第一篇 神經康復的臨床問題
第一章 神經康復的臨床范疇
第一節 神經康復的有關概念
一、神經康復與醫學康復
醫學康復(medical rehabilitation)實際上包含兩層含義:一是從康復的手段上說,指運用醫學的方法對病患者進行診斷、評定和治療等,促使患者在心身方面的功能恢復;二是從康復的內涵上說,是指從醫學的角度,盡可能去除由疾病或外傷所引起的身心或心靈的傷害,不論在身體上還是在精神上都能最大限度地使患者發揮個人的能力,使其盡可能恢復醫學含義上的健康。而廣義的康復,不只包括醫學方面的康復,而且還包括心理、社會、經濟、職業、教育等多方面的康復。
本書中的“神經康復(neurological rehabilitation)”也有兩層含義:一是研究由神經系統疾病所致的偏癱、四肢癱、言語障礙等,以及由此所引起的并發癥,如吞咽障礙、肩手綜合征和下肢深靜脈血栓形成等的預防、治療、康復和康復理論;二是研究由非神經系統疾病所致的神經系統,特別是中樞神經系統的損傷(impairment),以及如何恢復或提高已經喪失或減弱的神經系統功能,使患者在即使存在某些不可逆的損傷狀態下,仍然盡可能提高其活動能力和社會參與能力的潛能。
一般認為,目前對神經系統原發疾病以及繼發或并發的神經系統病損的發病機制及病理過程的研究比較深入,診斷手段和技術也日新月異,但在促進神經系統病愈的治療手段方面相對滯后。臨床上傳統的治療手段對大多數神經功能障礙多無效。多數神經系統病損要想通過臨床治療從解剖學和組織學的角度進行恢復,目前尚未有十分有效的方法。對于神經系統這些解剖學和組織學上無法逆轉的病損來說,通過現代康復手段,從功能康復的角度,對殘留的神經系統的功能進行挖掘或重組,有可能促使患者在維持原有神經功能的基礎上進一步提高其功能水平。大量的臨床實踐已經提供了充分的循證依據。
多數神經系統疾病除有神經系統的原發疾病所致的功能障礙外,還存在導致神經系統病損的原發病,如以腦卒中患者為例,除運動功能、認知語言等神經系統功能的障礙外,還存在原發性高血壓、糖尿病或動脈粥樣硬化、心肺疾病等。因此,患者常有神經功能障礙與原發疾病的共存,也就是說除康復治療外,還需要有藥物或其他針對性的臨床治療,即傳統康復與臨床治療包括藥物治療的聯合。
二、神經康復的基礎
以往認為,神經元結構破壞或細胞學上的死亡后不可能再生或復活,由于神經元缺失所產生的相對應的神經功能障礙也就無望恢復。但不斷積累的臨床實踐和基礎研究發現中樞神經系統損傷后,存在功能恢復的現象。
(一)神經系統的可塑性理論
人們在很多臨床實踐中發現,有些中樞神經損傷的患者在經過一段時間的功能訓練后,功能可以得到不同程度的恢復;神經生物學的實驗研究結果也已證實,在一定的干預條件下,受到一定程度損傷的神經元不僅形態上可以有恢復性的變化,而且其功能也是可以恢復的;功能影像學技術的發展也提供了新的證據,證實了神經生理學和臨床觀察所發現的區域性功能重組。
1.可塑性的概念
“可塑性”這一概念源于醫學,是指器官或組織修復和改變的能力。組織器官的這種修復和改變的能力可以保證其應對變化的外部環境。
在動物和人類發展的進程中,可塑性是包括大腦在內的各種組織器官的共同屬性之一。現代神經科學從動態的視角來研究大腦,研究大腦在受損傷后的變化及其影響因素,即其所出現的結構、功能的變化,也就是大腦的“可塑性”問題。
