文發表在Cancer Cell雜志［515］。第四軍醫大學楊安鋼實驗室發現，c-Myc轉錄因子與PRC2的核心酶活性單位EZH2相互作用。PRC2復合體能夠通過c-Myc抑制miR-101，而miR-101能抑制PRC2的EZH2、EED亞單位，繼而負反饋調節HCC的發生。在HCC患者中，研究者觀察到肝癌樣本中c-Myc和EZH2的共表達與miR-101低表達及患者的不良預后相關。此項研究表明c-Myc與包含EZH2的PRC2復合體相互作用，繼而對具有腫瘤抑制作用的miR-101發生抑制作用，最終促進腫瘤發生，為HCC臨床治療提供了潛在的研究靶點［516］。該研究成果近日發表在Hepatology雜志上。

國內團隊在腸道穩態調控的機制研究方面也取得重要成果。中科院上海健康所錢友存實驗室發現腸道微生物變化能上調IL-17C表達，后者通過TLR-Myd88依賴的途徑促進腸道上皮細胞(intestinal epithelial cell，IEC)存活，最終促進腸道腫瘤的發生。該研究成果發表在Immunity雜志上［517］。浙江大學第二附屬醫院黃健實驗室發現，腸道微生物產物誘導腸道γδT細胞分泌IL-17，這群分泌IL-17的γδT細胞(γδT17細胞)通過分泌IL-8、TNF-α和GM-CSF并促進PMN-MDSC的浸潤，促進結直腸癌(colorectal cancer，CRC)的發生。γδT17細胞的浸潤被發現與CRC臨床分期及疾病嚴重程度相關。該研究成果發表在Immunity雜志上［518］。上海交通大學系統生物醫學協同創新中心的陳賽娟、陳竺及趙維蒞團隊合作，采用外顯子組測序技術繪制出了自然殺傷/T細胞淋巴瘤(natural killer/T-cell lymphoma，NKTCL)的基因組學圖譜。測序結果顯示NKTCL中RNA解旋酶DDX3X頻發突變，而在臨床上DDX3X突變患者顯示預后不良［519］。研究成果發表于Nature Genetics雜志上。中科院生物物理所劉志華團隊發現，小鼠共生菌能招募NOD2至包含溶菌酶的致密核心囊泡(lysozyme-containing dense core vesicle，DCV)中，進而DCV中的LRRK2蛋白調控溶酶體中溶菌酶的運輸分泌，抑制腸道炎癥的發生。該研究在分子水平揭示了潘氏細胞獨特生理功能的細胞生物學基礎，研究成果發表于Nature Immunology雜志［520］。清華大學免疫學研究所董晨團隊在Immunity雜志上報道了IL-17家族成員IL-17B和IL-25在結腸炎中的截然相反作用。他們發現，IL-17B和IL-25都能夠結合IL-17受體B(IL-17RB)，在結腸炎中IL-25具有致病性，而IL-17B具有保護性。該研究首次表明IL-17B是IL-17家族中一個具有抗炎作用的細胞因子［521］。此外，中科院上海生命科學院健康科學研究所錢友存與沈南團隊合作發現了生長因子FGF2和IL-17協同介導腸道穩態的新機制，研究成果發表于Immunity雜志上。他們發現，腸道菌群失調可引起腸道Treg細胞分泌具有保護作用的生長因子FGF2，并與和IL-17協同修復腸道上皮損傷從而維持腸道黏膜系統的免疫穩態。這些研究解析了腸道菌群與宿主共同協調維持腸道免疫穩態的具體機制，為增強腸道屏障功能、控制炎癥性腸炎相關疾病提供了新思路。

