惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的疾病之一，據2014年全球最新統計，全世界有1490萬新發癌癥病例和820萬癌癥死亡病例，癌癥成為繼心血管疾病之后全球第二大死亡原因。世界范圍內因癌癥死亡人數的比例從1990年的12%增加到2013年的15%。肺癌、胃癌和肝癌仍然是兩性三大主導癌癥死亡原因。肺癌死亡人數增加了56%，胃癌增加了10%，肝癌增加了60%。《2014年中國腫瘤登記年報》公布，我國2010年全國估計新發惡性腫瘤病例309萬，死亡病例196萬；肺癌、乳腺癌、結直腸癌和女性甲狀腺癌呈上升趨勢，肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、結直腸癌、女性乳腺癌和胰腺癌是主要的腫瘤死因；我國常見的惡性腫瘤是肺癌、女性乳腺癌、胃癌、肝癌、食管癌、結直腸癌和宮頸癌。年報中稱人的一生中患惡性腫瘤的概率是22%，城市腫瘤發病率高于農村，但死亡率低于農村。

盡管惡性腫瘤發病率和死亡率逐漸增高，但隨著科學的發展和進步，腫瘤治療的手段和方法也越來越多，腫瘤患者的生存時間也有所改善。我國晚期腫瘤患者較多，內科治療在惡性腫瘤治療中占有很重要的地位，內科藥物治療也經歷著翻天覆地的變化，從早年的單一化學藥物治療發展到現在包括靶向治療、生物免疫治療、內分泌治療和腫瘤輔助用藥等多種治療手段，腫瘤藥物治療在惡性腫瘤治療中扮演著越來越不可缺少的角色。

1943年Gilman及同事使用氮芥成功治療惡性淋巴瘤，當時由于氮芥涉及第二次世界大戰時期的秘密化學武器（芥子氣）項目而未能公開，直到1946年研究結果才得以正式發表，文章發表后在美國引起很大轟動，氮芥是最早用于臨床并取得突出療效的抗腫瘤藥物。1947年美國兒童醫生、“現代化療之父”Farber報道通過使用抗代謝藥甲氨蝶呤可以暫時緩解兒童急性白血病。1949年美國食品藥品管理局（FDA）正式批準氮芥用于癌癥治療。由于氮芥和甲氨蝶呤成功治療腫瘤的效果，20世紀40年代被認為是近代腫瘤化學藥物治療的開端。

20世紀50年代，具有代表性的藥物有嘌呤類、氟尿嘧啶和環磷酰胺。美國科學家伊萊昂（Gertrude Elion）和希欽斯（George Hitchings）研發出的抑制腺嘌呤代謝類藥物6-硫代鳥嘌呤和6-巰基嘌呤。6-巰基嘌呤一直廣泛應用于急性淋巴瘤和白血病等血液系統腫瘤，巰基嘌呤類和其他相關藥物目前不僅用于治療癌癥，也廣泛用于治療病毒感染、器官移植等。為了表彰兩位科學家的特殊貢獻，1988年伊萊昂和希欽斯被授予諾貝爾生理學或醫學獎。5-氟尿嘧啶是20世紀50年代由Heidelberger和同事研發出的一種重要化療藥物，直到今天仍然是治療結直腸癌的主要化療藥物。環磷酰胺是20世紀50年代由Arnold等合成的另一種重要的化療藥物，半個多世紀過去了，環磷酰胺在腫瘤化療中的地位仍很重要。

20世紀60年代，腫瘤化療的主要進展有兩方面：突破性進展是研發出植物堿類藥物和甲基芐肼（丙卡巴肼）；其次是化療藥物聯合治療模式日益成熟。當時單個化學藥物治療腫瘤效果仍不理想，如單藥治療兒童急性淋巴瘤的完全緩解率約25%，僅維持幾個月。60年代初期有學者開始嘗試聯合使用6-巰基嘌呤和甲氨蝶呤治療急性淋巴瘤，療效不盡如人意。之后的研究者將聯合方案的藥物數量增加，并加入植物堿類或甲基芐肼，療效得到明顯提高。VAMP（長春新堿、甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤、潑尼松）方案將兒童急性淋巴瘤治療有效率提高到60%以上，并且維持數年，有些患者達到10年以上。MOMP（氮芥、長春新堿、甲氨蝶呤、潑尼松）和MOPP（氮芥、長春新堿、甲基芐肼、潑尼松）方案的問世使晚期霍奇金淋巴瘤的治療取得顯著效果，60%的晚期霍奇金淋巴瘤患者達到完全緩解，并長期不復發。從此人們開始認可兒童急性淋巴瘤和晚期霍奇金淋巴瘤是可以通過藥物治療達到治愈的疾病。

這一時期還發生了一個重要事件，以Arnoldus Goudsmit為首的臨床醫師成立了美國臨床腫瘤學學會（Americal Society of Clinical Oncology，ASCO），不同于基礎研究，ASCO以腫瘤內科臨床研究為主，ASCO的成立促進了腫瘤內科學這個新領域的形成。目前ASCO是全球最具影響力的腫瘤學會之一，每年一次的年會吸引了全球2萬以上的學者參加，成為腫瘤學界的盛世之一。

進入20世紀70年代，隨著順鉑和多柔比星（阿霉素）等化療藥物的問世，使腫瘤化療的療效顯著提高，有更多的腫瘤通過藥物治療達到治愈，如絨毛膜癌、睪丸癌等。Einhorn等應用順鉑、長春堿（長春花堿）和博來霉素聯合治療晚期睪丸癌，治愈率由10%提高到60%。

1971年Cole等報道了他莫昔芬治療晚期乳腺癌臨床試驗的初步結果，46例患者中10例（22%）有效。這是第一個抗雌激素藥物他莫昔芬的臨床試驗，奠定了他莫昔芬在乳腺癌內分泌治療的地位，成為乳腺癌內分泌治療的里程碑。40多年過去了，他莫昔芬仍是雌激素受體陽性乳腺癌患者內分泌治療的主要藥物。