神經科學研究者對其最初的含義予以拓展,將腦的可塑性界定為大腦改變其結構和功能的能力。大腦的這種可塑性在動物、人類身上都有所發現,在個體發展的早期、中期、晚期也有所發現。也就是說,在動物和人類發展的進程中,中樞神經系統都具有一定的可塑性。
大腦是一個復雜的系統,也是一個動態的系統,其結構和功能是在發展的過程中形成的。但是受學習、訓練及經驗等因素的影響,大腦皮質會出現結構的改變以及功能的重組,也就是所謂的可塑性,其內容包括結構改變和功能重組。
2.結構改變
既有宏觀層面的,也有微觀層面的。從宏觀層面上講,因可塑性而引起的大腦結構的改變,包括重量的變化、皮質厚度的變化、不同腦區溝回面積的改變等;從微觀層面上講,因可塑性而引起的大腦結構的改變包括樹突長度的增加、樹突棘密度的改變、神經元數量的改變以及大腦皮質新陳代謝的變化等。
3.功能重組
在分子層面、細胞層面、皮層地圖層面以及神經網絡等層面都有可能發生。分子層面和細胞層面的功能重組包括突觸效能的改變、突觸連接的改變等;而皮層地圖層面的重組包括表征面積、表征區域、表征方位以及表征區域之間聯合或分離的變化等;在神經網絡層面,大腦的可塑性主要表現為系統水平的可塑性,即不同感覺通道之間跨通道的可塑性。
4.可塑性理論與腦損傷后的功能恢復
針對腦損傷患者腦可塑性的研究發現,隨著時間的推移,腦損傷患者的大腦功能會出現自發性的恢復和補償效應。此外,有研究發現,聾人和盲人的中樞神經系統也存在可塑性,而且他們的皮層可塑性往往是跨通道的。不僅受損傷的大腦具有可塑性,健康人的大腦也具有可塑性。可塑性是中樞神經系統的基本屬性,不管對于腦損傷患者還是對于健康人,可塑性都是其大腦發展的一個基本而又必要的屬性。早期有關大腦可塑性的觀點一致認為,中樞神經系統在發育過程中具有可塑性,但是一旦發育成熟以后,其可塑性會逐漸消失;對于腦損傷患者而言,其腦損傷的時間越早,大腦的自發恢復和補償效應也越強。近來的研究發現,大腦不僅在發育過程中會表現出發展可塑性,而且在發育成熟以后,大腦皮質仍然存在可塑性;對于腦損傷患者而言,并非腦損傷越早其皮層可塑性越強。重要的是,不僅人類的視覺、聽覺和軀體感覺皮層存在可塑性,即使像語言、記憶、運動技能等高級認知領域也同樣存在可塑性。對于那些因腦損傷而引起的失語癥患者而言,隨著時間的推移他們大都會出現一些自發性的語言恢復現象。
研究發現,腦損傷后神經元的可塑性變化主要表現為神經干細胞(neuralstemcell,NSC)的增殖。輕度損傷可能刺激海馬齒狀回(dentategyrus,DG)和腦室下區(subventricular zone,SVZ)以及額葉皮層NSC的增殖。
腦損傷后突觸水平發生可塑性變化主要涉及數量增多和連接強度改變。腦損傷導致的功能缺失可以得到恢復,主要通過突觸再生或未受損突觸的分支形成神經再生,以及神經回路網的重構。在腦缺血中發現有軸突和樹突芽生,它們被認為是神經再生的主要表現。軸突芽生是由梗死灶皮層短暫的同步低頻率的神經活動所誘導的。缺血還可以誘導受損病灶及對側海馬區苔狀纖維芽生,從而形成新的神經網絡。
同時,腦損傷后通過分泌神經營養因子,激活基因,促進蛋白質的合成,可以促進上述可塑性變化,起到保護神經細胞,促進神經細胞再生以及神經回路網重構的作用。例如,腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)顯著促進了DG 中的神經生長,加快了NSC從SVZ到缺血半球紋狀體的遷移;腦損傷后分子水平的可塑性變化主要表現為促進蛋白質的合成,特殊的基因,如c-fos 基因等被激活后就會有熱休克蛋白(heat-shock proteins,HSP)的表達,HSP可以減少腦缺血時神經元的凋亡。