解放軍第302醫院王福生實驗室在病毒性肝炎和艾滋病臨床免疫學研究方面取得了實質性進展，而且在學術觀點上有所創新。他們首次報道了慢性乙肝患者外周血內Th17細胞的數量和IL-17水平明顯升高，升高的Th17與轉氨酶(ALT)水平、病毒載量呈顯著正相關，并且Th17細胞在慢性乙肝相關的肝衰竭患者體內進一步升高。同時，他們發現慢性乙肝患者肝組織中有大量的Th17細胞浸潤，并證實IL-17通過激活單核細胞和mDC細胞，使之分泌大量的促炎癥細胞因子，進而引起肝臟病理變化。這些發現提示增加的Th17細胞可能加劇了慢性乙肝患者肝臟的病理損傷［522］。該實驗室還從人體遺傳因素方面分析了CD24基因多態性對慢性乙肝臨床進展的作用，發現CD24基因的P170(T)等位基因的高表達增加了HBV感染后慢性化的風險［523］。該實驗室結合臨床實踐和當今研究進展，提出了慢性乙肝抗病毒治療的“爬坡假說”，受到了本領域專家的關注。該假說強調了免疫調節治療的重要性，有助于臨床醫生針對慢性乙肝抗病毒治療的具體情況，設計優化的聯合治療方案。他們還發現肝臟NK細胞活性與慢性乙型肝炎患者肝損傷密切相關［524］。該研究針對51例免疫活化慢性乙肝患者(immune-activated patients，IA patient)、27例免疫耐受乙肝病毒攜帶者(immune-tolerant carriers，IT carrier)及26例健康志愿者的肝內及外周NK細胞的表型及殺傷活性及肝臟病理進行了隊列研究。結果表明，在IA患者體內，肝臟NK細胞受局部細胞因子環境影響，表達活化性受體增多、殺傷活性增強，且NK細胞殺傷活性與慢性乙肝感染過程中肝臟損傷程度具有相關性。他們還深入研究了CD4+CTL與HCC疾病進展之間的關聯，通過采集547例HCC患者、44例慢性乙肝患者(chronic hepatitis B，CHB)、86例肝硬化(liver cirrhosis，LC)患者及88例健康志愿者的外周血及肝臟標本，發現患病早期HCC患者循環及肝臟中浸潤CD4+CTL明顯增加，而進展期HCC患者CD4+CTL比例降低，其降低的比例與HCC患者的死亡率正相關。該研究提示循環中及肝臟中CD4+CTL水平可以作為HCC手術切除后生存率的預測指標［525］。這些研究為慢性肝炎、肝細胞癌的診斷、治療策略的研究提供了有利證據，研究結果均發表于Hepatology。

中科院生物物理所王盛典實驗室與美國芝加哥大學傅陽心實驗室合作在Cancer Cell發表論文，報道了HER2抗體抗腫瘤效應的新機制［526］。傳統觀點認為HER2抗體治療乳腺癌是基于其阻斷致癌信號或誘導ADCC效應。他們證明，HER2抗體的抗腫瘤效應為T細胞依賴性的。深入研究發現，HER2抗體可促進腫瘤特異性CD8+T細胞應答及記憶，并促進HMGB-1誘導的MyD88活化。此研究為腫瘤免疫治療提供了新的理論基礎及研究思路。以往關于腫瘤免疫的研究大多集中于免疫抑制或逃逸，但是多種腫瘤均起源于慢性炎癥組織；而且腫瘤通常可在局部誘導免疫活化及炎癥反應以促進腫瘤進展。中山大學生命科學院鄭利民實驗室以肝癌為模型研究了單核巨噬細胞參與腫瘤免疫編輯的新機制，他們結合臨床樣本和體外實驗研究，發現實體瘤可利用單核巨噬細胞(Mφ)在組織中遷移/分化的時空特性，來對Mφ進行動態的調控并使它們在癌巢中呈免疫抑制表型，而在癌旁間質中則多呈活化狀態。癌巢中的Mφ通過誘導調節性T細胞來抑制抗腫瘤免疫應答；而癌旁間質的活化Mφ可通過誘導Th17等炎癥細胞的聚積，來促進肝癌的血管生成和腫瘤轉移［527］。他們同時發現間質中的活化Mφ通過表達PD-L1(又稱為B7-H1)等分子，抑制特異性抗腫瘤免疫應答，這是一種連接免疫活化與耐受的新機制［528］。這些研究結果表明：除了人們熟悉的免疫抑制之外，腫瘤還會“利用”趨炎癥應答來促進其進展和轉移。腫瘤活化Mφ一方面誘導Th17細胞增殖來促進炎癥反應和血管生成，同時還表達PD-L1等抑制抗腫瘤免疫應答，從而將局部的炎癥反應“化劍(抗腫瘤免疫)為犁(血管生成和組織重塑)”。這將有助于人們從新的角度來探討免疫編輯在腫瘤進展中的作用，并為將“炎癥反應”作為腫瘤分子分期和新型干預的靶標奠定了基礎。相關報道已發表在Hepatology和Journal of Experimental Medicine等國際刊物。

