第2節　胰腺內分泌生理

一、胰腺內分泌細胞的基本結構

胰腺內分泌部的基本單位是胰島細胞，又稱朗格漢斯細胞島，有170萬~200萬個，均勻分布于胰腺內，總重量僅占胰腺重量的1%~2%。胰島主要由三種不同的細胞類型組成：大約15%的胰島細胞是A細胞，分泌胰高血糖素（glucagon）；70%~80%是B細胞，分泌胰島素（insulin）；5%~10%是D細胞，分泌生長抑素（somatostatin）。其他還有較少的細胞：PP（F）細胞，分泌胰多肽（pancreatic polypeptide）；D1細胞，分泌血管活性腸肽；以及G細胞，分泌促胃液素（gastrin）等。嚙齒類動物的胰島包含一個由B細胞組成的核心，周圍被其他類型胰島細胞圍繞；而在人的胰腺中，各種類型的胰島細胞互相混合。胰島組織富含毛細血管網，血供極為豐富。

胰島的神經調節受交感和副交感神經的雙重支配。刺激迷走神經，既可通過M受體直接促進胰島素釋放，也可通過刺激腸促胰素的釋放而間接促進胰島素的分泌。迷走神經的刺激作用，在頭期的胰島素釋放過程中起著關鍵作用（如葡萄糖的甜味刺激機體引起的胰島素釋放）。交感神經興奮時，其末梢釋放去甲腎上腺素，后者作用于胰島B細胞的α₂受體，抑制胰島素的分泌。

二、胰島素的合成和儲存

胰島素是由51個氨基酸構成的小分子蛋白質，由21肽的A鏈和30肽的B鏈借兩個二硫鍵相連組成，A鏈還有一個鏈內二硫橋。1973年北京大學生物系和中國科學院生物物理所的科學家首次完成了1.8埃分辨率的豬胰島素晶體三維結構測定，獲得了諾貝爾化學獎獲得者霍奇金的盛贊，1975年他在《自然》雜志上發表文章評論說：“北京圖譜目前是（也許永遠是）胰島素最精確的圖譜”。胰島素三維結構的測定，為研究胰島素高級結構與功能的關系打下了基礎。

胰島素在內質網中由前胰島素原組裝合成。前胰島素原信號肽經剪切后生成中間產物胰島素原（preproinsulin）。其編碼基因位于11號染色體的短臂上，含有3個外顯子，分別編碼前胰島素原上的信號肽，B鏈和部分C肽以及其余C肽部分和A鏈。胰島素原包裹在髙爾基體微囊泡中，最終將未成熟的顆粒轉變為成熟的分泌顆粒。在分泌顆粒成熟的過程中，胰島素原的蛋白水解過程同步進行。一個分子的胰島素原經蛋白酶切后，裂解成一個分子的胰島素和一個分子的C肽片段。成熟胰島素、C肽片段和其他中間產物一起儲存在胰島B細胞分泌顆粒中，胰島素以鋅胰島素六聚體的形式儲存。最后從細胞表面釋放。胰島素分泌進入外周血后，六聚體迅速解離形成胰島素單體。循環血中C肽與胰島素的分泌量呈平行關系，因此測定C肽含量可反映內源性B細胞的分泌功能。一般情況下，分泌顆粒的釋放常為外部刺激所致（如受調分泌），并受到機體的調控。但是功能性胰腺神經內分泌腫瘤中的胰島素瘤可持續釋放胰島素，并不需要外部刺激（如固有分泌）以及機體的調控，胰島素持續不斷地分泌，導致胰島素水平升高，血糖下降。

正常成年人在空腹狀態下，外周血清胰島素濃度為35~145pmol/L，C肽為（1.0±0.23）μg/L。血液中的胰島素通常以與血漿蛋白結合和游離的兩種形式存在，二者之間保持動態平衡。只有游離形式的胰島素才具有生物學活性。胰島素在人體血中的半衰期僅為5~6分鐘。