(二)神經軸索再生或重塑與神經康復
大量研究證實,腦損傷后其功能恢復的關鍵是其恢復過程中軸索的再生與重塑。因為在腦損傷后,健側或未受累及的腦組織在一定程度上能夠對受損腦區的功能起到代償作用,健側或未受累及的腦組織與受損區域相聯系的樹突及軸索水平決定了神經功能的改善程度,它們可能是決定能承擔多少受損腦區神經功能的關鍵。
促進腦損傷后神經軸索再生或重塑的因素及其對神經功能恢復的影響包括以下方面:
1.通過限制抑制性信號通路促進腦損傷后軸索生長
很多與中樞神經系統髓鞘、神經元周邊網絡和損傷后瘢痕結構相關的因子會抑制軸索的生長。與髓鞘相關的3種抑制性因子,即神經軸突再生抑制因子(neurite outgrowth inhibitory,Nogo A)、髓鞘相關糖蛋白(myelin-associated glycoprotein,MAG)和少突膠質細胞髓鞘相關蛋白(oligodendrocyte myelin glycoprotein,Omgp),通過共享受體復合物包括Nogo受體(nogo receptors,NgR)、神經富亮氨酸重復神經蛋白1(leucine-rich repeat neuronal protein 1,Lern1)、p75 神經營養因子受體(p75 neurotrophin receptor,p75 NTR)及成對性免疫球蛋白受體B(pairedimmunoglobulin-like receptor B,PirB)發揮作用。MAG 和Nogo A 通過整合相關機制能夠抑制軸索生長,MAG 還能通過NgR2 和神經節苷脂發揮作用。除了上述的3種蛋白,髓鞘還含有保護作用的Semaphorin和ephrin家族;神經元周圍網絡和損傷瘢痕組織還含有硫酸軟骨素和角質硫酸蛋白多糖,也對軸索生長起到抑制作用。限制這些抑制因素的作用,可能會促進腦卒中后軸索的再生。
實驗研究發現,以上髓鞘相關的抑制因子阻礙了腦損傷后的腦白質的重塑,影響神經功能的恢復;而抑制這些因子的作用,可有效增強腦損傷后的軸索、髓鞘和突觸的可塑性,改善神經功能的恢復。關于這些因子對于神經細胞內結構的控制、神經干細胞的增殖和分化、神經元的分化遷移及神經元的可塑性改變等方面的影響也有大量的研究。
2.通過激活神經元的生長狀態促進軸索生長
實驗研究證實,一些化學因子可以激發神經元本身生長潛能促進腦損傷后神經網絡的重建及其神經功能的恢復,為神經康復的臨床藥物治療提供了依據。
研究發現,中樞神經系統神經元在胚胎發育期軸索處于生長狀態,但是在圍生期的某個時間段這種功能消失,這與膜磷蛋白、生長相關蛋白-43(growth-associated protein-43,GAP-43)、細胞骨架蛋白和特殊的黏附因子等因素相關。這些軸索生長相關蛋白的表達在周圍神經系統損傷后可被激活;中樞神經系統內神經元被置于更有利于細胞生長的外環境中,或者予以適合的營養因子刺激時,也會有這種情況出現。病灶周邊組織的基因表達分析顯示,腦損傷后樹突和軸索芽生時,神經元生長相關程序已經被激活,可是這種激活模式或者基因的改變和周圍神經系統損傷再生的模式并不相同。在觀察腦卒中后軸索生長或軸突芽生狀況時發現,軸索芽生過程中GAP-43表達增加。GAP-43參與神經細胞軸索的生長和突觸的形成、神經細胞的再生、調節軸索外生的延伸以及改變細胞形態。