2013年2月，中國華東地區陸續出現系列流感樣病例，3月31日，國家衛生與計劃生育委員會通報確認感染病原為新型H7N9亞型禽流感病毒。針對這一突發公共衛生事件，國內外學者對于流感病毒的結構、演化、致病及傳播特點迅速開展研究。中科院高福實驗室在Science雜志上報道人感染H7N9病毒來源的血凝素針對禽類受體類似物及人類受體類似物的結合特點及結構基礎［529］。浙江大學李蘭娟實驗室對H7N9人感染病例的臨床表現進行了報道，同時對病毒基因組進行了深入分析，相關論文發表于Lancet雜志上［530］。此外，Lancet雜志和Nature雜志分別報道了中科院高福實驗室、以及汕頭大學醫學院和香港大學管軼、朱華晨實驗室針對H7N9病毒來源及多樣性的研究論文［531，532］。這些重要的科研成果為建立及時有效的疾病防控與救治措施提供了重要信息。中國醫學科學院北京協和醫學院蔣澄宇實驗室在Nature Communication雜志發表論文，報道了致死性禽流感H5N1感染的新型治療靶標——血管緊張素轉化酶2(Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)。他們發現，血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ)與H5N1感染患者的疾病程度與死亡率相關。在小鼠實驗中，他們證實高致病性H5N1禽流感病毒感染引起ACE2下調及angiotensinⅡ上調，ACE2失調導致H5N1感染小鼠疾病肺損傷加重，而重組人類ACE2回輸能緩解肺損傷。他們的研究為流感病毒大流行提供了潛在的治療策略［533］。此外，中國科技大學田志剛實驗室近期在Journal of Experimental Medicine雜志發表成果了揭示了呼吸道病毒感染導致腸道炎癥的內在免疫學機制［534］。他們發現給小鼠滴鼻接種流感病毒后，腸道黏膜中大量促炎癥的Th17細胞聚集，并伴隨腸道菌群的改變，而IL-17A中和性抗體處理及抗生素處理均能減輕腸道炎癥。深入研究發現，流感病毒活化的肺臟T細胞特異性地向腸道遷移，并通過分泌炎性細胞因子改變腸道菌群，進而刺激腸上皮細胞分泌IL-15并最終促進Th17細胞的產生。該研究揭示了不同臟器間免疫系統的相互調控機制，為臨床上流感病毒感染并發消化道癥狀提供了機制解釋及可能的治療策略。

自身免疫性疾病如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等嚴重威脅國民健康，目前對發病的具體免疫學機制還缺乏了解，也缺乏有效的臨床防控手段。北京大學人民醫院栗占國實驗室與澳大利亞莫納什大學Yu Di實驗室合作，發現循環中的CXCR5+CCR7loPD-1hiCD4+細胞能夠指示淋巴器官中Tfh細胞的功能活化，并與自身免疫性疾病(類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡)的臨床指標相關聯，提示CCR7loPD-1hi細胞可能是自身免疫性疾病發病過程中抗體應答程度的指示標志［535］。相關研究成果發表在Immunity雜志上。中國醫科院北京協和醫學院張烜實驗室在Science Translational Medicine雜志發表論文，報道了PTEN蛋白對SLE病人B細胞高反應性的調節作用。他們發現，SLE患者除記憶性B細胞外的所有B細胞亞群均顯示PTEN表達下調，且PTEN表達程度與SLE患者疾病活動度相關。機制研究表明，SLE患者中，miRNA-7抑制了PTEN表達進而促進SLE中B細胞的高反應性。該研究為SLE提供了新型的治療策略，即通過調控miRNA-7或PTEN來控制SLE的病情［536］。