三、胰島素分泌的調節機制

葡萄糖、氨基酸、乙酰膽堿、腸促胰素如腸抑胃肽（gastric inhibitory peptide，GIP）和胰高血糖素樣多肽（glucagon-like peptide，GLP-1）是影響胰島B細胞釋放胰島素最重要的調節因素。胰島B細胞能夠整合這些調節因子的信號作用，使胰島素水平能適應機體各種不同狀態的需要和保持穩態。

胰島素的分泌可直接受外源性營養成分的調節。血中葡萄糖水平是刺激胰島素釋放最重要的因素，葡萄糖通過一個高效的葡萄糖轉運體（glucose transporter 2，GLUT-2）進入B細胞，這個轉運體能維持B細胞內外葡萄糖濃度相等。被細胞攝取的葡萄糖隨即被葡萄糖激酶磷酸化。由于葡萄糖激酶的米氏常數（Km）較高，可作為葡萄糖感受器，葡萄糖激酶催化葡萄糖形成6-磷酸葡萄糖并聚集在細胞內。生成的6-磷酸葡萄糖的細胞內濃度與葡萄糖的濃度呈平行關系，6-磷酸葡萄糖代謝最終產生ATP，導致ATP/ADP比值增高，從而引起胰島B細胞細胞膜上ATP依賴的鉀離子通道關閉，進一步導致細胞膜的去極化，去極化引起電壓依賴的L型鈣離子通道開啟觸發鈣離子內流，進而造成胞漿中鈣離子濃度的升高，最終觸發B細胞表面的分泌顆粒大量胞吐胰島素。與起始階段胰島素分泌相反，后期胰島素的持續分泌與ATP依賴的鉀離子通道的關閉無關。

很多氨基酸都能刺激胰島素的分泌，其中混合氨基酸、精氨酸與賴氨酸的作用最強。氨基酸通過機體代謝引起ATP水平升高也能上調胰島素的分泌，提高ATP/ADP比值，引起鈣離子內流。氨基酸和葡萄糖對胰島素分泌的刺激有協同作用，兩者同時升高時，可使胰島素分泌量呈指數增長。人類脂肪對胰島素分泌的刺激作用較弱，可間接通過GIP實現。饑餓時，酮體增加可刺激胰島素分泌。腸促胰島素，包括GIP和GLP-1，通過活化腺苷酸環化酶上調胰島素的分泌，增加cAMP水平和活化蛋白激酶A，導致胞吐相關蛋白的磷酸化活化。第二信使cAMP也能促進胰島素的分泌，通過活化的L型鈣離子通道加速鈣離子內流。乙酰膽堿能神經釋放的乙酰膽堿同樣能刺激胰島素的分泌，乙酰膽堿與細胞表面受體結合，引起磷酸酯酶C的活化，產生三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）和甘油二酯（diacylglycerols，DAG），第二信使IP3引起Ca²⁺從細胞內的儲存池釋放至胞漿并改變膜對Ca²⁺的通透性，通過增加胞漿內Ca²⁺水平引起胰島素的釋放；第二信使DAG結合活化蛋白激酶C，與活化蛋白激酶A的過程類似，通過磷酸化和活化胞吐相關蛋白來促進胰島素的釋放。胰島A細胞分泌的胰高血糖素和D細胞分泌的生長抑素，可分別刺激和抑制B細胞釋放胰島素。

