- 北京兒童醫(yī)院診療常規(guī)：新生兒診療常規(guī)（第2版）
- 北京兒童醫(yī)院
- 5159字
- 2020-02-28 20:21:20
第三章 新生兒感染性疾病
第一節(jié) 先天性宮內(nèi)感染
先天性宮內(nèi)感染（congenital intrauterine infection）又稱(chēng)先天性感染或母嬰傳播疾病，可發(fā)生于妊娠各階段，母親體內(nèi)病原體通過(guò)各種途徑進(jìn)入胎兒體內(nèi)，造成胎兒感染。
【病因及發(fā)病機(jī)制】
新生兒先天性宮內(nèi)感染的病原體較多，有巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒、Epstein-Barr病毒、腸道病毒（柯薩奇病毒、?？刹《荆?、肝炎病毒、輪狀病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、風(fēng)疹病毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒等。1971年，Nahmias提出了圍產(chǎn)期感染病原體總稱(chēng)TORCH。TORCH中T（toxoplasma）代表弓形蟲(chóng)、R（rubella）代表風(fēng)疹病毒、C（cytomegalovirus）代表巨細(xì)胞病毒、H（herpes）代表單純皰疹病毒、O（others）代表其他病原體的總稱(chēng)。近年來(lái)，柯薩奇病毒、EB病毒、細(xì)小病毒B 19、衣原體、支原體、李斯特菌、B族溶血性鏈球菌等嚴(yán)重感染事件不斷有報(bào)道。
感染方式：①孕母病原體血癥；②子宮內(nèi)膜炎和（或）附件感染；③陰道病原體感染的上行感染，尤其在早期破膜后。
一、新生兒巨細(xì)胞病毒感染
新生兒巨細(xì)胞病毒（cytomegalic virus，CMV）感染是人類(lèi)最常見(jiàn)的先天性病毒感染，是胎兒及新生兒最為常見(jiàn)的病毒性感染疾病之一。巨細(xì)胞包涵體病（cytomegalic inclusion disease，CID）是由巨細(xì)胞病毒CMV感染胎兒或新生兒后，引起胎兒及新生兒全身多個(gè)器官損害并出現(xiàn)臨床癥狀。在不發(fā)達(dá)國(guó)家新生兒CMV感染的發(fā)生率為1.2%（0.9%～1.3%），在中等發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率為0.39%（0.3%～0.5%）。母親妊娠期間感染CMV，CMV可以傳播到胎兒并引起癥狀性先天性CMV感染（CMV病，又稱(chēng)巨細(xì)胞包涵體病）或先天性CMV感染。其中90%為無(wú)癥狀的亞臨床型，10%為嚴(yán)重的CID。
（一）先天性巨細(xì)胞病毒感染
【感染途徑及分類(lèi)】
先天性巨細(xì)胞病毒感染的途徑為垂直傳播、水平傳播及醫(yī)源性感染，其中垂直傳播為主要途徑。垂直傳播是指母親直接感染胎兒、新生兒、嬰兒。
1.根據(jù)獲得感染的方式分類(lèi)
（1）先天性感染：
由CMV感染的母親所生育的子女，于出生14天內(nèi)（含14天）證實(shí)有CMV感染，為宮內(nèi)感染所致。
（2）圍產(chǎn)期感染：
由CMV感染的母親所生育的子女，于出生14天內(nèi)沒(méi)有CMV感染，而于生后第3～12周內(nèi)證實(shí)有CMV感染，為嬰兒于出生過(guò)程或因吸吮母乳感染。
（3）生后感染或獲得性感染：
由產(chǎn)后水平感染，主要是新生兒接觸母親含有CMV的唾液、尿液或乳汁引起感染，其中母乳中CMV感染是生后感染的重要因素。
2.根據(jù)臨床征象分類(lèi)
（1）癥狀性感染：
出現(xiàn)CMV感染相關(guān)的癥狀、體征，損害宿主2個(gè)或2個(gè)以上器官或系統(tǒng)時(shí)，稱(chēng)全身性感染，多見(jiàn)于先天性感染；主要集中于宿主的某一器官或系統(tǒng)，如肝臟或肺部時(shí)，則稱(chēng)為CMV肝炎或CMV肺炎。