20世紀70年代另一個重要進展是輔助化療的發展。輔助化療最早從乳腺癌開始，初期受到大多數外科醫生的抵觸，最后在Fisher及他的小組大力支持下開始了乳腺癌術后輔助化療的臨床試驗，結果顯示乳腺癌術后輔助化療明顯降低死亡率，之后結直腸癌的術后輔助治療也得到同樣顯著效果。為了表彰Fisher在乳腺癌治療，尤其是乳腺癌輔助治療方面的貢獻，1985年Fisher被授予僅次于諾貝爾獎的美國阿爾伯特-拉克斯醫學獎。

腫瘤藥物治療經過30多年的風風雨雨，逐漸成熟和完善。1971年ASCO正式向美國內科醫師委員會提出成立腫瘤內科專科的建議，1972年獲得批準，并同時成立腫瘤內科專科委員會，委員會確定了腫瘤內科的臨床職責范圍并確立了腫瘤內科醫師培訓細則。從此腫瘤藥物治療和腫瘤內科學科進入快速發展階段，藥物治療成為腫瘤治療中非常重要的一種治療手段，腫瘤內科學在腫瘤綜合治療中的地位日益提升。

進入20世紀80和90年代，有更多的化療藥進入臨床，其中最重要的進展是紫杉類藥物，1981年紫杉醇進入臨床試驗，1992年美國FDA批準其上市并用于復發耐藥的晚期卵巢癌治療，之后適應證逐漸擴大，含紫杉醇化療方案成為絕大多數實體瘤化療的主要方案，使許多腫瘤化療的療效得到提高。90年代后期多西他賽（多西紫杉醇）的上市，進一步鞏固了紫杉類藥物在腫瘤化療中的地位。多西他賽是對紫杉醇的結構進行改造，然后經人工結構修飾后獲得的一種新型抗腫瘤藥物，與紫杉醇作用靶點類似，但抗腫瘤活性高于紫杉醇，并與紫杉醇無交叉耐藥，一般被稱為第二代紫杉醇。

吉西他濱是90年代上市的另一種具有代表性的藥物，1996年美國FDA批準上市，是治療晚期胰腺癌的標準用藥和晚期非小細胞肺癌的一線用藥。吉西他濱目前在NCCN指南中還被推薦用于乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、食管癌、淋巴瘤、膽囊膽管癌和惡性間皮瘤等許多腫瘤的治療。

90年代在乳腺癌內分泌治療中，第三代芳香化酶抑制劑（如來曲唑、阿拉曲唑）的問世使乳腺癌內分泌治療進入一個新時代。由于第三代芳香化酶抑制劑具有較低的毒副反應和良好的效果，對他莫昔芬在乳腺癌內分泌治療的金標準地位是極大的挑戰，改變了乳腺癌內分泌治療的策略。

90年代在腫瘤輔助用藥方面也取得很大進展，1990年第一代5-HT ₃受體拮抗劑昂丹司瓊（樞復寧）的問世，開啟了化療所致惡心嘔吐（CINV）治療的新篇章，明顯降低了化療患者的惡心嘔吐，極大提高了患者化療依從性。造血生長因子（粒細胞集落刺激因子和紅細胞集落刺激因子）在90年代上市，使化療所致骨髓抑制得到很好控制，保證了化療的順利進行。

進入21世紀，最突出的發展是各類靶向治療藥物層出不窮，分子靶向治療是腫瘤藥物治療新的里程碑，具有劃時代意義。不同于傳統的化療藥物的“敵我不分”，靶向藥物針對的是癌細胞相關的受體、基因或關鍵酶，是在分子水平發揮作用的一種新型藥物，開啟了腫瘤藥物治療的新紀元。目前正式批準上市和進入臨床試驗的分子靶向藥物有近百種，幾乎涉及所有實體瘤，尤其是肺癌、惡性黑色素瘤、腎癌、肝癌以及胃腸間質瘤等一些化療藥物療效不佳的腫瘤，靶向藥物的問世給這些晚期腫瘤患者帶來了新的希望。近年免疫檢查點抑制劑的研發成功，使免疫治療再次成為人們的關注焦點。

隨著分子生物學的發展，人們對腫瘤發生發展的本質了解越來越深，此外，分子藥物學研究和大規模快速篩選、組合化學和基因工程等先進技術的發明和應用，均加快了藥物開發進程，尤其是多種腫瘤靶向藥物的成功上市，使抗腫瘤藥物的研究與開發進入了一個嶄新的時代。近10年來，全球抗腫瘤藥物研發數量呈逐年上升趨勢，研發量占全球所有藥物研發總量的23%～29%，也就是說，全球每3個新研發藥物中大約有一個是抗腫瘤藥物。

目前傳統的細胞毒化療藥物在抗腫瘤藥物治療中仍扮演著重要角色，細胞毒藥物的主要缺陷是選擇性差，毒副反應大，易產生耐藥性。因此，細胞毒藥物的發展戰略是：①針對實體瘤，改進篩選方法，提高篩選效率；②重視從天然產物（植物、海洋生物等）中尋找新的化學結構；③針對關鍵靶點如拓撲異構酶、微管系統、胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶、DNA聚合酶等，提高選擇性；④克服耐藥性。近10年來，細胞毒抗腫瘤藥物的研究和開發雖然相對遲緩，但也取得一定的進展。

鉑類金屬藥物是當前細胞毒抗腫瘤藥物最為活躍的研發領域之一，從第一代鉑類藥順鉑上市，到第二代卡鉑，以及奧沙利鉑、奈達鉑和洛鉑等鉑類藥物的相繼推出，鉑類藥物在臨床上均顯示出良好的抗腫瘤效應。

