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三、建議說明

1.淋巴瘤的診斷和最初分期
淋巴瘤患者初治方案的確定依據淋巴瘤的組織學亞型、治療前是否伴有危險因素以及準確的疾病分期等。 18F-FDG PET及 18F-FDG PET/CT檢查在淋巴瘤的初始分期以及再分期時顯示出很高的診斷靈敏度及特異性 [5,6]。研究顯示,將 18F-FDG PET/CT顯像與常規的CT顯像相比,兩者對淋巴瘤分期的靈敏度分別為94%、88%,特異性分別為100%、86%,這是由于部分病灶,尤其是結外病灶葡萄糖代謝增高,而解剖學無異常表現 [5,7]。
目前, 18F-FDG PET顯像是HL以及多數侵襲性NHL治療前評估的一部分,尤其是針對HL和DLBCL進行強力推薦,并且對其他組織學類型的部分患者也有助于診治 [12,13]。根據新的療效評價標準,治療前 18F-FDG PET顯像對療效評價有著極其重要的作用。治療前 18F-FDG PET顯像可檢測出部分常規顯像未顯示的病灶,改變了15%~20%患者的臨床分期,并且8%患者的治療方案隨之改變。
大多數亞型的淋巴瘤中,在治療前應用PET顯像探查淋巴結和結外病灶都具有高靈敏度。在進行HL、DLBCL的診斷時, 18F-FDG PET顯像幾乎普遍呈陽性 [5,14],大約90%的濾泡性淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤 18F-FDG PET顯像呈陽性 [15]。伯基特淋巴瘤(burkitt lymphoma,BL)和DLBCL是全身型HIV相關淋巴瘤的最常見類型,治療前的PET顯像推薦為常規項目 [13]。多數NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)、套細胞淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤中PET也呈陽性 [5]。PET顯像對結外邊緣區淋巴瘤(marginal zone lymphoma,MZL),尤其是胃MALT淋巴瘤的靈敏度較差 [16]。而非胃MALT淋巴瘤、結內邊緣區淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤等,PET顯像不屬于基礎顯像,認為在某些情況下對于部分病例有助于診斷 [13]。PET對于CLL無用、但如果懷疑出現Richter’s轉化、可以協助引導淋巴結活檢。
18F-FDG PET或 18F-FDG PET/CT顯像并不推薦作為伯基特淋巴瘤的常規應用,因為其結果不太可能改變新診斷為BL患者的治療方案。PET/CT顯像對于部分T細胞幼淋巴細胞白血病病例的診治可能有幫助。PET/CT顯像和腦MRI對于部分移植后淋巴增殖性疾?。╬osttransplant lymphoproliferative disorders,PTLD)病例的診治可能有幫助。PET/CT在尋找皮膚B細胞淋巴瘤患者的隱匿性全身性病變時可能有較高的靈敏度,但這未經證實,而且假陽性率較高,可能會造成混淆。
參照 18F-FDG PET顯像檢查結果進行診斷和分期時應始終持謹慎態度,結節病、感染以及炎癥在內的許多良性疾病均能導致PET結果的假陽性,增加了解讀難度,與淋巴瘤病灶鑒別也并不容易。在已確定病灶之外發現PET陽性部位,或者當 18F-FDG PET陽性病灶部位與淋巴瘤常見臨床表現不一致時,建議再追加臨床或病理評估。
2. 18F-FDG PET/CT顯像用于淋巴瘤中期再次分期和治療反應評估
PET及PET/C顯像在淋巴瘤的再分期時確實顯示出很高的診斷靈敏度及特異性 [6,7]。但在選擇PET顯像進行復查時要注意,治療基礎顯像為陽性的才考慮應用,基礎顯像為陰性一般不推薦。
18F-FDG PET及 18F-FDG PET/CT顯像對HL的再分期有很高的診斷準確性,越來越多地被