（2）亞臨床型感染：
無(wú)任何臨床癥狀與體征，在新生兒中為主要類(lèi)型。
【臨床表現(xiàn)】
本病的臨床表現(xiàn)依患者的感染方式、年齡、免疫狀態(tài)以及合并癥不同而各異。
1.先天性感染
（1）發(fā)育落后：
主要特征為早產(chǎn)兒、低出生體重兒及小于胎齡兒，出生后發(fā)育遲緩。
（2）肝臟損害：
主要表現(xiàn)為黃疸、肝脾大、肝功能異常?？杀憩F(xiàn)為黃疸消退延遲、大便顏色變淺，可間斷或持續(xù)出現(xiàn)白陶土樣大便，肝、脾大，肝功能異常，嚴(yán)重時(shí)可伴肝功能衰竭，并發(fā)凝血功能異常，并可引起膽道閉鎖。以圍產(chǎn)期及生后CMV感染患兒多見(jiàn)。
（3）血液系統(tǒng)損害：
多數(shù)患兒有輕或中度貧血，少數(shù)有血小板減少性紫癜，個(gè)別患兒可因肝功能損害導(dǎo)致繼發(fā)性凝血因子不足而導(dǎo)致出血，以消化道出血常見(jiàn)。
（4）呼吸道感染：
部分可無(wú)明顯臨床癥狀，而由胸部X線檢查發(fā)現(xiàn)。有癥狀者起病緩慢，刺激樣咳嗽（呈百日咳樣）、氣促、發(fā)紺、呼吸暫停、間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)。
（5）中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：
小頭畸形、腦積水、腦組織鈣化、抽搐、腦發(fā)育遲緩、智力發(fā)育落后等。
（6）其他損害：
心肌炎、關(guān)節(jié)炎、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎等。
2.出生時(shí)及出生后感染
主要通過(guò)分娩時(shí)的產(chǎn)道感染或經(jīng)宮頸逆行感染及產(chǎn)后哺乳感染等，出生時(shí)多無(wú)感染癥狀，2～4個(gè)月后發(fā)病，多為亞臨床型，以呼吸和消化系統(tǒng)表現(xiàn)為主，黃疸、肝脾大、血小板減少性紫癜常見(jiàn)。
本病的病死率可達(dá)30%，肺炎合并呼吸衰竭為主要的直接死因。有研究發(fā)現(xiàn)孕早期CMV原發(fā)感染對(duì)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的損害較孕中期和孕晚期再發(fā)性感染及繼發(fā)性感染重。
【輔助檢查】
1.實(shí)驗(yàn)室檢查
具有下列任何1項(xiàng)即可診斷：
（1）CMV分離：
從尿液、血液、唾液、乳汁等分離出CMV。
（2）病毒抗原檢測(cè)：
主要是針對(duì)即刻早期抗原（immediate early antigen，IEA）、早期抗原（early antigen，EA）、晚期抗原（late antigen，LA）進(jìn)行CMV檢測(cè)。最常用的抗原為PP65，為CMV活動(dòng)性感染早期標(biāo)志物。
（3）血清特異抗體檢測(cè)：
①血清抗CMV-IgG從陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，表明原發(fā)性感染；②血清抗CMV-IgM陽(yáng)性結(jié)果表明CMV感染；如同時(shí)有抗體CMV-IgG陰性，表明原發(fā)性感染；③雙份血清抗體滴度呈4倍增高，提示CMV活動(dòng)性感染；④若嚴(yán)重免疫缺陷，可出現(xiàn)假陰性；⑤因新生兒產(chǎn)生IgM能力差，因此即使感染了CMV仍可出現(xiàn)假陰性。
（4）分子雜交或聚合酶鏈反應(yīng)法：
用分子雜交或聚合酶鏈反應(yīng)法從受檢材料中檢出CMV-DNA特異片段表明CMV感染，可為潛伏感染或活動(dòng)性感染。
2.其他輔助檢查
（1）X線檢查：
肺部呈間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)。
（2）B超：
有肝脾大等改變。
（3）腦電圖：
異常波形。
【治療】
