第四節　脾臟的胚胎發生

在種系發生過程中,脾臟是發生較早的器官之一。 在生物進化過程中,由于動物體系不同,脾的發生和發育有很大差異。 就是在人類,胎兒脾臟與成人脾臟在結構和功能上也有很大不同,了解胎脾有助于進一步了解脾臟的解剖學和組織學。 胎脾對胎兒的重要性遠大于成人脾臟對人體的重要性與上述器官不同,脾臟起源于中胚層間充質細胞。 在胚胎早期約5 周末時,就以特有的形態存在于背側胃系膜之中。 隨著胃的發育與旋轉,脾轉向左上腹。 脾的被膜、結締組織支架及脾實質均由間充質細胞分化形成。 脾的造血功能開始于胚胎早期,終止于胎兒晚期,其產生淋巴細胞與單核細胞的功能則維持終生。 脾內各種血細胞都起源于卵黃囊的造血干細胞[圖1-3]。

一、脾臟的組織發生

脾起源于背側胃系膜的間充質細胞,當人胚發育至第8 周(CRL 30mm)時,脾臟已發育成為一個由囊包著的網狀組織,此時脾臟內間充質細胞已繁殖和分化,并借細胞突起而彼此相連,形成脾臟的原始被膜、小梁和實質中網狀支架。 胎脾被膜表面是單層上皮,上皮呈扁平、立方或低柱狀,上皮細胞內有大的膜泡狀物,胞質中含有豐富的核糖體、糖原、脂滴,中等量的粗面內質網和線粒體,在細胞的側面近基底部有細胞連接,上皮基膜發育良好。 說明被膜上皮與脾、胃系膜的間皮成分有所不同。

1.脾臟血管的發生

在人胚第8 周(CRL 30mm)時,間充質細胞間出現很多裂隙,形成原始毛細血管和血竇。 此時,雖尚未出現細小血管,但血管腔的薄壁已形成。 至人胚第9 周(CRL 41mm)時,細小血管已大量出現,并可認出動脈、靜脈和毛細血管。 在人胚第10 周(CRL 53mm)時,動、靜脈伴行出現,其中脾靜脈來源于門靜脈的分支,脾動脈發生的初期僅為包繞間葉組織鞘的內皮細胞管,然后逐漸形成脾血管系統。 動脈和毛細血管的管腔為裂隙狀,內皮細胞為立方或扁平狀,胞質內有豐富的核糖體和粗面內質網,細胞側面有中間連接:毛細血管數量增多,血管開口于網孔之中,毛細血管只有一層內皮細胞,動脈的內皮外尚有1～2 層細胞。

2.脾臟實質細胞的發生與成熟

脾臟的實質細胞是成人脾中網狀細胞的前驅細胞,即原始網狀細胞,其形狀雖不規則,但很少有分支。 在人胚胎第8 周(CRL 30mm)時,脾臟的實質細胞出現,細胞內有許多空泡和脂滴,且有豐富的核糖體和粗面內質網,此時的實質細胞與成纖維細胞類似,但成纖維細胞中的空泡較少,原始網狀細胞的細胞間隙較窄。在人胚第9 周(CRL 41mm)時,原始網狀細胞的突起開始發育,出現多個較短的突起。 至人胚第10 周(CRL 53mm)時,網狀細胞的突起已變得細長,他們的突起互相聯絡成網,網間的間隙明顯增寬,此時胞質中還有許多空泡。 細胞之間常有細胞連接,以中間連接為主。 位于中央的原始網狀細胞構成的網較周邊的更成熟。 網孔內有散在顆粒狀物質和膠原纖維,此時,網狀纖維已出現。

當人胚第8 周時,脾實質內很少有游離細胞,而至第9 周時,一些游離細胞出現在網狀細胞形成的網孔中。 在第10 周時,網孔中已見有大量的紅細胞、成紅細胞、粒細胞、巨核細胞和巨噬細胞,分布不規則,其中以紅細胞和吞噬衰老紅細胞的巨噬細胞最多。 在人胚第12～13 周(CRL 77～93mm)時,脾臟內見到淋巴細胞。

