第2節(jié)　胰腺外分泌腫瘤

一、胰腺漿液性腫瘤

胰腺漿液性腫瘤包括胰腺漿液性囊腺瘤及非常少見的漿液性囊腺癌。漿液性囊腺瘤和漿液性囊腺癌的病理形態(tài)特點相似，主要鑒別點在于漿液性囊腺癌可發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移；但病例數(shù)極少，文獻報道不足30例。

漿液性囊腺瘤（serous cystadenoma），亦稱微囊性腺瘤（microcystic adenoma），或糖原豐富的腺瘤（glycogen-rich adenoma）。常發(fā)生在胰體尾部，老年女性較為多見。除微囊性腺瘤外，漿液性囊腺瘤還有其他四個亞型：當腫瘤由單個或數(shù)個大囊構(gòu)成時稱寡囊型腺瘤或大囊型腺瘤，多發(fā)生在胰頭部，男性更為多見；當腫瘤由同樣的細胞構(gòu)成但排列成實性的腺樣結(jié)構(gòu)時稱實性漿液性腺瘤，此時，腫瘤由密集的腺體排列而成；作為希佩爾·林道綜合征（von Hippel-Lindau syndrome，VHL綜合征）的一部分而出現(xiàn)的稱為VHL綜合征相關(guān)的漿液性囊腺瘤，可彌漫累及整個胰腺，或呈補丁樣；以及混合型漿液性-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，此時漿液性腺瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤同時存在，但每種成分應(yīng)不小于30%。

微囊性腺瘤腫瘤多單發(fā)，分界清楚，或呈分葉狀，直徑1~25cm，平均10cm。切面呈蜂窩狀，由多個1~2mm的小囊構(gòu)成（圖5-6），囊與導管不相通；纖維間隔可形成特征性的中心瘢痕，偶爾有鈣化。囊內(nèi)含有透明液體，但無或有很少黏液。寡囊性腺瘤時可見多個大囊，囊內(nèi)可見水樣清亮液。實性漿液性腺瘤大體上呈實性結(jié)節(jié)，類似分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

囊壁由單層立方或扁平上皮襯覆（圖5-7），細胞胞漿透明、富含糖原，PAS染色陽性，消化后PAS陰性。細胞核居中，大小一致，核仁不清楚。某些病例囊內(nèi)可見乳頭、出血或大囊性變。囊液的CEA含量很低。

瘤細胞低分子量細胞角蛋白、EMA、抑制素和MART-1陽性，CEA陰性，HMB45陰性。MUC6通常陽性。無K-ras和P53的突變。

瘤細胞與泡心細胞相似，胞漿含有大量糖原顆粒，細胞表面一般無微絨毛。

漿液性囊腺瘤一般無癥狀，故常為偶然發(fā)現(xiàn)，部分患者以腹部腫塊或腹部不適為主要癥狀。發(fā)生在胰頭者偶爾可引起梗阻性黃疸或消化道梗阻。某些患者可合并VHL綜合征，有人認為此病檢測到VHL腫瘤抑制基因的等位基因缺失和突變。惡性型稱為漿液性或微囊型腺癌，形態(tài)上與微囊型腺瘤相似，但可轉(zhuǎn)移到胃和肝或出現(xiàn)神經(jīng)周的浸潤。

二、黏液性囊性腫瘤

胰腺的黏液性囊性腫瘤（mucinous cystic neoplasms），多見于女性，發(fā)病年齡高峰為40~60歲。多見于胰體尾部，常為大的多囊或偶爾單囊的腫物。黏液性囊性腫瘤形態(tài)與卵巢的黏液性腫瘤相似，根據(jù)襯覆黏液上皮的異型增生程度，可分為黏液性囊性腫瘤伴輕度、中度及重度異型增生，如有浸潤，則為黏液性囊性腫瘤伴浸潤性癌。2010版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類里，取消了胰腺黏液性囊腺瘤和囊腺癌等命名。

多為大的單房或多房囊性腫物，直徑大小不等，平均6~10cm，常常有較厚的包膜，囊一般與胰管不相通。囊之間的間隔通常較薄，部分囊內(nèi)有乳頭形成，囊內(nèi)有多少不等的黏液，或血性混濁液體。需要注意觀察是否有附壁結(jié)節(jié)。

胰腺的黏液性囊性腫瘤與卵巢相似，有兩種成分，囊襯覆上皮和上皮下的卵巢樣間質(zhì)（圖5-8）。上皮細胞通常為高柱狀黏液上皮，腔緣有豐富的胞漿，有些地方可以為立方上皮，此時胞漿黏液較少。上皮細胞異型性差異可以很大，從單層黏液上皮，到細胞復層排列，出現(xiàn)乳頭，分枝，細胞有明顯的異型性、核增大、排列極性消失、出現(xiàn)明顯的核仁和不典型核分裂。