對(duì)本病目前尚無(wú)特效治療，以對(duì)癥處理、支持治療為主。對(duì)有嚴(yán)重癥狀的CMV患兒，可考慮使用抗病毒藥物降低因器官衰竭導(dǎo)致的死亡。
1.抗病毒藥物
如更昔洛韋、阿糖胞苷、阿糖腺苷以及阿昔洛韋（無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷）等對(duì)CMV均能起到短暫的抑制作用使癥狀緩解，但不能清除感染。
更昔洛韋（ganciclovir，GCV）是一種新型核苷類(lèi)抗病毒藥，存在骨髓抑制、神經(jīng)毒性及肝、腎功能損害等不良反應(yīng)，故該藥是否用于嬰幼兒及新生兒CMV感染的治療，目前尚存爭(zhēng)議。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，GCV治療對(duì)CMV感染療效肯定，且不良反應(yīng)少，特別是對(duì)先天性CMV感染者，無(wú)論有無(wú)癥狀，均應(yīng)進(jìn)行GCV早期治療。GCV的用法為：誘導(dǎo)治療期：5mg/kg，每12小時(shí)1次，服用14天后改為5mg/kg，每天1次，維持2～3個(gè)月。為預(yù)防GCV的不良反應(yīng)需注意：①用藥前檢查血常規(guī)，肝、腎功能。②誘導(dǎo)治療期間，每2～3天復(fù)查血常規(guī)，每周復(fù)查肝、腎功能。誘導(dǎo)治療期結(jié)束后再?gòu)?fù)查，并檢查CMV-DNA水平，以觀察療效。③維持治療期間，每周復(fù)查血常規(guī)，每2～4周復(fù)查肝、腎功能，結(jié)束時(shí)檢查CMV-IgG、IgM水平，血、尿CMV-DNA水平，以觀察療效。④外周血中性粒細(xì)胞<0.5×10 9/L或血小板<25×10 9/L，應(yīng)停藥觀察，并酌情對(duì)癥處理。⑤GCV治療期間，可常規(guī)用保肝藥以防止肝功能損害。
2.干擾素
對(duì)CMV的抑制作用效果欠佳，并可能導(dǎo)致抗藥性。
【預(yù)后】
本病病死率高，受感染的胎兒除流產(chǎn)、死產(chǎn)外，常發(fā)生先天性畸形。出生后，嚴(yán)重者在生后數(shù)天或數(shù)周內(nèi)死亡；幸存者90%留有后遺癥，如生長(zhǎng)遲緩、智力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇、視力減退（視神經(jīng)萎縮）、聽(tīng)力障礙（神經(jīng)性耳聾）等。
【預(yù)防】
治療即使有效，也難免留下后遺癥，所以預(yù)防特別重要，預(yù)防措施的重點(diǎn)在于開(kāi)發(fā)疫苗。
（二）巨細(xì)胞包涵體病
【診斷】
有CMV感染相關(guān)癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，排除其他病因，受累器官、系統(tǒng)2個(gè)或2個(gè)以上稱(chēng)為巨細(xì)胞包涵體?。–ID）。新生兒出現(xiàn)黃疸、肝脾大、皮膚黏膜出血點(diǎn)、周?chē)挟惓Ａ馨图?xì)胞增多均應(yīng)考慮CID可能。
【治療】
同先天性CMV感染。
【預(yù)后】
先天性CID死亡率高，存活者留有后遺癥，尤以中樞神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥多，如智力低下、自閉癥、學(xué)習(xí)障礙、腦癱、癲癇、耳聾或聽(tīng)力損害、視覺(jué)缺陷或眼盲等。
二、先天性風(fēng)疹綜合征
風(fēng)疹病毒（rubella，RV）為RNA病毒，由T.H.Weller等人于1962年自風(fēng)疹患者的咽部洗滌液中分離到，只有一個(gè)血清型，可在人胚胎組織中繁殖。先天性風(fēng)疹綜合征（congenital rubella syndrome，CRS）是由于孕婦在妊娠早期患風(fēng)疹，風(fēng)疹病毒可通過(guò)胎盤(pán)感染胎兒，所生的新生兒常為未成熟兒，常伴有先天性心臟畸形、白內(nèi)障、耳聾、發(fā)育障礙等多器官的病變，稱(chēng)為先天性風(fēng)疹綜合征。