大量研究表明，鉑類藥物通過跨膜轉運、水合解離、靶向遷移和作用于DNA四個步驟完成對腫瘤細胞的殺滅。隨著對鉑類抗腫瘤機制的深入了解，研究者們試圖通過對鉑中心結構的改變等方式來降低毒性、克服耐藥性和擴展適應證，目前研發了一系列鉑類藥物，如米鉑、沙鉑、吡鉑、NDDP和Triplatintetranitrate （BBR 3464）等，具有代表性的有以下幾種。

米鉑（Miriplatin）：由日本研發的米鉑于2009年10 月16日獲得日本厚生勞動省批準，用于晚期肝細胞癌的治療。2010年1月20日，米鉑注射液及其專用混懸液同時上市銷售，商品名為Miripla。本品是溶于專用碘化罌粟子油脂肪酸乙酯、肝動脈內給藥的抗癌藥物，與碘化罌粟子油脂肪酸乙酯的親和性高，并且經肝動脈內給藥后滯留于腫瘤部位，混懸液中的鉑成分可長時間緩慢釋放進入血液或組織中，提高了抗癌效果。Aramaki等比較69例肝細胞癌患者經導管肝動脈栓塞化療，其中27例灌注米鉑，42例采用表柔比星，結果顯示米鉑組有效率達到81.5%，表柔比星85.7%，無疾病進展生存（PFS）米鉑組7.5個月，表柔比星為5.1個月。

沙鉑（Satraplatin，JM216）：又名乙酸鉑或賽特鉑，化學名為順式-二氯-反式-乙酸（氨環己胺）合鉑。由美國施貴寶公司、英國Johson Matthey公司和美國癌癥研究所共同開發，是第一種進入臨床驗證的口服鉑類藥物，療效與順鉑相似，并且無交叉耐藥性。目前沙鉑聯合多西他賽治療前列腺癌、聯合紫杉醇治療非小細胞肺癌、聯合卡培他濱治療晚期實體瘤等的各期臨床試驗仍在進行中，有的已進入Ⅲ期臨床試驗，療效有待進一步驗證。

吡鉑（Picoplatin）：是一種能夠克服鉑類耐藥的鉑類似物，是為了對抗谷胱甘肽介導的耐藥而設計研發的。吡鉑在實體瘤尤其是非小細胞肺癌和小細胞肺癌的Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗中的抗腫瘤療效并不理想。目前吡鉑聯合氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸治療結腸癌，聯合多西他賽治療前列腺癌和晚期非小細胞肺癌的臨床試驗仍在進行中。

拓撲異構酶（Topoisomerase，Topo）是一種廣泛存在于真核細胞和原核細胞中的重要生物酶，分為拓撲異構酶Ⅰ（Topo Ⅰ）和拓撲異構酶Ⅱ（Topo Ⅱ）兩類。拓撲異構酶能催化DNA拓撲異構體相互變換和調節DNA三維結構，研究發現許多抗腫瘤藥物的作用機制與DNA拓撲異構酶密切相關，因此它作為抗腫瘤藥物的重要靶點引起了研究者的廣泛關注。近年來針對拓撲異構酶抑制劑的研發數量甚至超過了小分子靶向藥物，目前研究大部分集中在一些生物堿類有機化合物的開發，絕大多數處于臨床前期階段，進入臨床的不多。

拓撲異構酶Ⅰ抑制劑主要分喜樹堿類（Camptothecins，CPT）、吲哚咔唑類（Indolocarbazoles）和茚并異喹酮類（Indenoisoquinolones）三類。其中喜樹堿類如羥喜樹堿（HCPT）、拓撲替康（Topotecan）和伊立替康（Irinotecan，CPT-11）已廣泛用于臨床。目前有幾十種喜樹堿衍生物處于臨床試驗階段，尋找水溶性更好、細胞毒性更強的喜樹堿衍生物的研究也在持續進行。

貝洛替康（Belotecan）是新型的喜樹堿相似物，由韓國研發。Ⅱ期臨床試驗顯示其治療SCLC有較好的活性。Lim等發表的一項貝洛替康與順鉑方案聯合一線治療廣泛期SCLC患者的Ⅱ期研究，入組42例患者，有效率為73.8%，PFS為6.9個月，中位總生存（OS）為11.2個月。3級以上毒性包括中性粒細胞減少（90.2%）、血小板減少（63.4%）和貧血（34.1%）。16例（39.0%）患者出現中性粒細胞缺乏性發熱。4例患者因難治性肺炎導致感染性休克死亡。雖然貝洛替康聯合順鉑化療治療廣泛期SCLC有效，但是骨髓抑制很嚴重，應引起高度重視。目前正在進行貝洛替康聯合順鉑與EP方案比較的Ⅲ期臨床研究（COMBAT研究）。吲哚咔唑類曾被認為是最具優勢的喜樹堿替代物，在日本有兩種藥物即Edotecarin和BMS250749進入臨床，但臨床研究未達到預期療效。茚并異喹酮類與喜樹堿類相比具有化學穩定性、高抗耐藥性和高抗增殖性的優點，到目前為止，發現約500種衍生物具有TopoⅠ抑制活性，進入臨床研究的主要有兩種藥物即NSC725777 和724998。

拓撲異構酶Ⅱ抑制劑臨床常用的有多柔比星（Doxorubicin）、依托泊苷（Etoposide，VP-16）、米托蒽醌（Mitoxantrone）和阿柔比星（Aclarubuxin，阿克拉霉素）等。關于新的拓撲異構酶Ⅱ抑制劑研發基本上均處于臨床前期試驗。

沙爾威辛（Salvicine，SAL）是中國科學院上海藥物研究所從藥用植物紅根草中提取分離的，并經化學修飾優化而得到的一種全新拓撲異構酶Ⅱ抑制劑，前期研究顯示其對肺癌、胃癌有一定的抗腫瘤效果。該項目2010年被授予中國國家自然科學二等獎，并在2010年進入Ⅱ期臨床試驗階段，結果尚未見報告。