全基因組關聯分析(Genome-wide association studies，GWAS)在人類全基因組范圍內找出單個或多個位點的序列變異，特別是尋找與疾病相關的單核苷酸多態性(single-nucleotide polymorphism，SNP)，從中篩選出與人類疾病相關的SNP。中山大學癌癥中心、中國醫學科學院協和醫科大學與新加坡科技研究局等多家單位合作，通過GWAS鑒定了漢族人群中B細胞型非霍奇金淋巴瘤的一個全新易感位點。研究人員在富含癌基因的3q27染色體上的BCL6和LPP基因位點之間找到了rs6773854位點，該位點與B細胞型非霍奇金淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)風險增高顯著相關［537］。此外，南京醫科大學、同濟大學、第二軍醫大學等多家單位合作，鑒定了慢性乙肝相關的全新易感性位點——6p21.33染色體上的rs3130542位點以及22q11.21染色體上的rs4821116位點。這兩個位點分別位于HLA-C附近和UBE2L3I位點內部，也提示了HLA-C和UBE2L3基因和抗HBV免疫應答的潛在關聯［538］。相關研究成果均發表在Nature Genetics雜志上。

(七)免疫學技術探索和創新

免疫學技術的創新往往能夠帶動免疫學理論研究的突破和免疫學理論的實際應用，而我國免疫學早期階段的發展與醫院臨床檢驗工作是分不開的，有大量臨床醫生和輔診人員應用免疫學技術對于多種臨床疾病進行了診斷與病情的動態觀察，因此，我國科學家對于免疫學技術的研制與應用有很好的基礎。近年來，國內學者瞄準國際前沿，利用生物芯片高通量、高特異性及高靈敏度的特點，研制了多種可應用于免疫學檢測的生物芯片，體現了我國免疫學技術的創新與應用。生物芯片北京國家工程研究中心程京實驗室在國際上率先研制出了具有自主知識產權的HLA分型芯片、抗核抗體檢測芯片等。其中，HLA基因芯片分型檢測系統，每張芯片可同時檢測2500份樣品，具有“通量高、高精度和低成本”的突出優勢，滿足了中華骨髓庫在建庫分型方面的要求，經過中華骨髓庫10余萬份樣品及國外近千份樣品的分型驗證表明其準確率達到99.7%，是目前分型通量最高的一種HLA分型方法。此系統基于正向雜交原理以及獨特的探針設計，提高了HLA分型結果的可靠度，為HLA在免疫學領域的研究提供了可靠的技術支撐。此外，考慮到大多數自身免疫病患者血清中可測到高效價的自身抗體，這些自身抗體的檢測對自身免疫病的診斷和鑒別診斷及預后評估具有重要的臨床意義。由于自身免疫病的特點，一種疾病有多種抗體與之相關，而同一種抗體又在多種疾病中出現，所以對某種自身抗體的單獨檢測存在一定的局限性，而對多種自身抗體的聯合檢測更有利于醫生對疾病做出正確的診斷。針對該情況，程京實驗室研制出抗核抗體檢測蛋白芯片，并已經獲得國家SFDA批準，他們利用間接免疫熒光法在芯片上對血清中多種抗核抗體進行檢測，通過在固相基質上點制特異性自身抗原，經抗原與血清中IgG抗體的特異性結合，便可檢測樣本中含有的自身抗體。目前抗核抗體檢測蛋白芯片可檢測包括SSA、SSB、CENP B、Scl 70等8種自身抗體，涉及的疾病包括系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、系統性硬化癥、多發性肌炎/皮肌炎等。通過GWAS尋找疾病的易感基因，并研究疾病致病機制是又一熱點課題，我國學者將此技術應用于自身免疫病研究方面，開展了卓有成效的研究工作。銀屑病俗稱“牛皮癬”，是一種常見的自身免疫性皮膚疾病，其發病原因尚不十分清楚，因而尚缺乏有效治療方法。安徽醫科大學皮膚病研究所張學軍實驗室利用中國漢族和維吾爾族人群15 000例銀屑病，采用GWAS技術，發現了LCE基因為銀屑病的易感基因，該結果為后續藥物的研發奠定了重要基礎，論文發表于2009年初的Nature Cenetics。

