第一篇　移植腎病理概論

第一章　腎臟移植的基本概念與發(fā)展現(xiàn)狀

一、腎臟移植的意義與價值

對于尿毒癥病人的治療，血液透析、腹膜透析和腎臟移植是相輔相成的，絕不是互相排斥。1999年全世界最具影響力的《新英格蘭醫(yī)學雜志》指出，整體而言：血液透析病人1年的死亡率為16.1%，接受過腎臟移植的病人則為3.8%；血液透析的病人的預期壽命平均約為10年，而腎臟移植后病人的預期壽命則為20年。這些循證醫(yī)學的科學數(shù)據(jù)顯示以病人福祉為中心來考慮，腎臟移植是尿毒癥病人最好的治療模式。

就醫(yī)療經(jīng)濟的整體考慮，在中國臺灣2300萬人口的全民健康保險制度下，一年有將近11%的健保總額費用必須使用在7萬多尿毒癥病人身上做治療。平均而言，血液透析的病人一年要花費13萬元人民幣，接受腎臟移植的病人一年則要花費2.2萬元人民幣，血液透析的病人真正有工作機會的大約只有11%。這些簡單明確的醫(yī)療經(jīng)濟數(shù)據(jù)，可以提供政府在制高點運用公權(quán)力做務(wù)實的規(guī)劃與調(diào)整，這是中國大陸與臺灣都必須很嚴肅面對的醫(yī)療社會問題。

二、腎臟移植的來源

腎臟移植的來源有兩種：來自活體親屬捐贈（活體腎臟移植）或來自心臟死亡患者的捐贈（大愛腎臟移植）。對活體腎臟移植捐贈者最重要的考慮是要做好評估，絕不能讓捐贈者在未來的日子變成尿毒病人或其他疾病的病人。通常需具備的條件有：①年齡在20歲以上的健康成人；②兩個腎臟功能皆正常；③無糖尿病、高血壓（輕度者可視情況而定）、肺結(jié)核等慢性疾病，無腫瘤病史或高度傳染性疾病（如艾滋病）；④自愿捐出腎臟，且動機純正；⑤依臺灣現(xiàn)行人體器官移植條例施行細則規(guī)定，活體器官捐贈者限五等血親以內(nèi)、或配偶（但是與接受器官者生有子女或結(jié)婚二年以上；但結(jié)婚滿一年后始經(jīng)醫(yī)師診斷罹患移植適應(yīng)證者，不在此限）；⑥對于捐贈者的生活、精神、心理情況等要做詳細評估，確定無潛在性問題及對捐贈者的健康不會造成影響。

基本上，在臺灣的大愛器官摘取的法源是依據(jù)人體器官移植條例第1條：為恢復人體器官的功能或挽救生命，使醫(yī)師得以摘取尸體或他人的器官施行移植手術(shù)。所謂尸體是指心臟停搏的死亡病人，這也是中國發(fā)展心臟死亡的公民身后器官捐獻的主要對象。心臟要停搏幾分鐘才能確定是死亡？給予急救多久才算是死亡？這就需要醫(yī)界、法界與社會大眾達成共識，才能夠順利完成心臟停搏器官捐贈。

在臺灣進行腦死亡判定的先決條件為病人陷入昏迷指數(shù)為五或小于五的深度昏迷，且須依賴人工呼吸器維持呼吸。因為腦死亡判定程序中必須脫離人工呼吸器來觀察病人是否還會自主呼吸，醫(yī)護人員一定會先確認家屬有器官捐贈意愿，唯有取得同意書后，才會進行腦死亡判定程序，以免引起醫(yī)療糾紛。非病死或可疑為非病死的尸體，未經(jīng)檢察官依法相驗及最近親屬書面同意，不得摘取器官。假如病人是因為卒中、心肌梗死等疾病導致的腦死亡，移植醫(yī)療團隊在取得家屬同意書后，可以安排病人進行捐贈器官的手術(shù)。

