“血脂治療起始就應該聯合用藥嗎？”——在筆者看來，簡單的回答“Yes”還是“No”，都不是一個嚴謹的回答。對于這個問題，筆者希望借用本文有限的篇幅，循序漸進展開討論：

臨床中我們關注的血脂異常主要指低密度脂蛋白膽固醇水平（LDL-C）升高，甘油三酯水平（TG）升高，高密度脂蛋白膽固醇水平（HDL-C）降低。當然，近年來非高密度脂蛋白膽固醇水平（non HDL-C）也逐漸引起人們的重視，認為這一指標包括了乳糜微粒（CM），極低密度脂蛋白（VLDL），中間密度脂蛋白（IDL）及LDL這四類致動脈粥樣硬化脂蛋白顆粒，其水平的高低與動脈粥樣硬化事件相關性更強 ^［1］。但由于大量的隨機對照研究以LDL-C為觀察指標，同時，由于CM，VLDL，IDL這三種脂蛋白在血液中含量較低，存留時間較短，且其中膽固醇含量較少，因此，目前的權威指南仍然傾向于將non HDL-C視為ASCVD 及其他高危人群防治時調脂治療的次要目標，適用于TG 水平在2.3～5.6mmol/L（200～500mg/dl）時，LDL-C 不高或已達治療目標的個體 ^［2］。因此，臨床中我們血脂治療的關注重點仍為LDL-C，HDL-C及TG。

雖然流行病學研究及基因相關研究，均顯示低HDL-C及高TG水平與心血管事件增加相關，但是，目前已上市旨在針對提高HDL-C水平，降低TG的藥物，如煙酸、貝特相關研究均未顯示出這些干預手段在相同LDL-C水平情況下，可有進一步心血管事件的獲益 ^［3-5］。而最新的CETP抑制劑中，僅有Anacetrapib宣告其三期臨床研究（HPS3-REVEAL）取得了陽性結果 ^［6］，但經分析，仍然認為該研究的心血管獲益主要來自于LDL-C水平的下降。因此，目前血脂異常主要的干預靶點仍然為LDL-C。這里需要說明的是，對于TG水平重度升高的患者（TG>5.6mmol/L），需要使用貝特類藥物進行干預以降低胰腺炎的風險 ^［7］。同時，由于在FIELD研究中，針對高TG伴低HDL-C患者的亞組分析提示，非諾貝特組較安慰劑組心血管事件風險下降27% ^［8］。而在ACCORD研究預設的高TG伴低HDL-C患者的亞組分析中 ^［3］，非諾貝特與安慰劑組相比，其心血管死亡、心肌梗死或卒中的發生風險降低31%（ P<0.05）。因此，對于這類患者也可以考慮將TG作為一個較為重要的干預靶標 ^［7］。

流行病學研究、觀察性研究以及基因研究均發現LDL-C水平與ASCVD事件正相關 ^［9］，而大量的干預性研究又進一步證實，對LDL-C水平進行干預，可以帶來心血管事件的獲益。隨著他汀類藥物的上市及普及，其眾多的大型RCT研究奠定了LDL-C作為首要干預靶點的地位。2010年發表的CTT薈萃分析 ^［10］，甚至為我們提供了其量效關系，顯示LDL-C每降低1mmol/L，主要心血管事件風險可減少22%。在探索LDL-C獲益的最低界值方面，早期針對降低LDL-C的手段主要為他汀類藥物，在2004年發表的PROVEIT研究中 ^［11］，強化治療組即阿托伐他汀80mg/d組，將LDL-C降至62mg/dl顯示有進一步獲益。近年來，由于新的治療方式的出現，將這一界值進一步推低。2015年發表的IMPROVE-IT研究 ^［12］顯示ACS 患者在辛伐他汀基礎上加用依折麥布（一種膽固醇吸收抑制劑）將LDL-C降至53.7mg/dl能夠進一步降低心血管事件。2017年及2018年發表的兩項PCSK9抑制劑的終點事件研究 ^［13-14］（FOURIER 研究及Odyssey Outcomes研究）分別將LDL-C降至30mg/dl及37.6mg/dl（on treatment分析，4個月時），仍然看到了心血管事件的獲益。因此，近期的指南均傾向于將LDL-C治療目標值下移，特別是針對極高危患者，其界定更廣泛，降脂目標值也更嚴格 ^［2，15］，見表1。