盡管以拓撲異構酶Ⅰ和Ⅱ為靶點的抗腫瘤藥物已成功應用于臨床，但研究發現對一種拓撲異構酶的選擇性抑制會引起另一種拓撲異構酶的過度表達，從而導致細胞耐藥性增加。因此尋找能同時抑制拓撲異構酶Ⅰ和Ⅱ的雙抑制劑成為關注的熱點，目前這類藥尚在臨床前試驗階段。

脂質體（liposome）是Bangham于1965年發現的一種由磷脂構成的一種類脂小球體，是磷脂分散在水中時形成的脂質雙分子層。脂質體最初主要用于生物膜的研究，自20世紀70年代作為藥物載體以來，經過幾十年的發展，已廣泛應用于細胞生物學、基因工程和臨床醫學等各個領域。脂質體作為抗腫瘤藥物載體的研究，因其制作簡單、對機體無毒、降低藥物毒副反應、保護藥物在體內的穩定性及實現腫瘤靶向提高療效等優點而備受關注。近年來，許多學者在脂質體的抗腫瘤藥物制劑方面進行了廣泛的研究，并取得了很大的進展。目前成功上市并應用于臨床的有脂質體多柔比星、脂質體柔紅霉素和脂質體紫杉醇等。

脂質體順鉑（Lipoplatin）目前已進入Ⅱ期臨床試驗階段，Farhat等報道了35例HER-2陰性的晚期乳腺癌患者應用Lipoplatin聯合長春瑞濱治療，CR 9.4%，PR 43.8%，SD 37.5%，有效率達到53.2%，疾病控制率90.7%，沒有3/4級毒性。Mylonakis等將88例晚期NSCLC（ⅢB/Ⅳ）患者隨機分為Lipoplatin聯合吉西他濱組和順鉑聯合吉西他濱組（GP），結果顯示脂質體順鉑組的有效率是31.7%，GP組25.6%，疾病控制率70.7%與56.4%，另外脂質體順鉑組的毒副反應明顯低于GP組。

聚乳酸-羥基乙酸共聚物［Poly（lactic-co-glycolicacid），PLGA］是一類可生物降解的高分子聚合物，具有良好的生物相容性，被廣泛應用于微球、微囊和納米粒等的制備上。用PLGA包裹的藥物一般都在納米級，體積小，易通過毛細管滲透，可躲避細胞內化，增強核內體逃逸功能。此外，也可通過修飾納米粒表面使藥物靶向遞送到腫瘤細胞或者其他組織中。目前臨床上第一種上市的這類新藥是Abraxane（紫杉醇白蛋白結合顆粒注射懸液，也稱白蛋白結合型紫杉醇），被美國FDA批準用于乳腺癌、NSCLC和胰腺癌的治療，臨床取得較好療效。Abraxane用于其他腫瘤如食管癌、胃癌和黑色素瘤等的臨床研究也有報道。另外奧沙利鉑聚合體（Prolindac）也是一種納米聚合體，目前已進入Ⅱ期臨床試驗階段。

胸腺嘧啶合成酶（Thymidylate synthase，TS）特異性抑制劑的研發是比較受關注的領域，其中最具代表性的是已上市的雷替曲塞（Raltitrexed，Tomudex）。雷替曲塞屬于一種喹唑啉葉酸鹽類似物，在結直腸癌治療中，療效與氟尿嘧啶相似，但毒副反應低。

組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）是一類蛋白酶，對染色體的結構修飾和基因表達調控發揮著重要的作用。西達本胺（Chidamide，Epidaza，愛普沙）是全球首個獲準上市的亞型選擇性組蛋白去乙酰化酶口服抑制劑，也是中國首個授權美國等發達國家專利使用的原創新藥，首個適應證為復發和難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）。西達本胺為口服藥物，給藥方便，依從性好。

細胞毒藥物由于選擇性差而逐漸受到冷落，而靶向藥物的研發成為全球抗腫瘤藥物的發展趨勢。靶向藥物針對的是癌細胞相關的受體、基因或關鍵酶，是在分子水平發揮作用的一種新型藥物。研究熱點以激酶抑制劑為最多，其次是單克隆抗體，其他還有血管生成抑制劑等。小分子酪氨酸激酶抑制劑是近10年來靶向藥物研發的重點，所占比重接近60%，以口服給藥為主。下面簡單介紹靶向藥物的主要進展。

這類靶向藥物主要通過多種途徑與ATP競爭性結合胞外的配體結合點，阻斷酪氨酸激酶的自身磷酸化，抑制表皮生長因子受體（EGFR）激活，阻止下游信號通路傳導，從而抑制腫瘤生長。

小分子酪氨酸激酶抑制劑是目前上市最多的靶向藥物之一，主要有EGFR酪氨酸激酶抑制劑（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼等）、ALK抑制劑（克唑替尼和色瑞替尼）、Bcr-Abl抑制劑（伊馬替尼、尼洛替尼、達沙替尼和博舒替尼）、BRAF抑制劑（維羅非尼、達拉菲尼和曲美替尼）、多靶點酪氨酸激酶抑制劑（也稱多激酶抑制劑，有舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、凡德他尼、瑞戈非尼和阿西替尼等）。

EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）：目前上市的是第一代和第二代，第一代EGFR-TKIs吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼是可逆性抑制劑，已廣泛用于 EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌，第二代EGFR-TKIs阿法替尼屬于不可逆性抑制劑，我國尚未批準上市。第一代和第二代EGFR-TKIs抑制劑雖然取得較好療效，但耐藥成為難題。EGFR-TKIs耐藥的發生約50%與T790M突變有關，而第三代針對EGFR-TKIs耐藥突變（T790M突變）的研發取得成功，AZD9291、Rociletinib（CO-1686）和HM61713三種藥物初期臨床試驗取得令人滿意的效果。進一步研究發現，AZD9291和Rociletinib（CO-1686）不僅作用于T790M突變，對 EGFR敏感突變如外顯子19缺失和L858R也有作用。目前AZD9291和Rociletinib已進入Ⅲ期臨床研究，HM61713預計2016年進入Ⅲ期臨床研究，最終結果令人期待。