腸促胰素是小腸下段細胞分泌的若干種能促進胰島素分泌的激素，其中包括促胃液素、促胰液素、縮膽囊素、胰高血糖素樣肽-1和腸抑胃肽等激素。口服葡萄糖或其他營養物質所引起的胰島素的分泌量要比靜脈輸入引起的胰島素分泌量增加約25%~50%，這種效應提示與腸促胰素（incretins）的作用有關。但目前認為，只有胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide，GLP-1）和腸抑胃肽（gastric inhibitory peptide，GIP）才是葡萄糖依賴的胰島素分泌刺激因子，而其他胃腸激素則可能是通過升高血糖而間接刺激胰島素分泌的。GLP-1是由胰高血糖素原基因翻譯后經特異性剪切生成的，主要在十二指腸、回腸和結直腸的朗格漢斯細胞內合成，朗格漢斯細胞還分泌YY肽（PYY）和腸高血糖素等。GIP由位于十二指腸和空腸上段的K細胞產生，在小腸攝取營養物質之后被釋放進入血液循環。在這兩個激素中，GLP-1目前被認為是最重要的生理性腸促胰素物質，發揮約70%的腸促胰島素活性，可有效降低機體的血糖水平，并改善胰島細胞的生理狀態。雖然葡萄糖和氨基酸被認為是最主要和直接的刺激胰島素分泌的物質，但是胰島素的分泌也受腸促胰素的調節。在缺乏葡萄糖和氨基酸的情況下，腸促胰素不能或僅能引起少量胰島素的釋放，但當存在葡萄糖或氨基酸時，腸促胰素釋放胰島素的作用將發生巨大的變化。口服葡萄糖引起的高血糖與腸抑胃肽的分泌增加是平行的，這種平行關系的維持，導致胰島素分泌顯著且迅速增加。進食葡萄糖后，由于腸黏膜分泌腸抑胃肽，因而可以在血糖水平升高前就能刺激胰島B細胞釋放胰島素，由此可見，這是一種前反饋調節。除葡萄糖外，在小腸處吸收的氨基酸和脂肪酸均能刺激腸抑胃肽的分泌，進而促進胰島素的釋放。這些腸促胰素與胰島素分泌之間的關系被稱為腸-胰島素軸（entero-insular axis），該軸的活動還受到支配胰島的副交感神經的調節。

進展與爭議

四、胰高血糖素

胰高血糖素，由胰島A細胞釋放，是另一種具有重要功能的激素，正常人血清胰高血糖素濃度為50~100ng/L。它的分泌紊亂會導致臨床可識別的功能改變，比如功能性胰腺神經內分泌中的胰高血糖素瘤，常表現為皮膚游走性壞死松解性紅斑、糖尿病、貧血、舌炎及口角炎等。胰高血糖素是一個含有29個氨基酸的激素，其功能為調節肝臟的葡萄糖輸出。通過門靜脈系統進入肝，作用于腺苷酸環化酶（adenylate cyclase）和環化-磷酸腺苷（cAMP），胰高血糖素刺激肝細胞加速糖原分解（glycogenolysis）和糖異生（gluconeogenesis），增加肝糖輸出，使血糖水平升高，從而維持空腹血糖水平及應對應激狀態，但其對肌糖原的分解作用不明顯。在一些物種中，胰高血糖素還有其他的功能效應，包括加速脂肪分解、促進胃的排空和刺激胰島素的分泌。胰高血糖素對胰島B細胞胰島素分泌的調節作用可能通過先與細胞膜上的胰高血糖素受體相結合，引起腺苷酸環化酶活化，從而使ATP環化為cAMP，再通過cAMPPKA第二信使信號途徑實現。

血中葡萄糖可通過感知-傳導-效應系統控制胰高血糖素的胞外分泌速度而直接調控胰高血糖素水平。低血糖促進胰高血糖素釋放；相反的，高血糖抑制胰高血糖素釋放。胰島素可通過旁分泌途徑直接抑制胰高血糖素的分泌，胰島素分泌增加可使胰高血糖素分泌減少，反之則增加。胰島中自主神經的激活也可促進胰高血糖素分泌。在1型糖尿病中，胰島素/胰高血糖素比值普遍偏低，這使肝臟輸出的葡萄糖增加，從而加劇高血糖。在2型糖尿病中，胰高血糖素的分泌似乎是增加的，而且不被高血糖所抑制，結果血漿胰高血糖素水平為正常或升高。全胰腺切除術后的患者因為補充不到胰高血糖素，成為完全的胰高血糖素缺乏，從而傾向于低血糖，這導致了所謂的脆性糖尿病（難治性糖尿病），血糖在顯著的高血糖和顯著的低血糖水平之間波動。