前一部分，我們已經明確了目前血脂治療主要靶點為LDL-C。那么，目前經過大型RCT研究證實，旨在降低LDL-C的藥物有哪些呢？

首先，我們要肯定他汀在降脂治療中的基石地位。他汀類（statins）亦稱3- 羥基3- 甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA）還原酶抑制劑，能夠抑制膽固醇合成中的限速酶HMGCoA 還原酶，減少膽固醇合成，繼而上調細胞表面LDL 受體，加速血清LDL 分解代謝。目前國內臨床上有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀（表2）。不同種類與劑量的他汀降膽固醇幅度有較大差別，但任何一種他汀劑量倍增時，LDL-C 進一步降低幅度僅約6%，即所謂“他汀療效6% 效應”。

第二類為膽固醇吸收抑制劑。目前國內國外上市的僅有一種藥物，其通用名為依折麥布 ^［16］。這種藥物可作用于人體小腸絨毛膜上皮細胞上的NPC1L1（尼曼-匹克C1類似蛋白1），選擇性抑制腸道內膽固醇的吸收，且不影響其他脂溶性營養物質的吸收 ^［17］。2011年發表的SHARP研究 ^［18］顯示依折麥布和辛伐他汀聯合治療對改善慢性腎臟疾病患者的心血管疾病預后具有良好作用。2015年發表的IMPROVEIT研究表明ACS 患者在辛伐他汀基礎上加用依折麥布較單用他汀能夠進一步降低心血管事件。依折麥布單藥LDL-C降幅為18%～20%，主要用于他汀單藥不耐受或者他汀單藥治療不達標的患者，能較好地彌補他汀“6%效應”的問題。

第三類，也是目前研發較為熱門的一類藥物，為PCSK9抑制劑 ^［19-21］，其全稱為前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑。血漿LDL被肝細胞表面表達的LDL受體（LDLR）攝取，內吞進入細胞，在溶酶體中降解。而PCSK9可與LDL競爭性結合LDLR，介導LDLR的降解，引起血漿LDL-C水平升高。PCSK9抑制劑可分為以下4種：①單抗類藥物，以PCSK9為靶標的單克隆抗體可以阻斷其與LDLR的相互作用；②干擾小RNA（siRNA），可通過轉染技術導入到細胞內，起到對PCSK9基因特定敲除的效果；③模擬抗體蛋白藥，分子量較小的蛋白或多肽片段，模擬抗體與靶點相結合的部分，阻斷PCSK9與LDLR結合；④小分子抑制劑類藥物。這類藥物開發較為困難，因為PCSK9這類蛋白不適合開發小分子，它的結構沒有像酪氨酸激酶的天然口袋，結合界面比較開放、平坦，小分子接觸面積有限，且易解離，很難產生有效抑制。目前PCSK9抑制劑中最為成熟的是單抗類藥物，其中Alirocumab以及Evolocumab已經被美國食品與藥品管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批準上市。這兩種PCSK9抑制劑單獨使用或在他汀基礎上聯合，均可較基線增加50%左右的降幅，由于其目前臨床數據有限，長期的安全性和有效性還待進一步驗證，同時，單抗類藥物價格較高，臨床中使用尚不普遍，但這一新的降脂手段無疑為血脂嚴重升高的患者，如家族性高膽固醇患者等帶來了希望。

因此，目前雖然已有的針對LDL-C降脂手段包括他汀類藥物，膽固醇吸收抑制劑及PCSK9抑制劑，但臨床中較為普及的為前兩種藥物，那么，我們接下來探討，這兩種藥物的聯合應該應用在哪些情況下。

我們已知他汀類藥物是降脂治療的基石，不同類型的他汀以及不同的劑量，LDL-C降幅不同，大概的降幅水平可見表2。總體來說，要達到降幅超過50%，需要使用到大劑量他汀，如阿托伐他汀40～80mg，瑞舒伐他汀20mg及以上。但已有研究發現，中國人群中使用大劑量他汀不良事件發生率較歐美人高 ^［22］，國際國內多項指南也均不推薦在亞洲人種中使用大劑量他汀 ^{［2，23，24］}。那么我們可以看到，這就出現了矛盾。一方面，目前的指南對LDL-C靶目標值要求漸趨嚴格，特別是極高危患者，這部分患者進行強化降脂治療更具有必要性和緊迫性，另一方面，可以達到降脂要求的治療手段——大劑量他汀無論是從有效性還是安全性方面均不適合中國人群 ^{［22，25］}。這就要求我們去探索另外的治療方案。那么筆者認為，常規劑量他汀聯合依折麥布可以較好地解決這一問題。首先，這兩種藥物均為上市時間較長，已經較為成熟的藥物。其次，依折麥布聯合常規劑量他汀在LDL-C降幅方面，也積累了豐富的臨床數據 ^{［26，27］}。最后，也是最重要的原因，大型隨機對照試驗IMPROVE-IT研究證實了這一聯合治療策略可以帶來進一步心血管事件獲益。