三、移植前免疫學的評估

腎臟移植成功與否的決定因素包括移植腎本身的健康程度、受腎者的整體身體狀況等。此外，腎臟捐贈者和腎臟接受者雙方的組織相容性抗原（human leukocyte antigen，HLA）相同程度，還有受腎者對抗移植腎的既存抗體。若是受腎者的血清與捐腎者的淋巴細胞的“細胞致死性”交叉試驗陽性，若進行腎臟移植手術(shù)就很容易發(fā)生超急性排斥反應(yīng)。HLA抗原抗體交叉試驗，傳統(tǒng)檢測方法是補體依賴性細胞毒試驗（complement-dependent cytotoxicity，CDC），當HLA抗體效價低時，CDC法會因敏感度不足而無法檢測出陽性反應(yīng)。對T細胞有陽性反應(yīng)時，可能會有超急性排斥出現(xiàn)，而被排除進行移植。不過萬一只有對B細胞有陽性反應(yīng)，有可能是IgM的自體抗體的反應(yīng)，試驗過程可加入Dithiothreitol（DTT）再做交叉試驗，若是呈現(xiàn)陰性反應(yīng)，則可以執(zhí)行移植手術(shù)。若還是同樣的對于B細胞有陽性反應(yīng)的病人，也可考慮給予抗排斥藥物1～2個月后再重做交叉試驗，有些病人則會呈現(xiàn)陰性反應(yīng)，而可以進行移植手術(shù)。

流式細胞儀交叉配對法（flow cytometric cross matching，F(xiàn)CXM）是目前被西方國際器官移植檢驗室采用。FCXM法的優(yōu)點包括：①敏感度高；②同一試管染色可檢測受贈者血清對抗捐贈者T細胞及B細胞之抗體；③可分別檢測IgG和IgM之HLA抗體；④同時檢測細胞毒性及非細胞毒性抗體，檢驗價錢太高給發(fā)展中國家造成負擔。

四、腎移植手術(shù)的外科并發(fā)癥

腎臟移植的手術(shù)技巧并不是很困難，一般而言，取腎至腎臟植入的時間約六個小時，目前的醫(yī)療水平，手術(shù)的成功率有99%以上。當植入的腎臟發(fā)揮功能而開始產(chǎn)生尿時，病人很可能因此脫離血液透析機而展開另一個新生命的開始。常見的手術(shù)并發(fā)癥有：①血管吻合技術(shù)不當引起吻合口漏血；②移植腎動脈或靜脈破裂，一般發(fā)生在術(shù)后1～3周，大多與局部感染、尿漏等侵蝕血管有關(guān)；③腎動脈血栓形成，如髂動脈硬化、動脈吻合內(nèi)翻過多、插管灌注損傷內(nèi)膜、術(shù)后高凝狀態(tài)或低血壓與腎臟擺放不當或腎動脈過長有扭曲；④腎靜脈術(shù)后早期的血栓形成，常由于腎靜脈扭曲、血腫和囊腫壓迫腎靜脈影響腎靜脈；⑤腎動脈狹窄是腎移植術(shù)后常見的血管并發(fā)癥，原因有受者髂內(nèi)動脈因動脈硬化存在狹窄、動脈吻合技術(shù)不佳導致吻合口狹窄、動脈過長、迂曲成角、灌注時插管導致內(nèi)膜損傷或排斥反應(yīng)；⑥尿漏是腎移植術(shù)后發(fā)生的嚴重并發(fā)癥之一，多見于輸尿管膀胱吻合處，也見于輸尿管及腎盂交界處；⑦尿路阻塞；⑧淋巴漏。

五、腎移植術(shù)后感染合并癥

常見的腎移植后感染的時間點有一定的規(guī)律性，不同感染有不同的發(fā)生時間，可由參考文獻決定治療方向。若發(fā)生嚴重復雜感染，治療上建議應(yīng)同時給予抗細菌、抗病毒、抗真菌治療。盲目使用單純抗細菌、抗真菌或抗病毒治療方案，可能會延誤病情。

早期以細菌性感染為主，泌尿系統(tǒng)感染是腎移植受者最常見的感染并發(fā)癥，術(shù)后前3個月內(nèi)多見。治療主要針對革蘭陰性桿菌和厭氧菌治療，選擇低腎毒性的敏感抗生素，療程要足夠，直至癥狀消失、微生物學檢查陰性后1周才停藥。

巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）是腎移植后病毒感染中最常見的致病病毒，常累及肺部，表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎，也可能造成CMV肝炎、胃腸道病變、CMV腦炎、視網(wǎng)膜炎等。CMV血清學檢測主要用于供受者分別是否感染CMV的篩選；CMV-PP65抗原血癥與PCR結(jié)合已成為診斷和監(jiān)測移植術(shù)后CMV活動性感染的基本方法。