ALK抑制劑：克唑替尼（Crizotinib）2011年上市，對ALK陽性的晚期非小細胞肺癌有效率達到60%以上，并且對c-MET和ROS1靶點也有效。但克唑替尼治療后多數患者在12～16個月出現耐藥，分析耐藥機制與L1196M突變、 ALK基因擴增以及EGFR、KRAS信號通路激活等因素有關。隨后研發了一系列針對克唑替尼耐藥的第二代ALK抑制劑，如色瑞替尼（Ceritinib）、Alectinib和AP26113。其中色瑞替尼2014年上市，Alectinib已進入Ⅲ期臨床試驗。前期研究發現AP26113對ALK的抑制活性是克唑替尼的10倍左右，可抑制9種已鑒定的克唑替尼耐藥性突變，對CH5424802耐藥性變異（I1171N和V1180L）、ROS1或變異型ROS1（L2026M）的體外抑制活性與克唑替尼相當。

Bcr-Abl抑制劑：伊馬替尼（Imatinib，商品名格列衛）是首個上市的Bcr-Abl抑制劑，成功用于治療慢性粒細胞白血病（CML）和胃腸道間質瘤。伊馬替尼耐藥與很多突變有關，為了克服伊馬替尼耐藥，研發了第二代抑制劑達沙替尼（Dasatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）和博舒替尼（Bosutinib），這一代抑制劑能克服大部分突變產生的耐藥性，但不能有效克服T315I突變。約10%～20%伊馬替尼治療失敗的患者與T351I突變有關，目前針對T315I突變的新一代Bcr-Abl抑制劑Danusertib（PHA-739358）和AP24534等正在積極的研發中，目前已進入Ⅱ期臨床，我們拭目以待。

BRAF抑制劑：上市的有維羅非尼（Vemurafenib）、達拉菲尼（Dabrafenib）和曲美替尼（Trametinib），這類藥物僅獲批用于 BRAF V600E突變的不可切除或轉移性黑色素瘤，這一代BRAF抑制劑存在許多問題，如毒副反應大、迅速耐藥以及適應證有限等。對其他具有 BRAF V600E突變的腫瘤，包括結直腸癌和非小細胞肺癌，目前尚無任何BRAF抑制劑獲批。這一代BRAF抑制劑對 BRAF V600E突變的結直腸癌患者幾乎無效，其中可能的原因之一是BRAF抑制劑會引起EGFR信號通路的反饋激活。在肺癌中，50%的 BRAF突變為G469A和D594G，而BRAF抑制劑對這兩種突變無效，因此開發第二代BRAF抑制劑勢在必行，在突破第一代BRAF抑制劑局限性的同時，能夠與其他抗腫瘤藥物聯合使用，從而配合多種調節機制抑制腫瘤的發生和發展，這將是未來面臨的機遇和挑戰。

多靶點酪氨酸激酶抑制劑（多激酶抑制劑）：作用機制包括抑制腫瘤血管生成和對腫瘤細胞多個酪氨酸激酶受體異常水平進行調控。常用藥物有舒尼替尼（Sunitinib）、索拉非尼（Sorafinib）、帕唑帕尼（Pazopanib）、凡德他尼（Vandetanib）、瑞戈非尼（Regorafenib）和阿西替尼（Axitinib）等。這類藥物的主要機制是抗血管生成，因此也有學者將其歸為小分子抗血管生成靶向藥物。由于實體瘤的信號傳導是一個復雜、多因素的蛋白網絡系統，因此多靶點阻斷信號傳導是藥物開發的發展方向。目前有許多針對多靶點的藥物研發取得進展，Linifanib（ABT-869）針對的靶點是VEGFR和PDGFR。Cainap等報道一項比較Linifanib與索拉非尼治療晚期肝癌的Ⅲ期臨床試驗，1035例入組，兩組生存期相似，Linifanib組有效率和TTP優于索拉非尼組，但Linifanib毒副反應明顯高于索拉非尼組。關于Linifanib聯合紫杉醇/卡鉑治療晚期非鱗非小細胞肺癌和聯合改良FOLFOX6治療晚期結直腸癌的Ⅱ期臨床試驗正在進行。

Foretinib（XL880，GSK1363089）是一個c-Met和VEGFR-2雙重酪氨酸激酶抑制劑，目前乳腺癌、腎癌、胃癌和頭頸部癌的Ⅱ期臨床試驗正在進行，肺癌和肝癌進入Ⅰ期臨床試驗。Amuvatinib（MP-470）是針對c-Met、c-Ret、c-Ret和c-Kit等多靶點抑制劑，目前治療肺癌的臨床試驗處于Ⅱ期，實體瘤處于Ⅰ期。

