第二章　黃　疸

第一節　黃疸的分類和發生機制

黃疸（jaundice）是由于血清中膽紅素升高致皮膚、黏膜和鞏膜發黃的癥狀和體征。正常血清膽紅素為1.7～17.1μmol/L（0.1～1mg/dl）。膽紅素為 17.1～34.2μmol/L（1～2mg/dl），臨床不易察覺，稱為隱性黃疸，超過34.2μmol/L（2mg/dl）時臨床可出現肉眼所見的黃疸。引起黃疸的疾病很多，發生機制各異。通常根據梗阻的部位，又將黃疸分為肝前性黃疸，肝性黃疸和肝后性黃疸。理解黃疸分類及其發生機制對黃疸的鑒別以及治療有重要意義。

一、肝前性黃疸

膽紅素未進入肝臟前代謝障礙引起的黃疸，主要是紅細胞破壞增加所致。血中增高的膽紅素是未經肝細胞處理的未結合膽紅素。主要可分為溶血性黃疸以及旁路性黃疸。前者多提示紅細胞本身存在缺陷，以致脆性增加而易于裂解，多見于細胞形態異常或者酶異常。由于紅細胞破壞過多，當產生的膽紅素量為正常時的5～15倍時，肝細胞來不及處理，導致血中的膽紅素增加。多見于先天性和后天性各種溶血性貧血、Rh因子溶血、陣發性夜間血紅蛋白尿、錯誤輸血以后、藥物性溶血、蠶豆病、瘧疾及敗血癥等。而因未成熟的紅細胞破壞或紅細胞生成過程中的 “副產品”而產生的旁路性黃疸（“shunt”hyperbilirubinemia）是很少見的。此種情況往往提示膽紅素有紅細胞以外的起源，以間接膽紅素生產過剩為主，以上這種病例血漿膽紅素水平很少超過51.3～85.5μmol/L（3～5mg/dl），除非它同時合并肝臟的損害。

肝前性黃疸特點：除旁路性黃疸外均伴有貧血，肝細胞功能一般正常，尿中不排出膽紅素，凡登白試驗間接反應陽性。而旁路性黃疸其特征為以間接膽紅素增加為主，用鉻51標志的紅細胞壽命正常，但糞便中尿膽素元增加。

二、肝性黃疸

由各種原因引起的肝細胞對膽紅素的攝取、結合及排泌的障礙。

（一）攝取障礙

可能由于膽紅素不易與白蛋白分離或胞質內Y、Z蛋白接受功能差。實際是膽紅素運輸發生了障礙，肝細胞不能攝取膽紅素，滯留于血液中形成黃疸。如新生兒因肝細胞缺乏Y、Z蛋白的生理性黃疸、輕型Gilbert（間接性體質性黃疸）及肝炎后膽紅素增多癥等。

特點：血中間接膽紅素升高，尿膽紅素陰性，尿膽原不增多，無溶血反應，肝功能多屬正常，以131I標記的膽影葡胺試驗證明肝細胞攝取功能差。

（二）結合障礙

多見于膽紅素結合所需酶譜活性被抑制、破壞或合成障礙。葡萄糖醛酸轉換酶和微粒體催化酶為膽紅素結合的重要酶譜，當肝細胞內有大量非結合性膽紅素沉積時，則可抑制酶的活性；若有大塊或亞大塊肝組織壞死。則可破壞酶的活性或使酶合成減少，而發生膽紅素結合障礙。新生兒黃疸亦可因葡萄糖醛酰轉移酶活力不足引起。嬰兒在哺乳期間產生黃疸稱之為哺乳黃疸，改服牛奶或斷乳后即可消失。推測在乳汁中可能含有抑制物質，有抑制轉移酶的作用，影響間接膽紅素的結合。

目前研究也發現激素應用后反可使部分患者黃疸加深。其可能機制為：激素能促進肝細胞攝取非結合性膽紅素，但不能促進膽紅素的結合；膽紅素結合需要ATP供給能量，激素通過抑制微粒體呼吸鏈中的電子轉移而使ATP合成減少；膽紅素代謝需要細胞色素P450，激素代謝消耗大量P450，以上均可導致膽紅素結合障礙。

新生兒暫時性家族性高膽紅素血癥，亦稱Lucey-Driscoll綜合征或家族性一時性黃疸。嬰兒出生后即發生黃疸，血中膽紅素可升至 242～684μmol/L（20～40mg/dl），可發生核黃疸病、驚厥、昏迷。不及時進行換血治療常導致死亡。推測患兒和母親血液中含有大量的抑制肝細胞葡萄糖醛酰轉移酶的物質，可能是一種類固醇。