真菌感染常發(fā)生于術(shù)后6個月內(nèi)，亦可發(fā)生于術(shù)后多年，深部真菌感染病死率高于細菌感染。

結(jié)核分枝桿菌（Mycobacteria tuberculosis）感染的發(fā)病率在全球有明顯上升趨勢，腎移植受者免疫力低下，因此結(jié)核菌純化蛋白衍生物（purified protein derivative，PPD）試驗的敏感性低，陽性率也僅為50%。臨床醫(yī)師對結(jié)核的警覺性常太低，一旦懷疑移植病人有結(jié)核病的可能，建議做更積極的診斷方式，如支氣管鏡、肺部病理切片、細針抽吸以取得適當與足夠的病原體，除一般的涂片染色與培養(yǎng)之外，并應(yīng)擅用分子生物技術(shù)如聚合酶鏈反應(yīng)等檢驗工具。

感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HCV）的透析患者已不是腎移植的絕對禁忌證，但是慢性肝臟疾病仍是影響腎移植患者存活率一個重要的因素。腎移植前治療丙型肝炎不但可以降低腎移植后腎功能異常的機會，還可以降低腎移植后肝臟疾病的惡化。腎移植后使用干擾素治療丙型肝炎則容易造成移植腎的急性排斥，除非腎移植后發(fā)生丙型肝炎所導致的腎小球腎炎、纖維化膽汁淤積性肝炎及嚴重的肝疾病才予以使用干擾素。干擾素合并利巴韋林（ribavirin）的治療效果最好，但利巴韋林需要根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。

隨著乙型肝炎疫苗的普及，乙型肝炎的病患已逐漸減少，術(shù)前的評估包括HBsAg、HBV DNA及HBeAg，依照術(shù)前檢測的結(jié)果，術(shù)后建議長期且規(guī)律監(jiān)測。抗乙型肝炎病毒藥物以恩替卡韋（entecavir）擁有較高的效價、有最低的抗藥性及較低的腎毒性，因此建議當作起始治療時的藥物，對于已產(chǎn)生拉米夫定（lamivudine）抗藥性的病患，則建議合并使用阿德福韋（adefovir）或替諾福韋（tenofovir）。

BK病毒性腎病（BK virus nephropathy，BKVN）是腎移植術(shù)后重要并發(fā)癥，BKVN的治療較為困難，目前尚無十分有效的治療方法，控制BKV感染的基本措施是降低免疫抑制藥物劑量。降低免疫抑制藥物對病毒感染本身不具有治療作用，同時會增加發(fā)生排斥反應(yīng)的危險，須在密切監(jiān)測的情況下進行，避免在病毒感染尚未清除的情況下發(fā)生排斥反應(yīng)。

肺囊蟲是一肺部機會性感染病原，腎臟移植患者若未接受預防性治療，約有5%會感染肺囊蟲肺炎。預防治療對肺囊蟲肺炎有高度防護力，建議所有接受腎臟移植及排斥過后病人預防肺囊蟲肺炎，接受口服甲氧芐啶磺胺甲唑合劑（trimethoprim-sulfamethoxazole，TMP-SMZ）治療，劑量為每日TMP 80mg、SMZ 400mg，或隔日TMP 160mg、SMZ 800mg，為期至少4個月。

六、腎臟移植病患的代謝綜合征

腎臟移植病患罹患代謝綜合征會造成移植新腎功能降低，以及增加心臟血管疾病及新發(fā)糖尿病，甚至危害移植病患存活率。在非藥物治療方面，包括減重、加強體能活動與低熱量飲食控制，均可有效改善肥胖與胰島素抗性，成功改善代謝綜合征。藥物治療方面的三大類藥物，包括：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體抑制劑（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB）與他汀類（HMG-CoA reductase inhibitor）/貝特類，這些藥物不但能各自改善血壓、血糖及血脂肪，更可改善慢性炎癥、胰島素抗性與氧化壓力，進而減少代謝綜合征的發(fā)生。

皮質(zhì)類固醇的應(yīng)用劑量是移植后糖尿病（post-transplant diabetes mellitus，PTDM）發(fā)生的獨立危險因素。在安全前提下，適當減少皮質(zhì)類固醇用量或甚至停用，是預防移植后新發(fā)糖尿病有效的治療方案，應(yīng)用他克莫司治療的PTDM患者，如果糖尿病很難控制，可以考慮將他克莫司切換成環(huán)孢素A，但是應(yīng)注意任何皮質(zhì)類固醇的減量或免疫抑制劑的切換都可能增加排斥反應(yīng)的風險。