BTK抑制劑：是近年來非常熱門的一種新的小分子酪氨酸激酶抑制劑。人的布魯頓酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）是B細胞受體（B-cell receptor，BCR）信號通路中的重要信號分子，對B細胞的增殖、分化和凋亡有重要影響。BTK抑制劑主要分可逆性和不可逆性抑制劑兩大類，其中依魯替尼（Ibrutinib，Imbruvica，PCI-32765）已批準上市，用于治療套細胞淋巴瘤（mantle-cell lymphoma，MCL）和慢性淋巴細胞白血病（cronic lymphoma leukemia，CLL），單藥臨床治療效果令人振奮。目前，依魯替尼與其他激酶抑制劑、化療藥物或單克隆抗體藥物聯合治療不同類型淋巴瘤的臨床研究正在進行中。其他一系列BTK抑制劑，如CC-292、ONO-4059也在前期臨床評估中。

c-Met抑制劑：c-Met是肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）受體，具有酪氨酸激酶活性，在很多腫瘤中過度表達，并在控制多信號轉導途徑（包括腫瘤生長和轉移）中發揮重要作用，c-Met是目前唯一已知的HGF受體。以HGF/c-Met為靶點藥物的研發也是近年的一個熱點。c-Met小分子抑制劑研發已取得一些進展，這類藥物分為非選擇性抑制劑和選擇性抑制劑。非選擇性抑制劑一般為多靶點酪氨酸激酶抑制劑，如克唑替尼可抑制ALK、c-Met、ROS1等，卡博替尼可抑制c-Met和VEGFR-2。選擇性抑制劑僅針對c-Met，目前正在研發的有Tivantinib、BMS-777607和SGX523等，其中Tivantinib的兩項Ⅲ期臨床試驗結果于2015年發布，一項是歐美國家多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，入組晚期非鱗非小細胞肺癌1048例，分為厄洛替尼+Tivantinib（E+T組）和厄洛替尼+安慰劑（E+P組），結果顯示兩組OS無差別（8.5個月與7.8個月），但c-Met高表達亞組發現OS改善，E+T組PFS較對照組延長（3.6個月與1.9個月，HR 0.74， P<0.001），常見的毒副反應為皮疹、腹瀉、乏力和中性粒細胞減少。另一項是日本報道的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期試驗，460例 EGFR野生型晚期非鱗非小細胞肺癌，分為厄洛替尼+Tivantinib（E+T組）和厄洛替尼+安慰劑（E+P組），可評價307例，兩組OS也沒有差別（12.7個月與11.1個月），E+T組PFS延長（2.9個月與2.0個月，HR 0.719， P=0.019），3～4級毒副反應主要是骨髓抑制。

單克隆抗體藥物具有靈敏度高、特異性強、高效低毒等特點，直接通過靶向效應、阻斷效應和信號傳導效應，以及間接通過激活宿主防御機制發揮抗腫瘤作用。單克隆抗體藥物是抗腫瘤靶向藥物研發重點之一，自1979年第一種治療癌癥的抗體藥物利妥昔單抗被美國FDA批準上市以來，已有17種抗體藥物被批準用于癌癥治療。單克隆抗體一般分為非結合型單抗和結合型單抗。2013年的統計顯示，目前正在研發的單抗藥物大約有350種，其中大部分處在臨床前期評估階段，進入臨床試驗的約30種。

目前臨床常用的單抗類藥物主要是非結合型單抗，如抗HER-2單抗曲妥珠單抗（Trastuzumab）和帕妥珠單抗（Pertuzumab），抗表皮生長因子受體（EGFR）單抗西妥昔單抗（Cetuximab）、帕尼單抗（Panitumumab）和尼妥珠單抗，抗CD20單抗利妥昔單抗（Rituximab），抗CD52單抗阿侖單抗（Alemtuzumab），抗血管內皮生長因子受體（VEGFR）單抗貝伐單抗（Bevacizumab）等。

雷莫蘆單抗（Ramucirumab）是一種抗VEGFR-2單抗，于2014年美國FDA批準上市，用于晚期胃癌和胃食管接合部腺癌，2015年批準第三個適應證，與多西他賽聯合用于晚期非小細胞肺癌二線治療。目前雷莫蘆單抗與FOLFIRI聯合二線治療晚期結直腸癌的一項Ⅲ期臨床試驗取得陽性結果，與對照組相比，OS延長（13.3個月與11.7個月，HR 0.84， P=0.029）。而雷莫蘆單抗與多西他賽聯合一線治療HER-2陰性晚期乳腺癌的一項Ⅲ期臨床試驗沒有達到設計終點，OS沒有延長（9.5個月與8.2個月，HR 0.88， P=0.077）。2015年5月第二代抗CD20單抗Obinutuzumab獲FDA批準上市，與苯丁酸氮芥聯合治療慢性淋巴細胞白血病。2013年進入Ⅲ期臨床的完全人源化單抗Rilotumumad因嚴重毒副反應宣布終止。

結合型單抗也稱抗體偶聯物（ADC）或偶聯抗體，由單抗與“彈頭”藥物兩部分組成，用作“彈頭”的物質有放射性核素、化療藥物和生物毒素。抗體偶聯物是目前抗腫瘤抗體藥物研發的新熱點。2000年第1種單抗與細胞毒藥物結合的ADC吉姆單抗/奧唑米星（Gemtuzumab Ozogamicin）被美國FDA批準上市，主要用于復發性急性粒細胞白血病的治療。后來由于療效有限和毒副作用較高，輝瑞公司在2010年主動將其撤市。2013年2月，美國FDA批準羅氏開發的T-DM1 （Trastuzumab emtansine）上市，該藥物是由抗HER-2抗體曲妥珠單抗和細胞毒性化合物DM1經化學偶聯而成的新一代抗體藥。一項Ⅲ期臨床試驗（EMILIA）顯示T-DM1組與對照組相比OS延長（7.1個月與4.6個月，HR 0.796， P=0.0121）；另外Yardley等分析真實世界中TDM1的安全性，結果與既往Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗報道的安全性一致，沒有發現新的毒副反應。目前所有制藥巨頭基本都有偶聯抗體在研項目，至少有30種偶聯抗體藥物處于臨床研究階段。

盡管單抗類藥物針對的是特異性的靶點，但由于對靶點功能和靶點分布位置等研究不詳細，以及藥物本身與非靶點的交叉作用認識不全面等，增加了單抗藥物臨床應用的不確定性，有些單抗藥物由于嚴重毒副反應而撤市或停止。不過相信隨著分子生物學及基因組學的深入研究，通過明確關鍵信號基因的功能，尋找出特異性的靶點精準治療必定是今后腫瘤治療的發展趨勢與潮流。