五、促胃液素

促胃液素是第一個闡明結構的胃腸激素，是由17個氨基酸組成的多肽，主要由胃竇、小腸上部黏膜和胰島中的G細胞分泌。可以促進胃腸運動，破壞自發和胃動素所致的移行性運動復合波（MMC）Ⅲ相活動，使空腹樣胃腸運動轉變為餐后樣運動；刺激壁細胞分泌胃酸，促胃液素對壁細胞的作用是通過細胞壁內鈣離子傳遞系統，鈣內流與鈣調節蛋白結合，后者轉而激活磷酸化酶實現的；促胃液素還能刺激胃蛋白酶和胰酶分泌；此外，促胃液素可以促進胃腸黏膜生長，具有營養胃腸及胰腺等器官的作用，促胃液素刺激胃腸黏膜生長需要多胺的合成，其中涉及鳥氨酸脫羧酶的參與。

促胃液素的釋放是刺激物質和抑制物質的相互作用和調節過程。在胃腔內，蛋白質、氨基酸、堿性物質和鈣離子對促胃液素的釋放起刺激作用，pH在3以下的酸起抑制作用。進餐時，氨基酸在胃內水解成小肽片段，這是促胃液素釋放的最重要刺激劑，其中色氨酸和苯丙氨酸的作用最強。攝入的葡萄糖和脂肪無刺激作用。當攝入食物的酸化使胃腔內pH低于3時，促胃液素釋放即被抑制，pH超過3即刺激促胃液素分泌，如惡性貧血或萎縮性胃炎所伴發的胃酸缺乏，常使空腹促胃液素水平升高和進餐反應增強。胃內鈣離子可刺激G細胞釋放促胃液素，咖啡和酒類也是強力的刺激因素。迷走神經對促胃液素的釋放作用很復雜，迷走神經刺激纖維支配胃竇，而抑制纖維支配胃底。生長抑素對促胃液素的釋放具有調節作用，它不但抑制促胃液素細胞釋放促胃液素，還抑制促胃液素對壁細胞的作用。胰高血糖素、胰多肽和血管活性腸肽均可抑制促胃液素釋放，它們通過刺激生長抑素的釋放，轉而抑制促胃液素分泌。膽囊收縮素的結構與促胃液素相關，可以抑制促胃液素釋放。

功能性胰腺神經內分泌腫瘤中胃泌素瘤產生高促胃液素血癥，臨床上稱為佐林格-埃利森綜合征（Zollinger-Ellison syndrome），引起下列胃腸道功能紊亂：①胃酸過度分泌，形成胃、十二指腸或空腸頑固性潰瘍；②胃泌酸黏膜肥厚；③大量胃酸流入小腸而致腹瀉；④酸性的十二指腸內容物滅活脂肪酶而致脂肪下痢；⑤促胃液素刺激平滑肌而致胃竇和小腸動力亢進。正常人和十二指腸潰瘍患者的促胃液素值為20~120pg/ml，而當存在胃酸分泌過多和胃十二指腸潰瘍時，促胃液素超過500pg/ml，則強烈提示功能性胃泌素瘤的診斷。確診為佐林格-埃利森綜合征的患者血清促胃液素常超過1000pg/ml。

六、其他胰島內分泌激素

除了胰島素、胰高血糖素、促胃液素這些常見的激素，朗格漢斯島還分泌生長抑素、胰多肽和血管活性腸肽等激素。

胰島D細胞分泌的生長抑素是一種14肽激素，主要通過旁分泌及血液循環的方式發揮作用。生長抑素通過旁分泌抑制B細胞釋放胰島素，并對促胃液素、組胺等引起的胃酸分泌具有緊張性的抑制作用。臨床上，除了功能性胰腺神經內分泌中的生長抑素瘤，胰腺的疾病一般并不與生長抑素紊亂相關，這是因為生長抑素可由很多胰腺外器官合成和分泌。