移植后高血壓（post-transplant hypertension，PTHT）是腎移植后的常見并發(fā)癥，長期的高血壓會造成腎臟的灌流不良及血管病變，最后引起腎小球硬化及腎臟纖維化，而且血壓愈高會造成腎功能惡化速度愈快。

七、腎臟移植后的癌癥

因為使用免疫抑制劑，抑制體內(nèi)自我清除癌細胞的能力，所以容易發(fā)生惡性腫瘤。歐美國家以淋巴增生性疾病（淋巴癌）和皮膚癌（皮膚扁平細胞癌及卡波西式肉瘤）的發(fā)生率最高。臺灣腎臟移植病人發(fā)生肝癌和泌尿道移行上皮細胞癌的幾率明顯的比國外高出很多，腎臟移植患者應(yīng)定期接受超聲檢查，監(jiān)測肝癌和泌尿道移行上皮細胞癌。有乙型或丙型肝炎者，應(yīng)該同時追蹤甲胎蛋白和肝功能，發(fā)生血尿時，應(yīng)該盡快接受膀胱鏡等系列檢查。女性病患應(yīng)該至少每年做一次子宮頸涂片檢查，倘若有體重減輕、大便習慣異常、皮膚有異常病變、久咳等癥狀，或是乳房出現(xiàn)硬塊都應(yīng)該盡快就醫(yī)。

八、排斥反應(yīng)的診斷與治療

依排斥時間的早晚可大略分為急性或慢性排斥，腎臟穿刺切片的慢性排斥診斷是有間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮的情形，如果沒有則是急性排斥。排斥機制則分為細胞介導性與抗體介導性排斥，細胞介導性排斥在切片鏡檢以單核細胞攻擊腎小管為主，抗體介導性排斥則是有多形核白細胞為主，在腎小管旁的微血管壁則出現(xiàn)補體C4d的沉積。

單純細胞介導性排斥的治療，第一線以靜脈注射高劑量類固醇為主，抗體性排斥的治療目前尚無定論，可能有效的方法包括：①原用于B細胞性淋巴瘤治療的利妥昔單抗（Rituximab）；②可以移除體內(nèi)造成排斥的抗體的血漿置換術(shù)；③可吸附補體減緩排斥反應(yīng)的傷害，抑制排斥抗體的作用，阻斷產(chǎn)生抗體的機制的人類免疫球蛋白；④抗胸腺細胞抗體是以人類細胞刺激動物所產(chǎn)生的多株抗體，可能有結(jié)合利妥昔單抗及人類免疫球蛋白的部分療效。

九、ABO血型不兼容腎臟移植

ABO血型不兼容移植是建立在術(shù)前必須給予抗排斥藥物的脫敏（desensitization）的概念。減少或去除ABO血型的抗體常用方法包括：血漿置換術(shù)（plasma exchange）、雙重過濾血漿分離術(shù)（double-filtration plasmapheresis）、脾臟切除術(shù)（splenectomy）、靜脈注射免疫蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）或anti-CD20（利妥昔單抗）。脾臟切除手術(shù)曾經(jīng)是ABO血型不兼容的腎臟移植手術(shù)的必要的步驟，目前抗CD20抗原的利妥昔單抗注射已成為標準的治療方式。通常在移植手術(shù)前會注射利妥昔抗（375mg/m2）一次或兩次，同時在術(shù)前一至兩周就開始使用他克莫司、霉酚酸酯類（嗎替麥考酚酯或麥考酚鈉腸溶片）及類固醇，甚至再輔助使用靜脈注射免疫蛋白（IVIG）或抗CD25抗體（巴利昔單抗）等。

十、配對捐贈

臺灣現(xiàn)行法律未允許開放非親屬捐贈、有情感聯(lián)系之捐贈及陌生人利他捐贈。為彌補大愛器官捐贈的不足，2015年8月立法通過活體配對捐贈，針對彼此家庭有意愿做親屬腎臟捐贈者，在無法通過免疫學交叉試驗評估或是ABO血型不兼容下，可以同意做捐贈者互相交換，再做抗原抗體交叉試驗。這立意是相當良好，重要的是單一醫(yī)院是否有能力同時施行兩組活體器官捐贈移植手術(shù)？不同兩家醫(yī)院是否水平均可彼此信賴？在現(xiàn)代醫(yī)療紛爭常見的環(huán)境下是需有相當配套規(guī)劃的作業(yè)要完成。