還有一些實驗室在免疫學前沿領域開展了探索性研究，例如，軍事醫學科學院沈倍奮實驗室近年來在受體/配體相互結合與動態作用的分子模建、抗體結構分析的技術平臺體系等有了重要進展；軍事醫學科學院全國儀器分析中心張學敏實驗室通過自行建立的實驗體系，發現了新的調控炎癥性細胞因子產生的分子與相關作用機制；中山大學生命科學學院徐安龍實驗室以文昌魚為模型研究了免疫進化過程，提出了新的免疫發生機制；華南理工大學生命科學與工程學院王小寧實驗室幾乎與國際同行同步提出了免疫受體編輯的觀點并開展了實驗研究。中國科學院微生物研究所高福實驗室在免疫分子和病原體組分的結構生物學前沿領域也開展了令國際同行關注的工作。

在我國本土免疫學研究取得長足進步的過程中，我們不得不感謝那些雖身在海外但一直關心和扶持國內免疫學發展的一大批杰出華裔免疫學家，他們為縮小中國免疫學研究與國際先進水平的差距起到了橋梁作用，提高了華人在國際免疫學領域的學術影響力。例如，MD Anderson癌癥中心的免疫學系前主任、pDC的發現者劉勇軍教授；共刺激因子的國際權威、耶魯醫學院皮膚病免疫學系陳列平教授；免疫調節與免疫病理專家、芝加哥大學傅陽心教授；免疫識別與IFN信號轉導專家、加州大學洛杉磯分校程根宏教授；TNF家族分子的功能與信號轉導專家、濱州大學陳有海教授；淋巴細胞分化發育專家、奧克哈姆醫學中心孫曉紅教授；腫瘤免疫學專家、貝勒醫學院王榮福教授；分子免疫學與腫瘤免疫學專家、密執安大學前腫瘤免疫中心主任劉陽教授；細胞因子信號轉導專家、克利夫蘭醫學研究中心李曉霞教授；T細胞與免疫調節專家、加拿大多倫多大學張麗教授；腫瘤免疫學專家、密執根大學醫學院鄒偉平教授；HIV與CTL專家、英國牛津大學徐小寧教授、董濤教授；移植免疫學專家、日本國立兒童健康研究所李曉康教授等等。他們多次回國舉辦免疫學前沿進展報告會，或者合作成立聯合實驗室、研究組，將國際先進的技術與理念與國內實驗研究相結合，為我國免疫學近年來的進步起到了推動作用。此外，我國香港地區與臺灣地區的免疫學研究也取得了進展，并且與大陸免疫學界的交流與合作正日益加強。

四、我國免疫學研究的未來展望

通過以上內容的介紹與分析，可以認為我國免疫學研究近年來進步很快、生長點很多、技術平臺已經建立、研究隊伍已經基本形成、研究方向逐步明確、研究目標進一步凝練，有理由相信我國的免疫學研究將在未來的10年或者20年內實現跨越式發展，達到國際先進水平。近年來，國內免疫學家以本土完成的研究工作在國際一流雜志包括在Cell、Nature、Science上陸續發表了多篇有影響力的論文，體現出了我國免疫學研究整體水平有了很大的飛躍，在某些研究領域已經開始有所影響并正在逐步形成特色和優勢。

中國免疫學會大會的參會人員也從2006年的800人擴大到2010年1200人、由2012年1400人增加到到近兩年的2500人左右。特別值得可喜的是，在近期剛剛結束的2016年中國免疫學會學術大會上到處可見充滿朝氣的青年才俊，表明我國免疫學創新性研究后繼有人、前景光明。中國免疫學會學術大會的影響力也正在提高和擴大，特別令人印象深刻的是，中國免疫學會學術大會各分會場學術報告的水平有非常大的提高，報告人員的研究內容很有創新性，參會人員討論熱烈，從一個側面上反映了中國免疫學界的學術氛圍日益濃厚，這為我國免疫學研究的人才基礎建設與創新性學術交流環境奠定了基礎。

目前我國免疫學研究的隊伍日益擴大，以中國免疫學會會員為例，會員人數從2006年的2500人增長到2015年底的8984人，超過美國免疫學的7600人，成為世界第一大免疫學會，說明了中國免疫學會在整個學界的紐帶作用，也反映出我國免疫學研究具有強大的后勁。此外，中國免疫學會近年來著重于國際同行的交流與合作，例如，倡導和主辦了中日韓免疫學研討會、中德免疫學研討會，參與了美國免疫學年會期間的中國免疫學會分會場、冷泉港亞洲免疫學研討會等等舉辦，擴大了國際影響力。2013年夏天在意大利米蘭召開的第15屆國際免疫學聯盟學術大會(IUIS Congress)上，中國在與柏林、莫斯科、希臘的競爭中成功勝出，申辦到2019年在北京舉辦第17屆國際免疫學聯盟學術大會，相信中國免疫學家在未來的3～6年內會取得令國際學術界認可的更多的創新性工作，也充分相信中國免疫學會將成為有國際影響力的世界級學術團體。