動物實驗發現,腦卒中大鼠腦組織中,病灶周邊組織GAP-43免疫染色的水平明顯增高,而且營養因子成纖維生長因子(fibroblast grow factors-2,FGF2)和D-安非他明可以明顯增強這種效果,促進神經功能的恢復;應用反義寡核苷酸阻斷FGF2誘導的GAP-43的表達,抑制神經功能的恢復。
軸索的生長還會受到細胞內第二信使環腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate,c AMP)水平的影響。c AMP水平增高可刺激神經元再生和軸索生長,并增強其他多肽類營養因子促進軸索生長的作用。研究表明,磷酸二酯酶抑制劑可抑制c AMP降解,促進腦卒中后運動區的重組和肢體運動功能的恢復。組蛋白去乙酰化酶抑制劑能阻止組蛋白去乙酰化,影響細胞骨架的組織結構和功能,在動物的腦卒中模型中表現出神經保護作用并促進突觸可塑性變化。
肌苷是自然界存在的嘌呤核苷酸,可以通過細胞膜轉運激活哺乳動物ste20樣蛋白激酶3b(mammalian ste20-like protein kinase-3b,Mst3b),通過調節營養因子誘導軸索生長的細胞信號通路的一種蛋白質。動物實驗發現,肌苷聯合Nogo受體抗劑NEP1-40可以促進損傷后神經元軸索再生,改善腦損傷大鼠前肢活動技巧及功能恢復,其代謝產物尿酸可以保護蛋白免受過氧亞硝基誘導的損傷;單側皮層損傷后,借助于生物素葡聚糖胺標記神經纖維,發現肌苷增強了健側半球神經元向對側損傷區延伸軸索代償其神經支配,改善神經功能的恢復;在分子水平,一側半球的腦損傷通常會引起對側半球第五層錐體細胞軸索生長引起基因表達變化和隨后的級聯反應,這些變化可能與失神經支配有關,肌苷可以逆轉這種情況,并顯著改善腦損傷后動物的運動功能。
有臨床報道,使用肌苷和NgR 抑制肽二者聯合治療腦梗死,與單一治療相比能夠產生更大的解剖學重組和更好的神經功能恢復。
3.皮質脊髓束生理性活化促進軸索生長和新突觸形成
在發育過程中,突觸聯系模式是由其活性依賴的競爭決定的,這種現象在軀體感覺運動皮層投射到對側脊髓的皮質脊髓束中有所表現。持續單側皮質脊髓束的活化可以促進成熟大鼠腦組織軸索的重新排列和突觸形成。單側皮質脊髓束損傷后可以刺激同側和對側神經纖維軸索芽生,能夠顯著增加伸展到對側失神經支配區域的神經軸索數量和長度,同時增強健側半球和失神經支配區肌肉結構之間的聯系,促進腦損傷后功能恢復,這種作用可能與競爭性腦組織重塑和適應性恢復模式相關。
研究顯示,重復經顱磁刺激和經顱直接電刺激都可以改變大腦皮質的興奮性。重復經顱磁刺激可以誘導神經元的去極化,高頻刺激可以增加皮層興奮性而低頻刺激會降低皮層的興奮性。電刺激不會改變神經元的興奮性,但是可以通過微電流改變神經膜電位。重復經顱磁刺激和直接電刺激都可以增強腦卒中后神經元的重塑,調節腦卒中后神經網絡功能,促進運動功能的恢復。
強制性運動療法也是激活損傷后單側腦卒中或皮質脊髓束以促進患肢恢復的有效方法。腦損傷后限制健側肢體的活動,增加患側肢體活動,可以明顯改善患側肢體功能。在大鼠腦梗死動物模型中,強迫使用患肢可以增加健側皮質脊髓束神經軸索伸展到對側支配區,促進新突觸聯系的建立;同時下調梗死周邊區Nogo和Nogo受體表達,上調GAP-43 和突觸素表達,降低了對神經軸索和髓鞘生長的抑制,從而改善腦卒中后的運動功能。