十一、大愛捐贈器官分配的公平性

因為等候大愛器官捐贈做腎移植的病人很多，通常腎臟移植分配會優(yōu)先考慮如何最有效益地分配至需要的病人及地區(qū)或跨區(qū)合作分享。在臺灣腎臟分配的絕對因素如：①血型相同或血型相容；②有肝炎之捐贈者只能給有肝炎之受贈者。相對因素如：①HLA無錯配者之等候者優(yōu)先；②勸募醫(yī)院優(yōu)先于其他醫(yī)院；③腎臟分配分成北、中、南、東四區(qū)，以區(qū)域等候者優(yōu)先；④以HLA組織抗原符合配對之得分高低優(yōu)先考慮，病患年齡之得分高低為第二考慮，等候時間之長短為第三考慮，最后由勸募醫(yī)院以臨床診斷預后最佳考慮為前提，來確認可能受贈者順序。文明社會的醫(yī)療人權(quán)公平正義下，大愛捐贈的器官分配，要切實做好公平分配，必須仰賴政府法律公權(quán)力介入。器官摘取后至器官植入間的缺血時間要越短越好，分配制度是希望讓各醫(yī)院移植團隊能節(jié)省交通的時間，有效率執(zhí)行移植手術(shù)。中國幅員廣大，一定要務(wù)實做好分區(qū)管理，才能真正發(fā)揮效益，這必須仰賴醫(yī)療專業(yè)人員放下自我本位主義來做好協(xié)調(diào)下才可以到位。

十二、伊士坦堡宣言的倫理議題

伊斯坦堡宣言（Declaration of Istanbul）是國際醫(yī)學界對于器官移植與器官捐贈的倫理指引方針。接受所謂旅游移植或死刑犯捐贈的移植手術(shù)，是國際移植學會與世界人權(quán)組織所強烈批判與禁止。世界移植醫(yī)學學會也很明確表示醫(yī)學雜志的論文中必須表明病人移植器官來源，假如移植器官來自死刑犯則當予以拒絕刊登。2014年10月底舉行的中國器官移植大會上宣布中國器官移植將進入以公民自愿捐獻為唯一器官來源的歷史發(fā)展新階段，也會針對違反規(guī)定的醫(yī)院予以嚴厲處罰。

死刑犯生前悔改，愿意器官捐贈幫助器官衰竭的病人，這都是很值得尊敬的行為。因為器官移植牽涉到人的生死，移植醫(yī)師的醫(yī)療行為與倫理觀念更必然被高度檢視，被要求是否做到公正、公平與人性尊嚴的尊重。針對移植器官的來源，我們可以了解死刑犯器官捐獻與執(zhí)行死刑有很大的討論空間，臺灣的器官移植在國際舞臺已有相當優(yōu)異的表現(xiàn)，2015年8月臺灣地區(qū)也正式規(guī)定禁止使用死刑犯的器官捐贈。

十三、總結(jié)

臺灣這9年來，以腎臟為例，有1406人成功等到移植機會，可是卻有1372人有登記卻沒等到移植機會就死亡；以肝臟為例，有687人成功等到移植機會，可是卻有2953人有登記卻沒等到移植機會就死亡；以心臟為例，有577人成功等到移植機會，可是卻有514人有登記卻沒等到移植機會就死亡，器官衰竭的病人與家屬無奈等待死神的來到真是令人心疼。2014年10月來，器官捐贈移植登錄中心推動“舍得”的概念，曾大愛器官捐贈者的配偶或三親等內(nèi)的血親若是將來需要器官移植機會時，將有優(yōu)先權(quán)。更是落實助人助己的大愛，也留給家人無價的健康保障。很明顯看到大愛捐贈人數(shù)由2014年的223位增加到2015年的264位。血液透析病人的治療絕不能用一般感冒、腹瀉、癌癥開刀等醫(yī)療行為來思考，它是政府必須嚴肅面對的問題。就醫(yī)療實務(wù)而言，它牽涉到太多必要的醫(yī)療、法律與倫理的層面要去整合與溝通。器官移植發(fā)展的確是必須由跨部門思考與整合才能真正解決這些問題，期待優(yōu)質(zhì)務(wù)實的醫(yī)療政策能帶給弱勢病人重獲健康的保障。

（李伯璋　周宗慶　李政翰）