先天性非溶血性黃疸（Grigler-Najjar病）：系由肝細胞缺乏葡萄糖醛酸轉移膜，致非結合膽紅素不能形成結合膽紅素，導致血中非結合膽紅素升高，故產生膽紅素腦病（bilirubin encephalopathy）。多數在生后第2天即出現黃疸，分為重（Ⅰ型）和輕（Ⅱ型）兩個類型，是常見染色體遺傳病。重型患兒血中膽紅素可高達427.5～769.5μmol/L（25～45mg/dl），致使中樞神經系統損傷，應用巴比妥治療無效，預后不良，常造成早死。輕型患兒血中膽紅素小于342μmol/L（20mg/dl），是膽紅素葡萄糖醛酸轉移酶部分缺乏，應用巴比妥治療有效。

慢性家族性非溶血性黃疸（Gilbert病）：系由干細胞攝取非結合膽紅素功能障礙及微粒體內葡萄糖醛酸轉移酶不足，致血中非結合膽紅素增高而出現黃疸。可發生任何年齡，多在15～20歲左右出現癥狀。黃疸是中度或間斷發作，病程很長，多數無進行性肝功能損害，為功能性障礙。

膽紅素攝取結合障礙也可發生于各類肝炎，如藥物、感染等。新霉素、利福平可抑制酶的活性，黃綿馬酸抑制Y、Z蛋白，均可引起間接膽紅素升高。

以上幾種黃疸共同特點是血中間接膽紅素升高，尿膽紅素陰性，尿膽原不增加，無貧血，肝功能正常。可以用以下試驗作為診斷參考。

1.膽紅素排泄試驗

給病人注射直接膽紅素可排泄到膽管，如注射間接膽紅素則不能排泄。

2.薄荷試驗

正常人服薄荷后，尿中可檢出薄荷葡萄糖醛酸酯，上述病人則無。

3.肝活組織試驗

將間接膽紅素加在上述病人肝活組織中孵育，不能證實有直接膽紅素生成。

4.苯巴比妥酶的誘導劑

如病人在8天之內服完1mg，多數病人膽紅素明顯下降，甚至降至正常水平，如Griger-Najjar病系缺乏酶引起的黃疸，故無效。

（三）排泌障礙

肝細胞膽汁排泌器病變，結合膽紅素不能排泌到毛細膽管和膽道，可發生在從肝細胞到大膽管的任何部位。

肝內淤積（intrahepatic cholestasis）：主要病理改變是結合膽紅素淤積在肝細胞、肝毛細膽管和小葉間膽管內，臨床表現和化驗室檢查都和機械性膽管梗阻相同。但是一般不伴有膽管感染和疼痛，肝臟通常不擴大，沒有膽管擴張和膽汁淤積性肝壞死。

1.引起肝內淤積性黃疸的因素有以下幾種：

（1）藥物：如氯丙嗪、甲巰咪唑、紅霉素、異煙肼、秋水仙堿、激素（甲睪酮及雌激素）、肝炎病毒、酒精等均可致細胞發生變化，毛細膽管微絨毛變平或消失，失去支架及促進膽汁流動作用，管腔擴張，膽汁淤滯。

（2）由于代謝障礙，肝細胞膜內沉著的膽固醇高于正常7倍，使其流動性通透性減低，影響了膽汁的排泌。

（3）肝細胞的緊密聯結是防止毛細膽管內膽汁外溢的重要結構，一旦聯結部 “松弛”，膽汁即易于進入血竇。

（4）線粒體是合成膽鹽的場所，如膽鹽合成減低，膽鹽依賴性膽汁排泌減少，影響了膽紅素的排泌。

（5）血栓素B2（TXB2）增加：因肝內膽管黏膜含有豐富的前列腺素，當其受損時產生大量TXB2，對此我們曾以大量動物實驗證明：先用α-萘異硫氰酸酯及膽總管結扎造成肝內、外膽汁淤積，再取出膽管黏膜測定TXB2，共含量超過正常10倍以上，并且與黃疸深度有平行關系。TXB2為強烈的膽管收縮劑故，TXB2增加是膽汁排泄障礙的重要因素。

（6）毛細膽管通透性改變：任何導致膽管損傷的因素，均可改變毛細膽管膜及其上皮細胞的通透性。通透性改變使膽汁分泌全過程，尤其是排泄過程嚴重受損。

（7）其他因素如微絲損失，毛細膽管管腔堵塞，膽汁反流，膽汁黏稠等均可以對膽汁排泄產生不利因素。

以上病理變化和藥物、毒素等劑量的大小無關，主要是敏感作用。一般可以完全恢復，偶爾也可發展為肝硬化或因肝衰竭而死亡。

2.常見的肝內淤滯性黃疸有以下幾種：

（1）病毒性肝炎：

起病多有食欲不振、惡心、倦怠，肝可觸及并有壓病，SGPT明顯升高。若系乙型肝炎HBsAg可為陽性。一般3周內自覺癥狀好轉，逐漸恢復。

（2）慢性特發性黃疸（Dubin-Johnson病、直接性體質型黃疸Ⅰ型）：

系由肝細胞對結合膽紅素及某些陰離子（如靛青綠、X線造影劑）向毛細膽管排泄發生障礙，致血清結合膽紅素增高而發生的黃疸。本病可呈家族性，自幼發病，黃疸呈持續性和間歇性發作，不伴有膽汁酸潴留，無瘙癢，癥狀輕，肝脾偶爾可腫大。肝活檢肝細胞內有黑褐色顆粒，系為去甲腎上腺素代謝產物排泄障礙所致，血中膽紅素常在 85.5～102.6μmol/L（5～6mg/dl），直接膽紅素在50%以上，尿膽紅素陽性，糞膽原可減少或正常。肝功能正常，唯BSP排泌試驗45分鐘滯留為10%～20%，120分鐘滯留量反而高于45分鐘為本病特點。