當出現(xiàn)間質(zhì)浸潤時則稱為黏液性囊性腫瘤伴浸潤性癌（MCN with an associated invasive carcinoma），約占此組腫瘤的10%。浸潤性癌可以是導管腺癌，也可能是其他亞型，如腺鱗癌、未分化癌等。胰腺的黏液性囊性腫瘤，偶爾可伴有壁內(nèi)結(jié)節(jié)，壁內(nèi)結(jié)節(jié)可含有巨細胞瘤、多形性肉瘤或分化不良性癌成分。這些成分均可能是腫瘤異常分化的結(jié)果。

此瘤表達CEA和CA19-9，MUC5AC呈彌漫表達，MUC2僅杯狀細胞陽性，通常不表達MUC1，如有也僅限于浸潤癌區(qū)域，CK20或CDX2通常陰性。黏液性囊腺癌時可表達P53、HER2/NEU、EGFR。可有DPC4的缺失表達。黏液性囊性腫瘤通常為微衛(wèi)星穩(wěn)定型。

胰腺的黏液性囊性腫瘤生長緩慢，分界清楚，一般易于切除。偶爾發(fā)生轉(zhuǎn)移，即使轉(zhuǎn)移也多限于腹腔，遠處轉(zhuǎn)移罕見。對于黏液性囊性腫瘤的診斷，仔細檢查標本和認真取材是非常重要的，因為常常腫瘤的一部分分化很好，而另一部分可出現(xiàn)明顯的癌變，甚至出現(xiàn)間質(zhì)浸潤。

黏液性囊性腫瘤應(yīng)注意同導管腺癌伴有擴張的大導管結(jié)構(gòu)以及IPMN的分支導管型相鑒別。

三、胰腺導管內(nèi)腫瘤

隨著影像學技術(shù)的提高，胰腺導管內(nèi)腫瘤（intraductal neoplasm of the pancreas）的診斷和手術(shù)治療增多，主要可分為三類，導管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤（IPMN），導管內(nèi)嗜酸性乳頭狀腫瘤（IOPN）及導管內(nèi)管狀乳頭狀腫瘤（ITPN）。IPMN通常產(chǎn)生多量黏液，以乳頭狀生長為主，免疫組織化學MUC5AC多陽性；ITPN黏液很少，以管狀結(jié)構(gòu)為主，MUC5AC多陰性；IOPN上皮以嗜酸性為主，黏液較少。

導管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤的特征為導管內(nèi)乳頭狀生長的腫瘤，乳頭襯覆黏液細胞，乳頭可很小，也可形成較大的結(jié)節(jié)性腫塊。此瘤常伴有導管內(nèi)大量黏液積聚而導致導管的明顯擴張。因此，文獻中亦曾稱為黏液性導管擴張、黏液過度分泌性腫瘤。因其明顯的乳頭狀生長方式故亦稱為胰管的絨毛狀腺瘤、胰腺導管內(nèi)乳頭狀瘤等。這組腫瘤約占胰腺腫瘤的5%左右，通常發(fā)生在60~80歲的老人。某些患者臨床上曾有胰腺炎的病史。內(nèi)鏡下從瓦特壺腹處有黏液溢出，影像學上可見明顯的胰導管擴張是其特征。

腫瘤主要位于主胰管（主胰管型）或其主要分支內(nèi)（分支導管型）。腫瘤可單個，也可為多中心性。嚴重者可累及整個胰管系統(tǒng)。常伴有明顯的胰管擴張。對于此類標本仔細檢查是非常必要的，因為35%的病例均可見到局灶浸潤性癌。

導管內(nèi)乳頭狀腫瘤的襯覆上皮為黏液柱狀上皮，上皮可分為三型：腸型占50%，形態(tài)與胃腸道的絨毛狀腺瘤相似。通常乳頭較長，呈絨毛狀，核通常長形，依據(jù)異型增生的程度可有不同程度的假復層及細胞內(nèi)黏液。胃型占35%，細胞形態(tài)與胃的陷窩上皮相似，核為單層，位于基底。胰膽管型占15%，此型乳頭分枝更為復雜，常為多分枝狀乳頭、微乳頭，甚至出現(xiàn)篩狀排列。細胞核多為單層，但可有不同程度的異型性，甚至出現(xiàn)極性紊亂，核仁明顯。

IPMN通常表達CK7、8、18、19、CEA、CA19-9和MUC5AC，但各型也有所不同，胰膽管型表達乳腺型黏液MUC1，而腸型多表達MUC2及其他腸型標志物如CK20和CDX2。導管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤常無DPC4的改變，K-ras和P53改變亦不像導管腺癌那樣高，約25%的病例可見有Peutz-Jeghers基因（CTK11/LKB1）的失活。此類腫瘤預(yù)后較好，手術(shù)切除后5年存活率可達75%。