腦損傷后神經軸索的重塑受多種因素的影響,藥物或其他治療方法可通過促進損傷后神經軸索生長,影響腦組織功能重塑和興奮性改變,在神經功能恢復中發揮重要作用。在將來應進一步加強促進腦損傷后神經軸索重塑因素及調節軸索生長微環境變化的探索,推動腦損傷后神經功能恢復的研究。
三、神經康復理論的臨床意義
中樞神經系統損傷時,神經組織恢復的程度取決于其受損的嚴重程度。一般來說,中樞神經系統的可塑性主要依靠殘存細胞的修復以及神經細胞的增殖。眾所周知,腦組織具有自我修復能力,它可以通過多種途徑對抗損傷,主要包括細胞、分子、突觸水平的可塑性改變。神經康復的可塑性理論為中樞神經系統損傷后的臨床處理原則提供了依據。研究損傷后的恢復機制,根據損傷后經歷或所處的不同階段,采取相應康復措施,具有指導臨床的意義。
(一)腦損傷早期的神經康復
在腦損傷早期,主要是傷病本身所致的缺血缺氧病理改變,可以出現神經元的一系列改變或死亡。不同腦區對缺血缺氧的耐受性各不相同,其缺血缺氧的耐受時間是決定腦細胞是否產生不可逆傷害的前提條件。一般認為,大腦皮質缺血缺氧的耐受時間最差(4～5分鐘),其中額葉最易受累,其次是頂葉、枕葉,最后是顳葉;神經系統其他部分的耐受性分別為小腦是10～15分鐘,延髓20～30分鐘,脊髓40～50分鐘。腦細胞死亡包括細胞結構破壞和細胞膜的破裂、崩解、炎癥浸潤等,還包括由此引發的細胞凋亡過程。
以上病理機制顯示,提供給臨床醫務人員的救治時間窗是非常短暫的,因此阻止中樞神經系統損傷的發展和擴大是救治早期的臨床處理原則。具體包括促進病灶周圍水腫的消退;促進血管的自發再溝通;改善在急性腦損傷后局部或周圍血管發生的反射性痙攣甚至閉鎖;促進病灶周圍血管的重新溝通及側支循環的建立等。
(二)促進神經失聯的消失
神經失聯(diaschisis)是指中樞神經系統局部發生急性嚴重損害時,引起在功能上與受損部位有密切聯系的遠隔部位神經功能短時消失。例如,腦休克(包括內囊出血導致的對側偏癱、深淺反射亢進等)、脊髓休克等;失聯期過后,受損組織的功能缺損癥狀和釋放癥狀會逐漸出現。
神經失聯可能是由代謝功能抑制引起。一些實驗已證實在腦損傷后腦代謝功能有廣泛的抑制,表現為腦局部葡萄糖利用的代謝率、細胞色素氧化酶和α甘油磷酸脫氫酶(α-GPDH)的活性降低,這些變化導致神經功能受到顯著抑制。改善腦代謝功能,促進急性階段病理過程的消退,有利于腦代謝抑制的消退,使腦功能可以從“休克”中恢復。
(三)神經營養因子的作用
神經營養因子在中樞神經系統損傷后的修復中有重要作用。例如,神經生長因子(NGF)、腦源性神經營養因子(BDNF)、神經營養因子-3(NTF-3)、睫狀神經營養因子(CNTF)等均由靶組織所產生,其合成和相關受體的表達,在促進突觸重建方面有著重要作用;粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)可刺激神經細胞修復再生并抑制細胞凋亡,促進神經功能的恢復;候選重塑相關性基因15(candidate plasticityrelated gene15,CPG15)蛋白能促進神經突起的生長及其分支和突觸的發育成熟,是神經系統發育成熟及創傷修復中的重要候選因子;神經微絲(neurofilament,NF)是神經胞體和神經軸突細胞骨骼框架結構的重要組成部分,在神經可塑性中也具有重要的意義。