應用于評估HL治療期間的療效。研究指出,2~3個療程化療后PET顯像顯示的HL代謝改變
能夠預測治療結束后反應和患者無進展生存期(progression-free survival,PFS) [17~19]。NCCN
指南(2014年第2版)指出化療2周期后PET/CT比其他檢查有更好的預測PFS率的價值,建議對中期PET顯像結果以Deauville標準進行評分,不同Deauville評分的患者推薦不同的臨床處理方案 [12]。但是,該指南同時指出部分回顧性研究表明中期PET檢查對于早期HL(Ⅰ、Ⅱ期)患者無顯著預后價值,例如,Hutchings等 [17]報告,中期PET掃描呈陽性的7名Ⅰ~Ⅱ期患者中
有5名(71%)在3年中位隨訪時間內仍保持緩解狀態,然而PET掃描陽性的晚期患者(Ⅲ~Ⅳ期)均在2年內復發。因此,必須強調在某些臨床情況下中期PET顯像的價值尚不明確,對Ⅰ、Ⅱ期患者尤是如此,治療決策時應考慮采取所有可使病情緩解的措施,目前并沒有確切的證據證實基于PET顯像改變治療方案能夠帶來更好的預后。因此,專家組基本同意推薦進行HL的中期再次分期和治療反應評估,但是制定治療決策時應考慮多種應對措施。
DLBCL中期再分期是為了確定誘導治療無效或疾病進展的患者。PET對明確殘余病灶是纖維化組織還是含有存活腫瘤組織可能非常有幫助。多個研究顯示,2~4個周期誘導化療之后的PET顯像陰性提示較好預后 [20~22],多數研究包括各種侵襲性的淋巴瘤,但絕大多數為DLBCL患者。經一線含蒽環類藥物誘導化療(41%的患者使用利妥昔單抗)治療的侵襲性淋巴瘤患者( n=90)中,經2周期誘導治療后的PET陰性的患者( n=54)與PET陽性的患者( n=36)相比,2年無事件生存率(event-free survival,EFS)為(82%vs43%, P<0.001)和總生存率(overall survival,OS)(90%vs61%, P=0.006)均顯著增高 [21]。在另一項研究中,侵襲性淋巴瘤患者( n=103)使用一線CHOP或類似CHOP方案(49%的患者使用利妥昔單抗),4周期誘導治療后的PET陰性的患者(n=77)的5年EFS顯著高于PET陽性的患者( n=22)(80%vs36%, P<0.0001) [20]。但是,中期PET可能提供假陽性結果,一些經過化學免疫治療的患者雖然中期PET為陽性,長期的結局也較好。一項對于DLBCL患者的前瞻性研究,通過對中期PET陽性患者活檢評價了中期PET(4個周期CHOP治療后)的意義,在37例中期PET陽性的患者中,僅有5例活檢顯示疾病持續,中期PET陽性、活檢陰性的患者的PFS與中期PET陰性患者的相同 [23]。因此,專家組基本同意推薦進行中期PET檢查,但如果將PET顯像結果直接用于指導治療的更改,推薦對殘余病灶再次活檢以確認陽性結果。如果計劃在短療程治療后放療,因放療的劑量會受再分期結果的影響,因此應當在放療之前進行再分期,包括復查PET。對于完整療程治療,如果中期再分期顯示緩解,則完成全部計劃療程。
對于外周T細胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma,PTCL),在初始治療后,所有患者(除免疫表型ALK陽性的間變性大細胞淋巴瘤患者外)均需接受對先前全部陽性病變的復查,進行中期再分期 [13]。如PET/CT結果為陽性,推薦在更改治療療程前再次活檢。隨后根據治療緩解情況(完全緩解、部分緩解、疾病穩定或疾病復發或進展),患者可分為四組,之后治療方案的選擇需結合患者最初的疾病分期是Ⅰ~Ⅱ期還是Ⅲ~Ⅳ期。
但是,必須引起注意的是,目前并沒有確切的證據證實中期評估時,基于PET顯像改變治療方案能夠為患者帶來更好的預后,因此還需要更多的前瞻性研究。相關研究中,包含其他類型的NHL例數較少,缺乏系統性研究,目前暫不做建議。
3. 18F-FDG PET/CT顯像用于淋巴瘤治療結束時再次分期、療效評估