依據(jù)上皮的異型增生程度，導管內(nèi)乳頭狀黏液腺瘤可分為導管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤伴輕至中度異型增生、導管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤伴重度異型增生和導管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤相關(guān)浸潤性癌。輕至中度異型增生時上皮排列整齊，無或僅有輕度的細胞異型，此型以胃型多見。重度異型增生時襯覆上皮多為胰膽管型和腸型，有豐富的乳頭（圖5-9）。浸潤癌可為膠樣癌，也可為導管腺癌。

導管內(nèi)嗜酸性乳頭狀腫瘤是最近才被認識的類型，其很多特征同導管內(nèi)乳頭狀黏液腺瘤相似。具有導管內(nèi)、乳頭狀生長的特點，但其襯覆上皮為嗜酸性細胞，而非柱狀黏液上皮細胞。

擴張的胰管內(nèi)可見結(jié)節(jié)狀腫物突向腔內(nèi)。

腫瘤位于胰管內(nèi)，呈乳頭狀生長并常伴有多少不等的黏液。其典型的襯覆上皮為嗜酸性立方形細胞，胞漿嗜酸性顆粒狀，排列成1~5層。核常可見明顯的偏心的核仁，乳頭分枝更為復雜，細胞常排列成篩狀。

導管內(nèi)嗜酸性乳頭狀腫瘤與導管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤一樣亦分為導管內(nèi)嗜酸性乳頭狀腫瘤伴輕至中度異型增生、導管內(nèi)嗜酸性乳頭狀腫瘤伴重度異型增生（圖5-10）和發(fā)生浸潤的相關(guān)腺癌。發(fā)生浸潤后癌細胞仍具有非常明顯的嗜酸性顆粒狀胞漿。導管內(nèi)嗜酸性乳頭狀腺癌多為非浸潤性，故預(yù)后較好。

為最近描述的一種胰腺導管內(nèi)腫瘤，因無黏液過度分泌，從IPMN中分離出來。

擴張的胰管內(nèi)可見息肉樣腫物突向腔內(nèi)，黏液很少。

腫瘤由增生的小腺體背靠背密集排列（圖5-11）有時形成篩狀，局灶可見粉刺樣壞死；很少可見到乳頭狀結(jié)構(gòu)。腫瘤細胞中至重度異型增生，核分裂不少見。部分ITPN可出現(xiàn)浸潤性癌的成分，但浸潤范圍通常比較局限；浸潤性癌多為導管腺癌。免疫組織化學顯示瘤細胞MUC5AC多呈陰性表達，不同于IPMN時MUC5AC強陽性表達；MUC1陽性率較高，MUC2陰性。CK7+/CK2-。

導管內(nèi)乳頭狀腫瘤主要應(yīng)同黏液性囊性腫瘤鑒別，后者主要在胰體尾部，主要發(fā)生在女性。而導管內(nèi)乳頭狀腫瘤主要發(fā)生在胰頭部。導管內(nèi)乳頭狀腫瘤還應(yīng)同PanIN鑒別，二者均為發(fā)生在導管內(nèi)的病變，但導管內(nèi)乳頭狀腫瘤指臨床上或大體上可見的病變，而PanIN則指小的（通常小于0.5cm）、大體上見不到的，多為顯微鏡下才能見到的病變。

四、胰腺實性假乳頭瘤

胰腺實性假乳頭瘤（solid-pseudopapillary neoplasm of pancreas）亦稱乳頭狀-囊性腫瘤（papillarycystic tumor）或乳頭狀上皮性腫瘤或胰腺囊實性腫瘤，為一種比較少見的胰腺腫瘤。可發(fā)生于任何年齡，但多見于青春期及青年女性（男∶女比為1∶9，平均年齡30歲）。臨床上可無癥狀或僅有上腹不適。

多為分界清楚的腫塊，直徑常達10cm，多有包膜。黃褐色到紅褐色，多質(zhì)脆、較軟（圖5-12）。有些亦可有明顯的纖維化和囊變區(qū)。囊不規(guī)則，內(nèi)含不規(guī)則碎屑。極端囊性變者很像假囊腫。

實性-假乳頭瘤的基本結(jié)構(gòu)為細胞豐富的實性巢，其間有豐富的小血管。遠離血管的細胞出現(xiàn)退變，而小血管周的細胞圍繞小血管形成所謂的假乳頭狀排列（圖5-13）。雖胞漿空泡可很明顯，但無真正的腺腔形成。瘤細胞核比較一致，常有縱溝，胞漿中等、嗜酸性，典型的瘤細胞漿內(nèi)可見嗜酸性透明小滴。間質(zhì)常有不同程度的透明變、黏液變或膽固醇沉積及異物巨細胞反應(yīng)。盡管大體上包膜完整，鏡下常向周圍胰腺浸潤。

某些胰腺的實性-假乳頭瘤病例CD56陽性，且偶有突觸素的表達，但CgA總是陰性。腺泡和導管的標志也總為陰性。一半以上的病例也無角蛋白的表達，而波形蛋白和α₁-抗胰蛋白酶和α₁-抗糜蛋白酶、β-catenin和CD10常陽性。腫瘤孕激素受體常陽性。分子生物學研究表明胰腺實性-假乳頭瘤常有β-catenin的突變。故大多數(shù)腫瘤細胞核免疫組織化學β-catenin染色陽性。約一半病例CD117可陽性，但無c-kit突變。