PCSK9抑制劑通過直接與低密度脂蛋白受體（LDL-R）結合，降低LDL-R循環數量并阻滯LDL-R功能，降低LDL-C攝取，最終降低LDL-C水平，其與他汀聯合強化降脂治療的數項研究也獲得了令人振奮的成果。

FOURIER研究納入全球27 564例既往有心肌梗死、缺血性卒中或癥狀性外周動脈疾病史的高危心血管病患者，在他汀或“他汀+依折麥布”的基礎上聯合PCSK9抑制劑evolocumab組，聯合治療組LDL-C由2.4mmol/L降至0.78mmol/L，降幅59%，并降低15%的主要終點事件，降低20%的心血管死亡、心肌梗死和卒中。

GLAGOV研究納入968例冠心病患者評估了他汀聯合evolocumab對冠心病患者頸動脈斑塊的影響，結果證實，他汀聯合PCSK9抑制劑在將LDL-C降到更低水平同時穩定和逆轉患者動脈粥樣硬化斑塊，心血管長期獲益可能更大。

ODYSSEY OUTCOMES研究納入了57個國家18 924名ACS患者，結果顯示，在接受最大耐受劑量他汀治療的基礎上聯用alirocumab可以降低15%的主要終點事件，以及15%的全因死亡風險。

從FOURIER研究到ODYSSEY研究，可以視為PCSK9抑制劑的成功，但更是膽固醇理論的全面勝利，以他汀為基礎、必要時聯合應用依折麥布或PCSK9抑制劑的治療策略應成為降膽固醇治療的主要手段。

那么，在什么樣的臨床情況下，我們應該考慮這樣的聯合治療策略？簡言之，即為常規劑量（也為2016年中國成人血脂異常指南中界定的中等強度）他汀治療不達標的患者都可使用這樣的聯合治療。如果我們進一步分析，哪一部分患者最有可能，或者說最有需要用到這一聯合治療策略呢？筆者認為應該主要集中在極高危患者中，因為這部分患者達標目標值更嚴格，其進行降脂治療的絕對獲益也更大，這樣的治療效益比應該是更合算的。

經過上面三部分的分析，我們現在來試圖回答開題的問題——血脂治療起始就應該聯合用藥么？

起始聯合治療這一理念，筆者認為最早應該來自于降壓領域。降壓藥物與他汀類藥物一致，倍增劑量只能增加單倍劑量的1/5降壓療效 ^［28］，而如果兩種不同機制降壓藥物合理聯合，藥物之間機制互補，其降壓療效為單種藥物療效之和，同時也具有良好的安全性，甚至有些聯合還可以部分抵消各自的不良反應。而在高血壓患者的研究中也顯示，盡早降壓達標可以帶來遠期心血管事件降低 ^［29］，從臨床實踐方面看，盡快降壓達標還可增加患者的滿意度及依從性 ^［30］。降壓藥物的單片復方制劑（SPC）更是進一步增加了患者用藥的便利性。因此，針對上述情況，血壓領域的權威指南在約10年前就對起始聯合治療進行了積極的推薦，如中國2010年血壓指南，推薦對于Ⅱ級（SBP>160mmHg）的高血壓，可以進行起始聯合治療 ^［31］。

他山之石可以攻玉，借鑒到血脂領域，我們看到的情況是類似的，筆者認為，從臨床實踐出發，為了患者盡快達標并提高患者的依從性，我們不妨對于極高危患者進行起始聯合治療。因為對于這部分患者，中國指南要求LDL-C降至70mg/dl以下，對于基線已經低于70mg/dl的患者，應該再較基線降低30%。而歐洲指南也更嚴格，要求對于極高危患者，即使LDL-C水平在70～135mg/dl，也要再較基線降低50%。因此，對于如此嚴格的LDL-C目標，給予起始聯合治療無疑是一個較好的選擇。一些臨床醫生可能會擔心血脂水平降得太低是否會有不良事件，至少從目前的流行病學研究、觀察性研究及RCT研究看到，健康新生兒的LDL-C水平僅為30mg/dl左右 ^［32］，PCSK9抑制劑相關研究將LDL-C降至30mg/dl也未發現較安慰劑組有更多的不良事件發生，同時對于這些研究進行事后分析，看到即使在LDL-C小于10mg/dl組，也未看到不良事件發生率升高 ^［33］。

因此，針對開篇的問題，筆者的回答是：對于極高危患者，我們推薦進行常規劑量他汀聯合依折麥布的起始聯合治療，這一降脂策略可以更好地滿足降脂達標的要求并有利于臨床實踐工作。

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