Rotor綜合征：系由肝細胞對攝取非結合膽紅素和排泄結合膽紅素存在先天性缺陷致血中膽紅素增高而出現黃疸。臨床中少見，與Dubin-Johnson病略同，口服膽囊造影劑顯影，肝活檢肝組織內無色素顆粒，BSP雖有滯留但120分鐘無再升現象。

（3）藥物性黃疸：

有服藥史，停藥后可以恢復，再用藥可再復發。以氯丙嗪為代表的含有鹵素的環狀化合物藥物引起的藥物性黃疸，肝組織除小葉內淤膽外，伴有肝細胞灶性損害及匯管區炎癥反應，是藥物中毒性細胞器損害及過敏反應性混合型病變。臨床表現為梗阻性黃疸與肝細胞損害并存。可有發熱，嗜酸性粒細胞增多，BSP潴留等。睪酮的衍化物及某些口服避孕藥長期服用亦可引起黃疸，主要是肝細胞對膽紅素排泄作用發生異常，是肝細胞的膽汁分泌器及毛細膽管膜發生障礙，一般沒有發熱和嗜酸性粒細胞增多。

（4）妊娠黃疸：

多發生在妊娠后半期，分娩后7～14天內黃疸即可消失。下次妊娠時可再發。其病因可能是敏感體質的婦女，對妊娠后期正常的類固醇激素所引的過強反應，造成肝細胞排泌膽汁障礙所致。常常是輕度黃疸，皮癢，SGPT正常或略高，堿性磷酸酶和膽固醇均升高，預后好。

（5）酒精性肝炎：

慢性酒精中毒可因肝細胞脂肪變性，影響膽汁排泄功能，阻塞毛細膽管的膽汁，偶爾發生肝內膽汁淤積引起黃疸，亦可引起肝炎出現黃疸癥狀。急性病例突然出現較深的黃疸，伴有發熱、食欲不振、惡心、嘔吐、上腹痛及肝大。電子顯微鏡下可見肝細胞微細膽管周圍空泡數目增多，空泡內含有顆粒物質，微細膽管微突萎縮等現象。

（6）原發性膽汁性肝硬化：

葉間肝膽管周圍炎癥反應引起肝內膽汁滯留，最終引起門靜脈周圍纖維化和膽汁性肝硬化。線粒體免疫熒光試驗（mitochondrial immunofluorescence test）原發性膽汁性肝硬化85%病人為陽性，而大肝膽管機械性梗阻引起的黃疸病人僅少數為陽性。一般病程6年左右，最終死亡。

三、肝后性黃疸

主要大膽管梗阻引起的滯留性黃疸，亦名機械性黃疸或梗阻性黃疸，又稱外科性黃疸。當肝外膽道系統發生完全或不完全阻塞時，整個膽道系統內壓就因膽汁淤積而顯著增高，膽紅素因而反流入血。膽紅素反流的原因之一是因為膽道內壓增高時，接連毛細膽管與細膽管的閏管發生機械性破裂，膽紅素便得以直接進入淋巴。膽道內壓增高同樣也可使肝細胞的膽汁排泄障礙，故膽紅素也可通過肝細胞的竇面質膜或緊密連接反流入血。這類黃疸常見的原因是膽管結石和惡性腫瘤。惡性腫瘤可原發于肝外膽管、膽囊、Vater壺腹或十二指腸。胰頭癌、消化道癌的肝門淋巴結轉移、原發性和繼發性肝癌亦可因壓迫膽管而出現梗阻性黃疸，稱為惡性梗阻性黃疸（malignant obstructive jaundice，MOJ）。

良性膽道狹窄，Vater壺腹狹窄，化膿性膽管炎伴有狹窄和結石，先天性畸形，手術和外傷性膽管狹窄，寄生蟲等亦是機械性梗阻性黃疸的常見原因。

另外，還有膽管周圍炎癥、白血癥、結核或梅毒等引起的腫大淋巴結，潰瘍周圍炎、慢性胰腺炎、胰腺囊腫和膿腫等，都可壓迫膽管造成機械性梗阻性黃疸。

梗阻性黃疸特點：血中直接膽紅素升高，凡登白試驗呈直接反應。若為不全梗阻，血中直接膽紅素輕度升高，凡登白試驗呈雙相反應。如梗阻持續時間長，肝細胞亦可受損，肝功能檢查不正常。

黃疸的臨床分類見表2-1-1。

（張金卷　王軍）