胰腺實性-假乳頭瘤為低度惡性，約10%~15%出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。有轉(zhuǎn)移時稱實性-假乳頭癌（solid pseudopapillary carcinoma）。轉(zhuǎn)移部位主要為肝和腹膜。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見。若患者就診時無轉(zhuǎn)移，經(jīng)完整切除后，一般預(yù)后良好。有報道稱，即使有轉(zhuǎn)移的病例，亦可存活很多年。

胰腺的實性-假乳頭瘤，主要應(yīng)與胰腺內(nèi)分泌腫瘤、胰母細胞瘤、腺泡細胞癌等鑒別。免疫組織化學CgA陰性，而波形蛋白彌漫陽性、β-catenin核陽性對鑒別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤很有幫助。此外，應(yīng)與腎上腺皮質(zhì)腫瘤鑒別。腎上腺皮質(zhì)腫瘤因變性可出現(xiàn)假乳頭樣的生長類型，免疫組織化學也為波形蛋白陽性，而角蛋白陰性，此時抑制素染色，腎上腺皮質(zhì)腫瘤陽性，有助于鑒別。

五、胰管上皮內(nèi)腫瘤

在胰腺導管腺癌的周圍及部分慢性胰腺炎的切片中常可見胰腺小導管上皮的增生和不典型增生，這些病變被命名為胰腺上皮內(nèi)腫瘤（pancreatic intraepithelial neoplasia，PanIN），把各種胰管上皮增生性變化均收入其內(nèi)。PanIN通常發(fā)生在胰腺的小導管內(nèi)，一般直徑<5mm，影像學表現(xiàn)及大體標本基本無法辨別PanIN，僅能在顯微鏡下識別。

通常PanIN分成1、2、3三級，PanIN1級又分為PanIN1A和PanIN1B。PanIN 1A為最輕的一種，所包含的有過去稱為黏液細胞化生或黏液細胞肥大和單純性增生的一些導管上皮的增生狀態(tài)。即使這樣的早期階段，部分病例也有K-ras的突變。乳頭狀增生則歸為PanIN1B。此時上皮可開始有復層。當復層明顯，局部出現(xiàn)細胞排列極紊亂，細胞出現(xiàn)輕至中度異型性時，稱為PanIN2，通常沒有異常核分裂。當上皮排列出現(xiàn)明顯的高度不典型增生，排列極性消失時，稱為PanIN 3，這時的病變同過去的原位癌相當，形態(tài)上表現(xiàn)為明顯的極性消失，乳頭失去纖維軸心，出現(xiàn)微乳頭或篩狀結(jié)構(gòu)，甚至管腔內(nèi)有壞死，細胞核異型性明顯，核大，深染，形狀不規(guī)則，有大核仁，核分裂增多。

目前也有2級分類，將PanIN1A、1B和PanIN2歸為低級別PanIN，PanIN3是高級別PanIN。高級別PanIN是到目前為止最確實的胰腺導管腺癌的癌前病變，具有與導管腺癌最相近的分子學改變，并在病理形態(tài)和基因改變等方面與導管腺癌具有遞進關(guān)系。低級別PanIN在慢性胰腺炎、胰腺實性假乳頭瘤等切除的胰腺標本中常可見到。如果在慢性胰腺炎等非上皮性惡性腫瘤的標本中發(fā)現(xiàn)高級別Pan-IN，一定要謹慎診斷，并報告出來；低級別PanIN不影響手術(shù)決策，可以不報告。

PanIN通常多灶發(fā)生，每一灶直徑<5mm，可以累及胰腺各級別的導管。病變小導管周圍的胰腺腺泡可出現(xiàn)不同程度的萎縮，稱為小葉中心性萎縮（lobulocentric atrophy）。家族性胰腺癌患者出現(xiàn)這種改變的幾率較高。

六、胰腺癌

胰腺癌（pancreatic carcinoma）一般指外分泌胰腺發(fā)生的癌。胰腺癌在全世界均呈上升趨勢。因其診治困難，預(yù)后不良，在西方國家已躍居惡性腫瘤死亡的第四位。東方國家中的發(fā)病率亦明顯上升。我國胰腺癌的死亡率已居惡性腫瘤所致死亡的第八位。由于其發(fā)病隱匿，很難早期發(fā)現(xiàn)和治療，五年存活率不足5%。接觸某些化學物如β-萘胺、聯(lián)苯胺和吸煙為高危因素。

