第二章　NK細胞研究進展

第一節(jié)　NK細胞概述

一、NK細胞基本概念

自然殺傷細胞(nature killer，NK細胞)是淋巴細胞的一個亞群，約占外周血淋巴細胞的10%～15%。常用的人NK細胞的表型標志是CD56+、CD16+、CD19-、CD3-，既不表達T細胞的表型(TCRαβ或TCRδγ或CD3)，又不表達B細胞的表型(CD19或BCR受體)。NK細胞的胞漿內含有嗜天青顆粒，因此也稱其為大顆粒淋巴細胞。骨髓、肝臟、淋巴結、脾臟和肺臟等器官亦含有較多NK細胞，尤其在肝臟和肺臟中比例較高(可達30%)，其生物學意義尚不清楚。

二、NK細胞的來源和分布

(一)NK細胞來源

NK細胞由造血干細胞(hematopoietic stem cell，HSC)發(fā)育分化而來，依次經(jīng)歷NK細胞前體(NK precursor，NKp)、不成熟NK(immature NK，iNK)細胞和成熟NK(mature NK，mNK)細胞等不同分化階段，各種過渡型NK細胞和成熟NK細胞具備各自特有的表型標志，可根據(jù)需要向各類器官或組織遷移并進一步成熟分化。

(二)NK細胞亞群及其分布

根據(jù)人類NK細胞表達CD56分子的表面密度可將NK細胞分為CD56bright和CD56dim二個亞群。CD56dimNK亞群占外周血NK細胞的90%，為終末分化的NK細胞亞群，以殺傷功能為主；CD56dimNK細胞亞群高表達趨化因子CXCR1、CX3CR1以及ChemR23受體，提示能夠趨化招募至外周炎癥部位。CD56bright NK細胞亞群占外周血NK細胞的10%，為中間期過渡分化的NK細胞亞群，具備對細胞因子的增殖應答能力，以分泌細胞因子為主；CD56brightNK細胞亞群優(yōu)勢表達CD62L、CCR7、CXCR4以及一系列黏附分子，提示該群細胞易于在次級淋巴組織及非淋巴組織中聚集；CD3s信號接頭分子在CD56brightNK細胞的表達水平明顯低于CD56dimNK細胞，可能是其殺傷功能差異的重要原因。小鼠NK細胞目前主要分為兩大類：從骨髓發(fā)育而來，并隨血液循環(huán)全身流動的NK細胞為經(jīng)典NK細胞；定居在組織局部，不隨血液流動的為組織駐留NK細胞，有著獨特的發(fā)育分化路徑。

三、NK細胞的功能特點

(一)NK細胞抑制型受體

NK細胞識別靶細胞是MHC非限制性的，主要識別靶細胞MHC-Ⅰ類抗原，這種識別對NK細胞殺傷活性產(chǎn)生抑制信號，從而避免NK細胞對“自己”的攻擊；腫瘤細胞因為可以丟失MHC-Ⅰ類抗原而無法傳遞抑制信號，從而導致NK細胞活化并誘發(fā)殺傷作用，這是最早期的NK識別假說—“丟失自我”學說。NK細胞抑制型受體包括多種識別MHC-Ⅰ類分子的特異性受體，人類NK細胞抑制型受體主要有“殺傷免疫球蛋白樣受體(KIR)”家族和C型凝集素樣受體家族(CD94/NKG2A-B；CD94/NKG2C-E)。

(二)NK細胞活化型受體

NK細胞還可通過多種受體而被活化，這些活化受體包括各種天然細胞毒受體(CD16、NKp46、NKp30、NKp44、NKp80)、各種免疫球蛋白樣殺傷受體(NKG2家族、DNAM-1家族，SLAM家族)、各種細胞因子受體(Ⅰ型干擾素、IL-12、IL-15、IL-18等)、各種膜整合素分子和其他活化受體(如CD18、CD2、TLR-3/-9等)。

(三)NK細胞的殺傷功能

NK細胞釋放的殺傷介質穿孔素和顆粒酶使靶細胞凋亡，該過程需要NK細胞識別受體與靶細胞的直接接觸方可實現(xiàn)，CD56dimNK細胞亞群主要借此方式殺傷靶細胞；NK細胞可以通過膜TNF家族分子(FasL、TRIAL、mTNF等)與靶細胞膜配體結合誘導靶細胞凋亡，該過程不需要NK細胞識別受體與靶細胞的直接接觸，CD56brightNK細胞亞群可借此方式殺傷靶細胞。NK細胞還可以通過抗腫瘤抗體IgG1和IgG3作為橋梁，其Fab端特異性識別腫瘤，F(xiàn)c段與NK細胞FcRγⅢa結合，產(chǎn)生依賴抗體的細胞介導的細胞毒作用(ADCC)。