生物免疫治療是繼手術治療、放射治療和化療之后的第四種腫瘤治療模式。生物免疫治療主要分為細胞因子、腫瘤疫苗、過繼免疫細胞治療和免疫檢查點抑制劑四類。

腫瘤免疫治療的發展可以說是跌宕起伏，20世紀80～90年代免疫治療曾風行一時，當時的熱點是細胞因子，但由于腫瘤與機體免疫功能關系太過復雜，再加上當時分子生物學和免疫學研究相對滯后，免疫療法的臨床效果并不理想，此后免疫治療幾乎被遺忘。30年后的今天，經過科學家漫長而不懈地探索，腫瘤生物免疫治療終于強勢回歸公眾視野，其中最重大的突破是免疫檢查點抑制劑的成功上市。由于2013年多項臨床試驗的結果大放異彩，免疫檢查點抑制劑治療在2013年《科學》雜志公布的年度十大最重要科學突破中獨占鰲頭。

目前用于臨床的免疫檢查點抑制劑主要針對的靶點是細胞毒T淋巴細胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4）和T細胞程序性死亡-配體1 （programmed death ligand 1，PD-1/PD-L1）。

2010年發表在《新英格蘭醫學雜志》上的一項臨床試驗結果表明，接受CTLA-4抗體（Ipilimumab）治療的黑色素瘤患者平均存活10個月，壽命比沒有接受這一治療的患者延長了4個月，這是第一個可以延長晚期黑色素瘤患者生存期的療法，醫學界為之震驚。2011年，Ipilimumab作為首個免疫靶向藥物被FDA批準用于晚期黑色素瘤的治療。之后擴大適應證的臨床試驗逐漸鋪開，肺癌方面進行了一項Ipilimumab聯合卡鉑+紫杉醇（CP）治療Ⅲb期/Ⅳ期NSCLC或廣泛期SCLC患者的隨機、雙盲Ⅱ期臨床試驗，結果顯示CP方案序貫Ipilimumab可延長NSCLC患者的無進展生存（5.1個月與4.2個月）以及免疫相關無進展生存（5.7個月與4.6個月），OS也有延長趨勢；由于Ⅱ期臨床試驗的成功，目前Ipilimumab聯合化療治療晚期非小細胞肺癌和小細胞肺癌的兩個Ⅲ期試驗正在進行中。前列腺癌的一項Ⅲ期臨床試驗未達到試驗終點，與對照組相比Ipilimumab沒有延長生存期，而且3/4級毒副反應更高。另外Ipilimumab術后輔助治療有高危因素的Ⅲ期黑色素瘤的一項Ⅲ期臨床試驗發現Ipilimumab能改善術后無復發生存。

針對PD-1/PD-L1的抑制劑是免疫檢查點抑制劑的研發重點，目前有兩個藥物Pembrolizumab和Nivolumab被批準上市。2014年9月4日FDA通過快速通道批準了PD-1/PD-L1抑制劑Pembrolizumab（Keytruda）上市，用于治療已經接受過Ipilimumab治療但仍有進展，或對Ipilimumab和BRAF抑制劑雙重耐藥的 BRAF V600E基因突變的晚期黑色素瘤患者，成為第一個獲批應用于臨床的PD-1/PD-L1抑制劑。2015年10月第二個適應證被批準，用于治療腫瘤表達PD-L1的含鉑化療失敗或者術后疾病進展的轉移性非小細胞肺癌患者。Pembrolizumab在頭頸部腫瘤和晚期胃癌中的Ⅲ期研究正在進行。

2014年12月，FDA批準了另一個PD-1抑制劑Nivolumab（Opdivo）用于不能手術切除或對其他藥物無應答的晚期黑色素瘤患者，2015年3月，Nivolumab第二個適應證獲批，用于治療疾病進展的或者既往接受過鉑類藥物化療的晚期轉移性鱗狀細胞肺癌，FDA的這項批準是基于一項比較Nivolumab與多西他賽療效的開放、多中心、多國家參與的隨機試驗（CheckMate-017試驗）結果。該研究發現與多西他賽組相比，Nivolumab組的總生存（OS）改善更加顯著，且有統計學差異（9.2個月與6個月，HR 0.59， P=0.00025）。隨著另一項Nivolumab治療非鱗非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗（CheckMate-057）陽性結果的發布，2015年10月9日FDA將Nivolumab的肺鱗癌適應證擴展到所有轉移性非小細胞肺癌患者。

一項轉移性腎細胞癌患者的Ⅲ期臨床試驗比較Nivolumab與依維莫司，研究達到了主要終點，Nivolumab治療組的OS與依維莫司組相比有顯著的增加（25.0個月與19.6個月，HR 0.73， P=0.002），而且Nivolumab組的3/4級毒性低于依維莫司組（19% vs 37%）。另外Nivolumab在肝癌、淋巴瘤等的相關研究也在進行中。

其他PD-1/PD-L抑制劑如MPDL3280A、MEDI4736 和Pidilizumab等也正在臨床試驗中，將兩種免疫檢查點抑制劑聯合用于治療腫瘤的聯合免疫療法也受到關注，初步研究顯示能增加療效。

雖然免疫檢查點抑制劑被譽為腫瘤免疫治療的一個重要里程碑，但面臨的問題還很多，如這類藥物的確切靶點到底是什么，已有分析發現PD-1/PD-L1的表達與PD-1抑制劑的療效關系似乎并不密切。免疫檢查點抑制劑可能引起的自身免疫系統相關的嚴重毒副反應也是我們臨床上不容忽視的問題。眾所周知，腫瘤細胞具有邊復制邊進行“免疫編輯”的能力，以便進化出一種不被機體免疫系統識別的抗原，或者建立一種免疫抑制的腫瘤微環境，這些特性與免疫治療療效的關系如何等，都是需要我們解答和應對的難題。盡管如此，利用免疫系統攻擊腫瘤的治療策略毫無疑問是未來腫瘤治療的一個重要發展方向，我們目前需要做的是合理運用各種腫瘤生物免疫療法，預防及監測生物免疫治療的毒副反應，使腫瘤生物免疫治療發揮最大的抗腫瘤效應。