胰腺癌可發(fā)生于年輕人，但多見于50歲以上的人群，男性略多（男女比為1.6∶1）。根據(jù)其發(fā)生在胰腺的部位分為胰頭癌、胰體癌、胰尾癌和全胰癌。其中胰頭癌占60%~70%，胰體癌占20%~30%，胰尾癌占5%~10%，全胰癌約占5%。約20%為多灶性。僅約14%的胰腺癌可手術(shù)切除。臨床上胰頭癌大多數(shù)因累及膽總管而表現(xiàn)為進行性阻塞性黃疸。體尾部癌則更為隱蔽，發(fā)現(xiàn)時多已有轉(zhuǎn)移。約1/4患者出現(xiàn)外周靜脈血栓。這是因為腫瘤間質(zhì)中的巨噬細胞分泌TNF、白介素-1、白介素-6以及癌細胞本身分泌的促凝血物質(zhì)共同作用的結(jié)果。影像學如CT、MRI、B超、PET-CT等對確定腫瘤具有重要作用。血清Span-1和CA19-9升高對診斷具有一定的參考意義。

大多數(shù)胰腺癌為一質(zhì)地硬韌，與周圍組織界限不清的腫塊（圖5-14）。切面灰白色或黃白色，有時因有出血、囊性變和脂肪壞死而雜有紅褐色條紋或斑點，原有胰腺的結(jié)構(gòu)消失。胰頭癌體積一般較小，僅見胰頭輕度或中度腫大，有時外觀可很不明顯，觸之僅感質(zhì)地較硬韌和不規(guī)則結(jié)節(jié)感。胰頭癌常早期浸潤胰內(nèi)膽總管和胰管，使膽總管和胰管管腔狹窄甚至閉塞。胰管狹窄或閉塞后，遠端胰管擴張、胰腺組織萎縮和纖維化。少數(shù)胰頭癌可穿透十二指腸壁在十二指腸腔內(nèi)形成菜花樣腫物或不規(guī)則的潰瘍。胰體尾部癌體積較大，形成硬韌而不規(guī)則的腫塊，常累及門靜脈、腸系膜血管或腹腔神經(jīng)叢而很難完整切除。有時腫瘤可累及整個胰體尾部。

胰腺癌80%~90%為導管腺癌。腫瘤主要由異型細胞形成不規(guī)則，有時是不完整的管狀或腺樣結(jié)構(gòu)，伴有豐富的纖維間質(zhì)。高分化導管腺癌（圖5-15）主要由分化好的導管樣結(jié)構(gòu)構(gòu)成，內(nèi)襯高柱狀上皮細胞，有的為黏液樣上皮，有的具有豐富的嗜酸性胞漿。這種癌性腺管有時與慢性胰腺炎時殘留和增生的導管很難鑒別。胰腺癌的腺管常常不規(guī)則、分枝狀、上皮呈假復層、癌細胞核極向消失。中分化者由不同分化程度的導管樣結(jié)構(gòu)組成，有的與高分化腺癌相似，有的可出現(xiàn)實性癌巢。低分化導管腺癌則僅見少許不規(guī)則腺腔樣結(jié)構(gòu)，大部分為實性癌巢。細胞異型性很大，可從分化差的小細胞到瘤巨細胞，甚至多核瘤巨細胞，有時可見到梭形細胞。在有腺腔樣分化的區(qū)域，可有少量黏液。腫瘤的間質(zhì)含有豐富的Ⅰ和Ⅳ型膠原。90%的胰腺導管腺癌可見有神經(jīng)周浸潤。神經(jīng)周浸潤可從胰腺內(nèi)沿神經(jīng)到胰腺外神經(jīng)叢。但要注意的是，胰腺神經(jīng)可有良性上皮包涵體。慢性胰腺炎時亦可見神經(jīng)內(nèi)胰島成分，應(yīng)注意鑒別。約半數(shù)病例可有血管浸潤，尤其是靜脈。約20%~30%的病例，在癌周胰腺中可見有不同程度的胰腺導管上皮內(nèi)腫瘤，甚至原位癌。

除以上典型的導管腺癌外，幾種特殊的導管腺癌如下：泡沫腺體型，此型為高分化腺癌，由形成很好的浸潤性腺體構(gòu)成，最特征性的改變?yōu)榘麧{泡沫狀呈細小的比較一致的微囊狀；大導管型，偶爾浸潤型導管腺癌可因腫瘤腺體的擴張而形成微囊狀，瘤細胞可分化非常好，應(yīng)注意同良性擴張的腺體鑒別；實性巢狀型，類似神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或鱗癌；小葉癌樣型：偶爾導管腺癌可形成類似乳腺小葉癌的生長類型，癌細胞排列成條索狀、靶心狀或單個細胞浸潤。