在治療完成時,對患者進行治療結束再分期。但一般推薦應用于出現以下情況的患者,包括之前PET顯像出現陽性結果、中期再分期中腫瘤FDG攝取有改變、同時(或)之前FDG活性恢復正常但仍有較大病灶殘留。治療結束后再分期的最佳時機仍不明確,然而,專家組推薦化療結束后等待6~8周、放療結束后等待8~12周,再行PET檢查。
PET以及PET/CT顯像是HL患者治療結束后療效評估的重要工具 [5],可評估治療結束時的殘余病灶 [12]。早期及晚期患者在治療結束時PET陽性為顯著預后不良的因素 [12]。一項對73例病人(大多數處于Ⅰ~ⅡA期)的研究中,Sher等 [24]報道治療結束后PET陰性組和PET陽性組的2年無進展生存率分別為95%和69%。
對所有獲得完全緩解或部分緩解的HL患者在受累野放射治療(involved-filed radiation therapy,IFRT)結束后使用PET/CT進行治療末再分期。治療結束后PET陰性患者建議隨訪,PET陽性患者應按進展期病變處理。接受額外治療后PET陽性患者建議行組織活檢以確定組織學分型。初始治療后病變穩定或進展的所有患者,均應按進展性病變進行治療。適合行單獨化療的患者結束后再分期和評估,如果額外治療有效(PET陰性或PET陽性但活檢陰性)則無需進一步治療。
與其他NHL相比,PET或PET/CT的價值在部分DLBCL病例中更為明確。在療效評價中,PET可以鑒別殘存腫塊為纖維化或仍有存活腫瘤組織。由于PET已被列入療效評價標準,需要進行基線檢查,以實現治療后監測的最佳解釋。治療結束時,對之前PET顯像陽性的病例進行復查,如果仍為陽性,在改變治療方案前仍推薦再次活檢。
原發性縱隔大B細胞淋巴瘤(primary mediastinal large B cell lymphoma,PMBL)是NHL的一個獨特亞型,組織學上可能與DLBCL無法鑒別,PMBL治療后縱隔殘留包塊常見,治療后必須進行PET/CT檢查;如果治療結束后PET/CT結果陰性,可對患者進行停藥觀察,如果PET/CT結果陽性,需要考慮進一步治療,推薦對患者進行活檢。外周T細胞淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤推薦進行治療結束后評估,尤其是之前PET顯像陽性的患者。
對結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)患者在誘導治療結束后要進行重新分期。重新分期應當包括基于初始檢查的檢查類型而確定合適的影像學檢查(CT、MRI或PET/CT)、可視內鏡檢查、重復活檢以及EBV DNA測定,應注意的是,在該病中PET的作用還沒有明確。相關研究中,包含其他類型的NHL例數較少,缺乏系統性研究,目前暫不做建議。
4. 18F-FDG PET/CT顯像用于淋巴瘤的復發監測
NCCN推薦,HL治療結束后隨訪時,對原受累部位重復進行影像學檢查很重要,第一個2年內每隔6~12個月應做一次胸部檢查(胸片或胸部CT),以及腹部或盆腔CT [12]。緩解中的DLBCL患者,前2年中每6個月進行一次再分期CT掃描,之后無需進行常規影像學監測,除非出現臨床體征或癥狀 [13]。由于PET存在假陽性風險,目前也沒有充分證據提出其能作為常規檢測 [25~27]
但是,一項前瞻性研究在誘導治療淋巴瘤后取得CR的患者中,對PET(誘導治療完成后6、12、18和24個月)的作用進行了評估,發現使用PET有助于檢出早期復發的病灶 [11]。一項包含183例淋巴瘤患者的研究中,隨訪PET對復發的檢出率分別為:6個月時為10%,12個月時為5%,18個月時為11%;假陽性率非常低,約為1%(包括惰性和侵襲性NHL患者),但在8例(4%)PET結果不確定的病例中,6例活檢確定為復發 [28]。另一項研究發現,在誘導化療后取得CR的DLBCL患者(n=75)中,PET/CT檢測復發的陽性預測值為0.85 [29]