由非神經元細胞型的有絲分裂原形成的營養因子有表皮生長因子(EGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)和胰島素樣生長因子(IGF);另外,還有通過其他細胞產生的白細胞介素I(IL-1)、神經白細胞素(NLK)和促軸突生長因子(NPF)等。這些因子可以對外周和(或)中樞神經發揮營養作用。這些物質在腦損傷后發生可塑性改變的過程中都發揮著重要作用。
神經可塑性有關物質還有很多,其對損傷后的神經功能恢復機制的影響十分復雜,隨著臨床研究和基礎研究的不斷深入,會對臨床上此類藥物的使用提供越來越多的證據。
(四)神經可塑性的影響因素
影響神經可塑性的因素有很多,與臨床神經康復密切相關的主要有生存環境、康復訓練、藥物治療以及中國傳統中醫中藥等。研究這些影響因素,可以在臨床上指導對神經康復患者的干預。
1.環境因素
豐富環境既可以改變膠質細胞形態,也可以促進膠質細胞增生。膠質細胞再生與神經系統時間和空間的塑形相關,對于膠質細胞和神經元功能的整合具有重要意義,是神經可塑性的首要影響因素。實驗研究發現,與生活在普通環境下的大鼠相比,生活在豐富多彩環境中的大鼠突觸起源多為多突觸結節,并且穿孔突觸數目增多、突觸后致密物(postsynaptic density,PSD)增厚,從而促使腦缺血后神經可塑性恢復。總之,豐富環境對于促進腦缺血再灌注后發生可塑性改變非常重要。
2.功能訓練
功能訓練促進腦功能恢復的機制主要有刺激突觸增生和樹突芽生、改善側支循環、促進BDNF的表達等。研究發現,給予腦缺血大鼠康復訓練能促進腦功能恢復,增加相關皮層的神經可塑性。
腦的結構和功能可塑性變化是一個相當復雜的生理過程,目前其發生機制、誘發條件、存在部位和生理功能中還有許多不被了解的地方。而運動訓練誘導腦可塑性變化的具體機制、生理功能變化及其影響因素還需要在臨床和實驗室中進一步深入研究,為指導臨床提供有力的依據。目前運動訓練對腦梗死恢復機制的研究有一定進展,尤其在運動訓練的時間、環境及發病年齡與康復功能恢復的關系上已日趨明了,現代神經生物學的進步促進了神經康復學的發展。
3.物理因子的作用
臨床和實驗研究已經證實,神經肌肉電刺激、經顱磁刺激(TMS)、頭顱部位的弱電流刺激等物理因子治療技術,以及作業療法、認知訓練等,可以促進大腦神經可塑性,改善腦損傷患者的運動功能、認知功能等,通過多種途徑加速腦損傷后的功能恢復。
4.中醫治療的作用
采用現代神經生物學的技術手段對中國傳統中醫中藥療法進行研究,為神經康復理論提供了新的證據。臨床研究發現,中醫推拿對解痙、促進功能恢復方面具有越來越明顯的效應,其機制也正在被研究中。實驗發現,中藥三七影響局灶性腦損傷后神經可塑性的恢復,在治療組缺血周圍區神經元出現結構重塑,功能指標也顯示三七可以促進腦功能恢復。國內外研究以突觸的結構和功能變化為切入點,主要從針刺對突觸可塑性的促進作用、針刺對星形膠質細胞所介導的突觸重建作用、針刺對相關信號轉導通路的調控作用等方面探討了針刺對腦損傷后大腦可塑性的促進作用;借助電生理學、分子生物學、功能影像學等技術手段進行的基礎研究為針灸對神經康復的作用提供了越來越多的證據。
(范建中)