近10多年，腫瘤輔助治療藥物也受到關注，尤其是針對化療最常見的毒副反應如惡心、嘔吐和骨髓抑制藥物的研發成功，以及其他針對化療所致毒副反應輔助藥物的上市為患者的化療起到了“保駕護航”的作用。

1990年，第一代5-HT ₃受體拮抗劑昂丹司瓊（樞復寧）的問世，開啟了化療所致惡心、嘔吐（CINV）治療的新篇章，此后相繼研發了托烷司瓊、格拉司瓊、阿扎司瓊等。帕洛諾司瓊作為第二代5-HT ₃受體拮抗劑，與5-HT ₃受體的結合力及半衰期均顯著優于第一代，2003年7月經FDA批準上市，用于防治中、重度CINV。大型Ⅲ期臨床研究結果表明，帕洛諾司瓊不僅對急性CINV療效確切，還可有效防治遲發性CINV。此外，2003年FDA批準首個NK-1受體拮抗劑阿瑞匹坦用于預防高致吐性抗腫瘤化療藥物所致的急性和遲發性CINV，為CINV的治療提供了更有效、經濟、多元化和安全的選擇，使得嘔吐得到了更好的控制。隨后有多種NK-1受體拮抗劑相繼上市，如福沙匹坦（靜脈制劑）、羅拉吡坦。NEPA（Netupitant/palonosetron）是第一個復合型止吐藥物，包含一種新的高選擇性NK-1受體拮抗劑類藥物（奈妥吡坦）和一種5-HT ₃受體拮抗劑類藥物（帕洛諾司瓊）。2014年三項Ⅲ期臨床試驗共約2500例接受各種中、高度催吐風險治療患者，給予NEPA聯合地塞米松方案治療，結果顯示急性嘔吐及延遲性嘔吐CR率均顯著優于帕洛諾司瓊聯合地塞米松；另外兩項共1000多例患者4400多個化療周期的試驗也證實該藥在多個化療周期中的持久療效。基于上述臨床試驗，NEPA獲得了美國FDA批準用于預防急性和延遲性高度致吐鉑類化療藥和中度致吐化療藥引起的CINV。

在治療骨髓抑制藥物的研發方面，造血因子的成功上市，為臨床醫師解決了后顧之憂，保證了化療的順利進行。90年代針對粒細胞下降的粒細胞集落刺激因子（G-CSF）和針對紅細胞減少的促紅細胞生成素（EPO）上市，2000年以后，針對血小板降低的促血小板生成素（TPO）也獲準上市，自此困擾臨床醫師的化療所致骨髓抑制終于得到圓滿解決。2002年4月FDA批準首個長效G-CSF——聚乙二醇化非格司亭（Neulasta）在美國首次上市，主要適應證是用于防止化療所致發熱性中性粒細胞減少（febrile neutropenia，FN），Ⅲ期臨床試驗表明Neulasta能有效減少FN的發生率，降低住院治療率和抗生素使用率。

在腫瘤骨轉移方面，自1986年首次應用氯屈磷酸鹽治療惡性腫瘤骨轉移以來，雙膦酸鹽類（Biphosphonates，BPs）因其安全、有效、依從性好以及其潛在的抗腫瘤作用而被臨床廣泛應用。經過近30年的發展，目前已發展至第三代唑來膦酸等，這一代BPs抑制骨溶解重吸收更強，能更有效減少骨轉移相關事件（Skeletal related events，SREs）的發生。除了雙膦酸鹽類藥物外，科學家們研發了一種單克隆抗體類藥物地諾單抗，是一種特異性靶向核因子κB受體活化因子配體（RANKL）的單克隆抗體，能抑制破骨細胞活化和發展，減少骨吸收，美國FDA于2010年11月18日批準地諾單抗（Denosumab，狄諾塞麥，商品名：Xgeva）用于預防腫瘤骨轉移患者SREs。多項研究表明，地諾單抗延遲SREs作用優于唑來膦酸。

細胞保護劑是用來預防或減少腫瘤放化療所致的毒副作用的一類藥物。細胞保護劑的開發歷史只有短短的20多年，其間有右丙亞胺（Dexrazoxane）、美司鈉（Mesna）和氨磷汀（Amifostine）等藥物成功上市。右丙亞胺（Dexrazoxane，DZR）由美國Chiron公司開發，1992年首先在意大利上市，1995年7月獲FDA批準，后陸續在歐洲、亞洲、非洲等多國上市。臨床用于預防蒽環類藥物誘發的心臟毒性，減少多柔比星引起的心臟毒性的發生率和嚴重程度，適用于接受多柔比星治療累積量達300mg/m ²且需繼續用藥的患者。對剛開始使用多柔比星者不推薦用此藥，臨床試驗顯示效果良好。2010年4月21日FDA批準美司鈉用于降低由異環磷酰胺所致出血性膀胱炎的發生率。氨磷汀于1995年首先在德國上市，被批準用于晚期卵巢癌患者順鉑和環磷酰胺化療所致中性粒細胞減少相關性感染。同年FDA批準其用于減輕非小細胞肺癌患者順鉑化療所致累積性腎毒性。1996年歐洲擴大其適應證，用于減輕晚期非胚芽細胞實體瘤患者使用順鉑或含順鉑方案聯合化療所致累積性腎毒性。1999年FDA又批準其用于頭頸部腫瘤化療，保護唾液腺和防止口干。Gumey等報道在順鉑化療中應用氨磷汀可減輕順鉑所致耳毒性。

近年來細胞保護劑類沒有新的藥物上市，這一領域的藥物研發受到冷落，需要更多的研究者來關注。