大部分PP細胞分布在起源于腹胰芽（如胰頭和鉤突）的胰腺組織內，散在分布在背胰芽組織內（如胰頸、胰體和胰尾）；胰多肽是胰腺在食物刺激下由腹側胰腺發育區域PP細胞釋放的，暫沒有發現什么特殊的生理功能，因此異常的胰多肽的分泌沒有特異的臨床癥狀，胰多肽瘤的患者可能僅有輕微腹瀉。胰多肽瘤與無功能性胰腺神經內分泌腫瘤的生物學行為相似，臨床上不需要嚴格區分。

正常情況下，胰島D1（δ1）細胞可以少量分泌血管活性腸肽（VIP），VIP是一種由28個氨基酸殘基組成的直鏈結構的小分子堿性多肽。VIP是神經遞質的一種，分布于中樞神經和消化系統。在消化系統所有區域都存在VIP，主要分布于胃腸道黏膜的內分泌細胞和黏膜下的神經叢和平滑肌層。VIP主要作用是舒張胃腸平滑肌、舒張血管和刺激腺體分泌。VIP通過促進靶細胞合成一氧化氮（NO）而使平滑肌舒張。VIP也能促進胰島素分泌。因功能性VIP瘤引起的分泌異常，被稱作Verner-Morrison綜合征，主要發生于胰腺。水樣腹瀉是VIP瘤典型的臨床表現，水樣腹瀉、低鉀血癥和無胃酸被稱作VIP瘤三聯癥。

推薦閱讀材料

1.北京胰島素研究組.胰島素晶體結構的研究：1.8埃分辨率的胰島素分子[J].中國科學，1974，（6）：591-606.

2.Henquin JC.ATP-sensitive K+channels may control glucose-induced electrical activity in pancreatic B-cells.Biochemical and biophysical research communications， 1988，156（2）：769-75.

3.Holst JJ，Gromada J.Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans.American journal of physiology Endocrinology and metabolism， 2004，287（2）：E199-206.

4.Dockray GJ.Clinical endocrinology and metabolism.Gastrin.Best practice&research Clinical endocrinology&metabolism，2004，18（4）：555-568.

5.Prentki M， Matschinsky FM.Ca2+， cAMP，and phospholipid-derived messengers in coupling mechanisms of insulin secretion.Physiological reviews，1987，67（4）：1185-1248.

參考文獻

1.Henquin JC.ATP-sensitive K+channels may control glucoseinduced electrical activity in pancreatic B-cells.Biochemical and biophysical research communications，1988，156（2）：769-775.

2.Holst JJ，Gromada J.Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans.American journal of physiology Endocrinology and metabolism，2004，287（2）：E199-206.

3.Dockray GJ.Clinical endocrinology and metabolism.Gastrin.Best practice&research Clinical endocrinology&metabolism，2004，18（4）：555-568.

4.Kulkarni RN.The islet beta-cell.The international journal of biochemistry&cell biology，2004，36（3）：365-371.

5.Prentki M，Matschinsky FM.Ca2+，cAMP，and phospholipidderived messengers in coupling mechanisms of insulin secretion.Physiological reviews，1987，67（4）：1185-1248.

6.Unger RH.Glucagon physiology and pathophysiology in the light of new advances.Diabetologia，1985，28（8）：574-578.

7.Gozes I，Furman S.Clinical endocrinology and metabolism.Potential clinical applications of vasoactive intestinal peptide：a selected update.Best practice&research Clinical endocrinology&metabolism，2004，18（4）：623-640.

8.Ranganath LR.The entero-insular axis：implications for human metabolism.Clinical chemistry and laboratory medicine，2008，46（1）：43-56.

9.Steiner DF，James DE.Cellular and molecular biology of the beta cell.Diabetologia，1992，35 Suppl 2：S41-S48.

10.Konturek SJ，Zabielski R，Konturek JW，et al.Neuroendocrinology of the pancreas；role of brain-gut axis in pancreatic secretion.European journal of pharmacology，2003，481（1）：1-14.

11.Doyle ME，Egan JM.Mechanisms of action of glucagon-like peptide 1 in the pancreas.Pharmacology&therapeutics，2007，113（3）：546-593.