3.白髓的組織結構發育

在人胚第10 周(CRL 53mm)時,可見有少量T 淋巴細胞和B 淋巴細胞,它們聚集在小動脈周圍,呈小集落狀,T 細胞來源于胸腺,B 細胞來源于骨髓。 人胚第11 周(CRL 66mm)時,動脈周圍出現了更多的血細胞成分,以大單核細胞、血小板、紅細胞和巨噬細胞多見,其中以巨噬細胞為主,它們共同構成了動脈周圍淋巴鞘。 而在人胚第12～13 周(CRL 79～93mm)時,動脈周圍淋巴鞘內可見成纖維細胞樣的暗網狀細胞,這些細胞的長突伸入淋巴細胞之間,并與淋巴細胞接觸。 脾內網狀細胞、巨噬細胞和交錯突細胞對造血細胞有哺育作用。 此時亦可見淋巴細胞(主要為B 淋巴細胞)散落在這些暗網狀細胞間。 當人胚第16 周(CRL 134mm)時,T 淋巴細胞開始取代B淋巴細胞,形成動脈周圍淋巴鞘的主要成分。 在人胚第12 周時,在動脈周圍可見交錯突細胞,即指狀突網狀細胞,在人胚第16 周后,它仍主要分布于T細胞分布區,并參與構成動脈周圍淋巴鞘。 Veldman(1970)提出,PALS 是由指狀突網狀細胞(interdigitating reticulum cell,IDC)和T 淋巴細胞組成,光鏡下IDC 是個大型細胞,具有不規則的核和豐富的細胞質,在電鏡下IDC 表面有許多突起,它與鄰近IDC和T 細胞交錯。 IDC 有T-6 膜抗原,細胞質為抗-S100 抗體所染色。 在人胚第24 周(CRL 230mm)時,B 淋巴細胞集落組成原始淋巴小結,即脾小結,而同時,樹突狀細胞也在原始淋巴小結中出現,但在邊緣區缺乏樹突狀細胞。 由集落增生為脾小結時,B 細胞膜抗原的表達和B 細胞在分化成熟過程中的膜抗原均有明顯改變。 T 細胞集落亦隨胎齡增大,但T 細胞抗原染色都沒有變化。 直至出生前淋巴小結內無生發中心發育。 生后第3 周開始出現生發中心,到生后1 年成熟。 但新近姚榛祥研究發現,胎脾36 周淋巴濾泡基本形成,已具有一定的免疫功能,38 周免疫球蛋白(IgA、IgM、IgD)接近正常值,具有相當的體液免疫功能。 因此,胎脾移植的胎齡應在38 周以上。

4.紅髓的組織結構發育

它是由原始網狀細胞構成的網孔以及其中的小動脈、小靜脈和毛細血管組成,其中含有豐富的紅細胞、巨噬細胞等。 在人胚第8～10 周(CRL 30～53mm)時出現脾竇,實質上是間葉原基的裂縫(一縱開口),沒有內皮線,但它與毛細血管交通,人胚第12 周(CRL79mm)時,脾臟實質的網眼加大,其中含有許多的造血干細胞和巨噬細胞,這些細胞質嗜堿性的造血干細胞起源于卵黃囊血島、肝臟或骨髓,經血液循環進入血竇周圍的網狀組織間隙內,將進一步分化成紅細胞,白細胞和血小板的母細胞,脾臟的巨噬細胞亦來自骨髓。 此時血管發育很快,血供豐富;在人胚第13 周(CRL 93mm)后,紅髓內出現了纖維細胞樣的暗網狀細胞和網狀纖維。 當人胚第24 周(CRL 230mm)時,胎兒脾紅髓、白髓結構及界限清楚。

5.邊緣區的組織結構發育

當人胚第13 周(CRL93mm)時,在動脈周圍淋巴鞘的周圍可見邊緣區,邊緣區的周邊緊貼紅髓的脾索。 之后,邊緣區內出現暗的分支狀網狀細胞。 超微結構研究證實,成熟的邊緣區包含三部分:第一部分是脾小體周圍的最內層,由中等大小的淋巴細胞組成,其胞質內含很多的游離核糖體,淋巴細胞之間存在少量的網狀細胞。 第二部分是脾小體周圍的外層,由網狀細胞構成的網及鞘動脈或無鞘動脈組成,網眼中有中、小淋巴細胞、紅細胞、粒細胞、血小板及少量的漿細胞。這層的邊緣出現了靜脈竇,與紅髓無明顯界線。 第三部分是與動脈周圍淋巴鞘毗鄰,結構同于脾小體周圍的外層,但此部分的淋巴細胞和網狀細胞有強的堿性磷酸酶活性。 而ATP 酶與5′-核苷酸酶活性則存在于邊緣區的這三部分中。 有人報道,脾邊緣區淋巴細胞的表面標志IgD、CD23、KiB3 均呈陰性,但堿性磷酸酶活性陽性。 這些細胞與淋巴結中淋巴小結邊緣的淋巴細胞相似。