癌細胞自分泌成纖維細胞生長因子（FGF）及轉(zhuǎn)化生長因子a（TGFa）促進其血管形成和纖維間質(zhì)增生。胰腺導管腺癌通常表達CK7、8、18、19及CA19-9、CEA和B72.3。CK20約25%陽性。某些單克隆抗體如DU-PAN-2、Ypan-1、Span-1、Tu、DF3或血型抗原LE均在胰腺癌診斷中具有一定意義。但遺憾的是，目前尚無胰腺癌高度特異的標志物。約60%的浸潤性導管腺癌MUC-1陽性、MUC3、MUC4和MUC5AC陽性。這點與黏液癌、壺腹癌、結(jié)直腸癌不同，這些癌常表達MUC-2。用分子生物學技術(shù)檢測胰腺癌中癌基因表達和突變，發(fā)現(xiàn)90%以上的胰腺癌中K-ras癌基因第12密碼子均有點突變。這一點可能為從基因水平診斷胰腺癌提供新的思路。c-erbB2癌基因的表達多出現(xiàn)在浸潤性癌組織中，這可能與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的意義相似。約一半的病例有P53的突變或異常積聚。95%左右的病例有p16失活。DPC4的失活率約為50%。其他基因分析顯示癌組織中可有fascin、mesothelin、Claudin-4、S100AP、S100A6和S100P的高表達。

未分化癌又稱為多形性癌或分化不良性癌。此型一般無明確的腺管分化，多表現(xiàn)為實性巢片狀的生長方式。未分化癌中K-ras突變率與導管腺癌相似。

形態(tài)上，胰腺的未分化癌可分為：①梭形細胞型（肉瘤樣癌），腫瘤主要由梭形細胞構(gòu)成；②分化不良性巨細胞癌，腫瘤由奇形怪狀的單核或多核瘤巨細胞構(gòu)成（圖5-16），有時可有絨癌樣細胞。瘤細胞排列成實性巢狀或呈肉瘤樣排列。組織形態(tài)易與絨癌、惡性黑色素瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤混淆，但做脂肪、橫紋肌、黑色素等特殊染色，瘤組織均陰性。網(wǎng)織染色顯示有上皮巢狀結(jié)構(gòu)，keratin染色也提示其上皮性質(zhì)。這種癌經(jīng)多切片檢查常可找到典型的腺癌結(jié)構(gòu)；③癌肉瘤，即上皮及間葉成分均為惡性；④伴有破骨細胞的未分化癌，腫瘤細胞為未分化的惡性上皮細胞，其間散在不同大小的破骨細胞樣巨細胞，尤其是在出血、骨化或鈣化區(qū)更多。這些巨細胞確實為組織細胞標志（CD68、溶菌酶等）陽性。而上皮標記陰性。破骨細胞樣巨細胞癌亦有K-ras的突變。胰腺的未分化癌預(yù)后極差。絕大多數(shù)患者在一年內(nèi)死亡。但伴破骨細胞樣巨細胞的未分化癌預(yù)后稍好。

亦稱黏液性非囊性癌，以大量黏液產(chǎn)生為特點。切面可呈膠凍狀，故與結(jié)腸的膠樣癌相似。間質(zhì)中可產(chǎn)生黏液池，其中可見散在的惡性上皮細胞（圖5-16）。這些上皮細胞可呈條索狀或篩狀排列，亦可形成小管或單個印戒狀細胞。膠樣癌常常伴有導管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤或黏液性囊性腫瘤。免疫組織化學：膠樣癌與通常的導管腺癌不同，多為腸型表達，如CK20、MUC2和CDX2陽性。膠樣癌中K-ras和P53的突變率要低于導管腺癌，亦無DPC4的缺失。

膠樣癌的預(yù)后比導管癌要好得多。外科手術(shù)后5年存活率可達到55%，遠比導管癌的12%~15%要好。有些患者死于血栓栓塞性并發(fā)癥。

胰腺的髓樣癌偶有報道。像在乳腺和大腸一樣，胰腺髓樣癌的特征也為推開的邊界、合體細胞樣分化差的細胞、間質(zhì)反應(yīng)很少但常伴有炎細胞浸潤。有關(guān)其預(yù)后尚知之不多。似乎與通常的導管腺癌無大區(qū)別。與通常的導管腺癌不同的是，某些髓樣癌常伴有結(jié)腸髓樣癌中常見的遺傳改變，如微衛(wèi)星不穩(wěn)定等。但K-ras突變率非常低。某些病例有結(jié)腸癌的家族史，提示有遺傳性癌綜合征的可能性。

極罕見，有多角形細胞排列成實性、巢狀或小梁狀結(jié)構(gòu)，癌細胞胞漿嗜酸性顆粒狀，核居中，核仁明顯，可見膽色素。免疫組織化學可顯示肝細胞分化，如hepatocyte、paraffin-1、多克隆CEA和CD10陽性，αFP也可陽性。此時應(yīng)注意同腺泡細胞癌和胰母細胞瘤鑒別，因這兩個腫瘤也可表達αFP。

此型約占胰腺惡性腫瘤的2%，以胰尾部較多。某些病例為腺棘癌。部分可為高分化，有明顯角化。部分可為低分化或無角化，甚或基底細胞樣。典型的腺鱗癌由腺癌和鱗癌成分混合構(gòu)成。純粹的鱗癌非常罕見，如仔細檢查，大多數(shù)病例均可見多少不等的腺樣成分。此型的預(yù)后與一般導管腺癌相當或更差。