從近年來國家自然科學基金免疫學重大項目、國家973計劃、國家863項目、國家創新藥物/傳染性疾病兩個重大專項的資助以及國家“211”“985”工程對于某些免疫學重點實驗室的支持來看，我國免疫學研究的國家資助體系正在顯著加強，為免疫學實驗室平臺體系的建設與課題研究提供了保障；近年來大量海外免疫學家回國創辦實驗室或者與國內合作者共同創辦免疫學研究中心或者共同申請基金項目，以及國際免疫學學術會議的廣泛交流，為我國免疫學研究的國際前沿化提供了技術與智力支撐，特別是一流海外免疫學家近期回國后，全職開展工作，例如，美國Scripps研究所韓家淮教授、美國新澤西州醫科大學時玉舫教授、澳大利亞WEHI研究所吳勵教授、MD Anderson癌癥中心免疫學系董晨教授分別回到廈門大學、中國科學院上海健康研究所和清華大學醫學院，為我國免疫學界增加了新的重要力量；這些軟、硬件條件的改善與提高為我國免疫學研究的騰飛奠定了雄厚的基礎。

但是，在充滿希望和信心的同時，我們應該清醒地認識到與免疫學學科本身在整個醫學與生命科學中的重要性相比，我國免疫學研究在國家科技創新體系甚至在醫學與生命科學領域中的地位尚不夠凸顯，我們與發達國家免疫學研究水平相比尚存在較大的差距和不足。例如，雖然研究內容比較廣泛，但是山多峰少、亮點不多，尚缺乏受到或者有可能受到國際同行認可的免疫學研究的獨特性技術體系、突破性學術觀點或者原創性免疫學學術思想，尚缺乏特色系統理論的積累以及能夠沖擊傳統免疫學觀點的挑戰性工作，幾乎沒有開創新的能夠讓國際同行追蹤的研究方向與新研究領域的工作，也幾乎沒有我國學者首先發現而令國際同行追隨的“明星免疫分子”或者“明星免疫細胞”，尚沒有在國際免疫學領域受到國際同行公認的領軍型的一流免疫學家，不能與美國國際一流免疫學家相比，即使與日本免疫學界相比，我國本土也還沒有像發現調節性T細胞的Shimon Sakaguchi(東京大學)、TLR/RIG-I研究權威Shizuo Akria(大阪大學)、率先克隆IRF和 IL-2等細胞因子信號轉導權威 Tada Taniguchi(東京大學)、IL-6/gp130的發現者Tadamitsu Kishimoto(大阪大學)、AID的發現者與B細胞抗體產生分子機制研究的權威Tasuku Honjo(京都大學)等有國際影響力的免疫學家，還沒有任何一項在大陸本土完成的研究工作能夠寫入國際認可的權威性免疫學教科書。此外，受到IUIS大會邀請做Symposium層次發言的我國學者極少、擔任國外免疫學相關雜志主編和編委的我國學者也很少，缺乏免疫學新領域的開創者。這些不足限制了我國免疫學研究的發展。

當然，我們應該坦然面對這些不足之處，迎難而上，以積極的心態去克服和彌補這些不足；可以想象，克服和彌補這些不足的過程就是發展與壯大我國免疫學研究的過程，這些不足與困難一旦被跨越，就是我國免疫學研究未來騰飛于世界免疫學領域之時。我們有理由相信，經過我國免疫學家一如既往的追求與探索，通過腳踏實地的積累與沉淀，進一步加強國際合作與交流，中國免疫學的發展必將為生物醫學的發展直至人類文明進步提供強大動力并做出應有的貢獻！

（曹雪濤）

致謝：感謝第二軍醫大學免疫學研究所劉娟副教授在資料收集和文字整理方面做出的工作。