6.被膜與小梁的組織結構發育

在人胚第11周(CRL 66mm)時,脾臟被膜由間皮細胞和2～3 層纖維細胞組成。 在人胚13 ～ 20 周(CRL 93 ～185mm)時,被膜和小梁的纖維組織漸漸增多,出現了平滑肌細胞,當人胚第17～20 周(CRL 137 ～185mm)時,可見小梁、小梁動脈和小梁靜脈。

此外,在人的胎脾發育過程中,電鏡下在白髓周圍、脾竇基膜下和脾小梁內可見到肌成纖維細胞,其胞質中存在微絲、發達的高爾基復合體和豐富的粗面內質網,推測它們在淋巴細胞的排出中有一定作用。

二、胎脾造血結構發生

在人胚第6～7 周(CRL 13～20mm)時,在脾的間質細胞之間存在有造血干細胞、幼紅細胞和幼巨核細胞。 人胚第9 周(CRL 41mm)時,干細胞從卵黃囊血島、肝和骨髓經血液循環進入血竇周圍的網狀組織間隙內,再經分裂、分化成紅細胞,但未見不同的未分化階段,說明造血功能尚不成熟。 在人胚第11～19 周(CRL 66～173mm)時,脾臟造血功能日趨活躍,結構上主要為髓樣器官。 在人胚第3～5 月(CRL 179～185mm)時,脾的造血功能旺盛,不僅有竇外造血灶,且可見竇內造血;內皮細胞由扁平菱形變為桿狀。 巨噬細胞常與造血細胞接觸,可見巨噬細胞吞噬血細胞現象。 這種現象在造血前期也可見到,提示脾的破血功能早于造血。 人胚第20 周后其造血功能逐漸由骨髓取代,已經很少產生粒細胞,但造紅細胞功能持續到出生之前,造淋巴細胞的功能保持終生,這時脾臟轉為淋巴器官。

總之,胎脾在5 個月以前造血功能旺盛,好像骨髓組織一樣,脾組織中紅、白髓界限并不十分清楚,至5 個月后造血功能漸漸萎縮,而紅、白髓界限逐漸明確。 至胎兒出生后,隨著抗原的刺激,才出現典型的淋巴小結。 另外,僅在一些病理條件下,如粒細胞白血病時,脾臟的紅髓可出現髓樣化生,此時,脾臟組織內可生長發育紅細胞、粒細胞和血小板。 這樣,脾臟的紅髓又成為一個類似紅骨髓的構造,稱為髓外造血。

三、出生后胎脾的變化

胎兒出生時脾臟很大,其重量比例是一生中最大的時候。 國內有作者對人胚第9～40 周的496 例脾臟作了觀察,得出胎齡(X)與脾重的關系(Y)為:男性,Y=0.000 153X4,女性,Y=0.000 173X4.875,并且得出體重與脾重相關的結論。 與體重作對照,人胚第21～24 周時,脾重開始加速增長,而在人胚第29～36 周時達高峰,人胚第37～40 周時脾重開始下降。 另有觀察表明,脾重量從25 周開始增加,出生時脾重減少4g,生后又開始增長,到生后4 周,達到了出生前水平,并認為脾重下降僅與出生時血液排出有關。

脾臟雖然是一個免疫器官,但在出生時淋巴濾泡很少,也沒有生發中心。 在出生后第3 周才出現生發中心。 隨著抗原刺激增加,在出生一年之后,脾臟的白髓濾泡和生發中心已成熟,此時脾臟的組織學與成人相似。 雖然胎兒出生后在正常情況不會出現骨髓樣組織,但是淋巴細胞和單核細胞的發育一直持續維持終生。 人脾組織隨年齡的變化,主要表現在白髓中,到10 歲左右,白髓發育到極點,其體積約占脾的10.8%,此后逐漸減少,到50 歲時,又稍增加,65 歲以后,白髓體積逐漸縮小,脾小結甚至可完全消失,而小梁內的結締組織則明顯增生,整個脾呈現萎縮狀態。

(楊傳民　張桓瑜)

參考文獻

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