因此,目前沒有證據提出PET能作為復發后監測的常規顯像,一般使用CT檢查作為常規顯像。當具有HL、侵襲性或中間亞型的NHL病史的患者,通過體格檢查、實驗室檢查或常規顯像方法發現有明確的或可疑的復發,推薦進行PET顯像。治療后病情緩解患者復發時,尤其是轉化為侵襲性更強的類型時,可以使用PET聯合增強CT(包括胸、腹、盆部)評估。某些持續存在CT病灶也可使用PET顯像明確是否有淋巴瘤病灶。
5. 18F-FDG PET/CT顯像用于濾泡性淋巴瘤、蕈樣肉芽腫/Sezary綜合征進展時可疑轉化的檢測
PET有助于確定濾泡性淋巴瘤隱匿的病變部位或是否有組織學轉化 [30]。PET不能代替組織學檢查;但是,如果某些部位有異常FDG高代謝,那么這些部位最有可能發生了轉化,研究顯示惰性淋巴瘤轉化患者中的 18F-FDG PET標準攝取值高于非轉化患者 [31]。 18F-FDG PET影像中出現SUV值較前升高,應懷疑惰性淋巴瘤轉化為侵襲性淋巴瘤,應在其引導下進行最佳部位的活檢,進行組織學確認 [32]。
蕈樣肉芽腫[又稱蕈樣霉菌病,(mycosis fungdes,MF)]和Sezary綜合征(SS)是皮膚T細胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma,CTCL)最常見的類型,當具有不良特征(包括T2期或更高、大細胞轉化型或親毛囊型、或有淋巴結腫大或實驗室檢查異常)的患者應進行頸部/胸腔/腹腔和盆腔的CT或全身PET/CT顯像,從而可能改變治療方案。
6. 18F-FDG PET/CT顯像用于淋巴瘤預后評價
治療后PET/CT顯像在HL、NHL中彌漫大B細胞淋巴瘤、部分惰性淋巴瘤等患者中具有評價預后的作用。多項研究顯示PET結果(即誘導治療末期PET陽性或PET陰性)與PFS結局相關,PET陰性病例的PFS較PET陽性病例長 [17,18,33,34]。此外,在探索性分析中,PET/CT狀態也與OS結局相關,治療后PET/CT陽性患者的OS顯著低于PET/CT陰性患者 [35]。但是,這些分析結果仍需更多前瞻性研究證實。PET/CT陽性并不能代替活檢,不過PET/CT結果可以用于引導活檢,提高活檢的診斷率。
Terasawa T等 [36]對化療中期 18F-FDG PET顯像評價高分期的HL與DLBCL治療反應進行meta分析,分析了13篇文獻1~4療程化療(一線治療)后反應評估,包括360例高分期HL和311例DLBCL,結果發現對于HL大部分研究在第二療程化療后,預測價值高,能夠準確判斷預后,而對于DLBCL發現結果不可靠,不能證實能夠有效進行預后評價,需要將治療方案和顯像條件標準化。
7. 18F-FDG PET/CT顯像用于淋巴瘤干細胞移植前評估
干細胞移植能為部分淋巴瘤患者尤其是復發/難治型淋巴瘤提供治療手段。研究指出在自體干細胞移植前FDG攝取增高的患者有更高的復發危險和不良預后,應該考慮其他可選擇的治療方案 [37~39]。
ASCT前進行 18F-FDG顯像對判斷預后有重大意義,Derenzini等 [40]分析侵襲性B細胞NHL患者發現,ASCT前 18F-FDG PET顯像陰性組和陽性組患者的2年無進展生存率分別為87.2%和34.7%( P<0.01),多項回顧性研究得到了相似的結果 [13]。Johnston等 [41]分析2002-2007年十項研究,結果顯示,淋巴瘤患者在干細胞移植前行 18F-FDG PET顯像為陰性的患者中2年PFS者占82%,其中HL的結果較好,而針對NHL患者的結果, 18F-FDG PET顯像陰性的患者2年無進展生存率僅為43%,但這些研究包含的淋巴瘤的病理類型、分析方法與顯像時間、PET陽性患者的定義也各不相同,不利于直接比較,因此需要進一步研究。
(趙晉華 喬文禮 王 椿)
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