在胰腺中偶可見到。

胰腺癌細胞特別容易侵犯神經(jīng)和神經(jīng)周圍淋巴管。胰頭癌遠處轉(zhuǎn)移較少而局部浸潤早，常早期浸潤膽總管、門靜脈和轉(zhuǎn)移至局部淋巴結(jié)，晚期可轉(zhuǎn)移至肝。而胰體尾部癌易侵入血管，尤其是脾靜脈，而較易發(fā)生廣泛的遠處轉(zhuǎn)移。

七、腺泡細胞腫瘤

腺泡細胞腫瘤形態(tài)上類似胰腺的腺泡細胞，并可產(chǎn)生胰腺外分泌胰酶，最常見的腫瘤是腺泡細胞癌，偶爾可見腺泡細胞囊腺瘤和腺泡細胞囊腺癌。

非常罕見，多發(fā)生在胰頭部，也可累及全胰。大體為單囊或多囊腫物，顯微鏡下囊壁襯以分化好的腺泡細胞（圖5-17），囊通常不與胰管相通。此瘤為腺泡細胞囊腺癌的良性型。

很少見，僅占胰腺癌的1%~2%。如腫瘤呈囊性，則稱為腺泡細胞囊腺癌。常見于60多歲的老人，以男性較多，偶見于兒童。臨床無特異癥狀，黃疸罕見，一部分患者可因脂肪酶的過多分泌而出現(xiàn)皮下脂肪壞死、多關(guān)節(jié)病或嗜酸細胞增多以及血栓性心內(nèi)膜炎。

腺泡細胞癌通常較大，平均直徑11cm，實性，分界清楚，包膜完整。常有廣泛的壞死和囊性變。因無明顯的間質(zhì)反應(yīng)，故常質(zhì)地較軟。有時也可長在導管內(nèi)，呈息肉樣突出在擴張的導管腔內(nèi)。

腺泡細胞癌細胞密集，呈巢狀或片狀排列。間質(zhì)反應(yīng)輕微，在很多病例中幾乎無間質(zhì)。癌巢中可見腺泡或小腺腔結(jié)構(gòu)，核位于基底。有時可見呈小梁狀或?qū)嵭耘帕小Ａ黾毎麧{中等，有時胞漿豐富，尖端胞漿為嗜酸性顆粒狀。核圓形或卵圓形，異型性不大，但有明顯的單個核仁，核分裂多少不等（圖5-18）。淀粉酶消化后PAS陽性染色對確診很有幫助。

免疫組織化學對診斷很有幫助，能證實胰蛋白酶、脂肪酶、糜蛋白酶的分泌對診斷有重要價值。抗BCL-10（克隆331.1）據(jù)稱是腺泡細胞及其腫瘤特異且敏感的標志。偶爾，腺泡細胞癌可表達αFP。電鏡下找到酶原顆粒和不規(guī)則原纖維顆粒對診斷有重要意義。另外，亦常見到多形性含細絲的膜包繞的包涵體。

腺泡細胞癌無導管腺癌中常見的K-ras、P53、P16或DPC4等改變。但有較高頻率的APC/β-catenin基因突變和染色體11P的等位基因丟失。腺泡細胞癌易早期轉(zhuǎn)移，最常見轉(zhuǎn)移的部位為局部淋巴結(jié)和肝，有些患者可出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。腺泡細胞癌預(yù)后不良，很少有病例存活超過5年。個別報道認為其臨床病程稍好于導管腺癌。

約40%的腺泡細胞癌中可見散在的內(nèi)分泌細胞。實際上，如果用抗CEA抗體做免疫組織化學染色，很多病例均可見到少量導管成分。當導管或內(nèi)分泌成分占到腫瘤的30%以上時稱混合性癌。混合性癌包括混合性導管-腺泡細胞癌、混合性腺泡-內(nèi)分泌癌、混合性導管-內(nèi)分泌癌或混合性腺泡-內(nèi)分泌-導管癌。此時需要免疫組織化學來確定所含的各自成分。多數(shù)情況下，這些腫瘤均以腺泡細胞癌成分為主，故主張將其視為腺泡細胞癌的一個亞型。

八、胰母細胞瘤

胰母細胞瘤（pancreatoblastoma）在成人罕見。主要見于兒童，尤其10歲以下者，平均年齡4歲。故亦稱兒童型胰腺癌。男女發(fā)病率相近。某些病例為先天性，可伴有Beckwith-Wiedemann綜合征，偶爾可合并結(jié)腸息肉病。

腫瘤呈分界清楚的腫塊，質(zhì)軟。腫瘤一般較大，直徑7~12cm，多累及胰頭及胰體。來源于胰頭腹胰部分的胰母細胞瘤多有包膜，而來源于背胰部分的腫瘤多無包膜。常有出血壞死。

胰母細胞瘤是一種發(fā)生于胰腺的上皮性惡性腫瘤，以腺泡分化為主，可有不同程度的內(nèi)分泌和導管分化，有鱗狀小體形成（圖5-19）。腫瘤細胞密集，通常呈分葉狀分布。瘤細胞為比較一致的多角形細胞，形成巢狀、條索狀、管狀或腺泡狀結(jié)構(gòu)，腺腔內(nèi)有少許PAS陽性物質(zhì)。瘤細胞巢之間有細胞豐富的間質(zhì)帶。某些病例間質(zhì)本身亦可為瘤性，有時可有骨或軟骨成分。免疫組織化學可顯示腺泡、導管及內(nèi)分泌分化的跡象。幾乎所有的病例均可見到腺泡的分化，無論是免疫組織化學或電鏡均可見到腺泡分化的證據(jù)。腫瘤細胞可產(chǎn)生αFP。鱗狀小體是診斷胰母細胞瘤的重要特征。這些小體可由較大梭形細胞松散聚合而成，也可有明顯的鱗狀上皮分化。鱗狀小體的確切性質(zhì)尚不清楚，其特征性的免疫組織化學表型為CK8/CK18/CK19/EMA陽性，而CK7陰性。因APC或β-catenin基因突變可出現(xiàn)特征性的β-catenin的核移位。大多數(shù)病例可見染色體11P高度印記區(qū)的雜合性缺失，這與Wilm瘤和肝母細胞瘤相似。內(nèi)分泌和導管的分化通常只占腫瘤的一小部分。

胰母細胞瘤的預(yù)后取決于是否有轉(zhuǎn)移。在兒童，如果在轉(zhuǎn)移發(fā)生之前完全切除腫瘤，則預(yù)后較好，術(shù)前化療反應(yīng)亦較好。有轉(zhuǎn)移者則預(yù)后差。在成人病例，預(yù)后均差。

九、其他腫瘤和瘤樣病變

多為多發(fā)性，常合并肝和腎的先天性囊腫。通常是胰導管發(fā)育異常的結(jié)果。先天性囊腫的大小自幾毫米到直徑3~5cm不等，內(nèi)壁光滑，襯覆扁平或低柱狀上皮，有時上皮可完全萎縮。囊內(nèi)含有漿液、黏液或感染出血而形成的混濁液體。胰先天性囊腫合并小腦血管網(wǎng)狀細胞瘤、視網(wǎng)膜血管瘤和胃先天性囊腫時稱為VHL綜合征，亦稱胰腺囊性異型增生（pancreatic cystic dysplasia）。

是胰管阻塞的結(jié)果。這種囊腫的襯覆上皮為一般的導管上皮，但由于伴發(fā)的炎癥和出血，有時囊壁可無上皮襯覆，囊內(nèi)亦可含有多種胰酶，使其同假囊腫不易區(qū)別。滯留性囊腫多位于胰尾部，大小1~20cm，囊壁纖維組織中常有不同程度的炎癥反應(yīng)和出血，甚至鈣化。

除發(fā)生于胰腺炎外，胰腺外傷及手術(shù)后均可形成假囊腫。假性囊腫可很大，甚至突出胰腺進入小網(wǎng)膜囊，約15%的病例可為多發(fā)性。

假性囊腫壁呈不規(guī)則增厚，內(nèi)面不平，囊內(nèi)含混濁血性液體。

囊壁內(nèi)面無上皮襯覆。囊內(nèi)容物淀粉酶含量高。

假性囊腫的并發(fā)癥為穿孔和出血。出血多來自脾動脈，有時可引起猝死。

胰腺的淋巴上皮性囊腫形態(tài)上與頭頸部的鰓裂囊腫相似，常為鱗狀上皮襯覆的囊腫，壁內(nèi)有大量淋巴細胞，并常有生發(fā)中心形成。有人認為是由于胰腺導管在發(fā)育中突入到淋巴結(jié)或脾內(nèi)所致。

其他病變?nèi)缂纳x性囊腫、局灶性結(jié)節(jié)性纖維化、表皮樣囊腫等亦偶見于胰腺。

良惡性軟組織腫瘤和淋巴瘤在胰腺均很罕見。報道稍多的為平滑肌瘤、橫紋肌肉瘤、惡性血管外皮瘤和惡性纖維組織細胞瘤以及其他肉瘤。惡性淋巴瘤可原發(fā)于胰腺，但很罕見。淋巴細胞性白血病可累及胰腺，并可形成較大的腫塊而與胰腺癌混淆。這些結(jié)合臨床尤其是骨髓改變應(yīng)能鑒別。偶有胰腺絨癌、炎性肌纖維母細胞瘤、尤因肉瘤/PNET的報道。

十、轉(zhuǎn)移性腫瘤

胰腺的轉(zhuǎn)移性腫瘤較為少見，主要見于乳腺癌、肺癌、惡性黑色素瘤和胃癌。胰腺的轉(zhuǎn)移癌有時可誘發(fā)急性胰腺炎。