【診斷】
1.病史
母孕期有風(fēng)疹感染史，或有流產(chǎn)、死胎或畸形兒史。
2.臨床表現(xiàn)
常為早產(chǎn)兒或小于胎齡兒，胎兒幾乎所有的器官都有可能發(fā)生暫時(shí)性或永久性的病變。
（1）心臟畸形：
以動(dòng)脈導(dǎo)管未閉最為常見(jiàn)，約占先天性心臟畸形的30%。亦可見(jiàn)肺動(dòng)脈及其分支的狹窄、房間隔缺損、室間隔缺損、主動(dòng)脈弓異常等更為復(fù)雜的畸形。
（2）眼部病變：
較常見(jiàn)，約占35%。最常見(jiàn)的是白內(nèi)障，發(fā)生率可高達(dá)54.5%～66%，約70%為雙側(cè)，亦可為單側(cè)，常伴有小眼球或青光眼。
（3）耳聾：
耳聾可輕可重，可為單側(cè)，亦可為雙側(cè)。
（4）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：
約20%病例生后可出現(xiàn)腦膜腦炎，腦脊液常表現(xiàn)為細(xì)胞數(shù)增多，蛋白質(zhì)含量增高，甚至可在腦脊液中分離出病毒。頭顱CT早期可出現(xiàn)鈣化影像。其他有頭小畸形，亦可出現(xiàn)智力、語(yǔ)言、精神發(fā)育遲滯、運(yùn)動(dòng)障礙及腦性癱瘓等。智力、行為及運(yùn)動(dòng)方面的發(fā)育障礙為先天性風(fēng)疹感染的一大特點(diǎn)，主要由于風(fēng)疹腦炎所致，可造成永久性智力低下。
（5）骨骼生長(zhǎng)障礙：
軟骨毛細(xì)血管不生長(zhǎng)。約10%～20% X線檢查可見(jiàn)股骨遠(yuǎn)端及脛骨近端的骨骺端密度減低，類(lèi)似先天性梅毒改變。
（6）其他表現(xiàn)：
可表現(xiàn)為血小板減少性紫癜，皮膚出現(xiàn)大小不等的紫紅色斑點(diǎn)，間質(zhì)性肺炎。50%以上可有肝脾大、黃疸。
3.實(shí)驗(yàn)室檢查
（1）病毒分離：
可取咽分泌物、尿、腦脊液及其他組織做病毒分離，陽(yáng)性率較高。
（2）血清學(xué)檢測(cè)：
①風(fēng)疹病毒IgG：母親傳給胎兒的RV抗體生后2～3個(gè)月消失，如生后5～6個(gè)月嬰兒風(fēng)疹I(lǐng)gG抗體陽(yáng)性，又有先天性風(fēng)疹的臨床表現(xiàn)，可診斷為先天性風(fēng)疹感染；②風(fēng)疹病毒IgM抗體：陽(yáng)性說(shuō)明已有風(fēng)疹病毒感染。
【治療】
無(wú)特殊治療，主要對(duì)癥治療。受感染的新生兒在生后6～12個(gè)月內(nèi)仍可排泄病毒，需注意隔離。
【預(yù)防】
關(guān)鍵在于防止孕婦在妊娠期內(nèi)，尤其是在妊娠早期發(fā)生風(fēng)疹病毒感染。
1.避免受染 妊娠期婦女，盡量避免和風(fēng)疹患者接觸，以防發(fā)生風(fēng)疹病毒感染。既往有分娩畸形新生兒的婦女，最好間隔3年以上再懷孕。妊娠早期婦女未患過(guò)風(fēng)疹，血清抗體陰性，有風(fēng)疹接觸史，可考慮做人工流產(chǎn)；如不能進(jìn)行人工流產(chǎn)，則靜滴正常人免疫球蛋白或高滴度風(fēng)疹免疫球蛋白，有可能防止胎兒發(fā)生先天性風(fēng)疹。
2.減毒活疫苗接種。
三、新生兒?jiǎn)渭儼捳畈《靖腥?/h6>
單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）可經(jīng)胎盤(pán)或產(chǎn)道感染胎兒或新生兒。發(fā)病者常累及全身多數(shù)器官而引起全身感染，預(yù)后差，病死率高。常見(jiàn)者為單純皰疹?、蛐徒?jīng)產(chǎn)道所致的感染。
【診斷】
1.病史
母有皰疹病毒感染史，尤其是原發(fā)性生殖器皰疹病史，或有流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)史。
2.臨床表現(xiàn)
（1）全身感染癥狀：
主要為內(nèi)臟受侵，表現(xiàn)為肝炎［血清轉(zhuǎn)氨酶升高和（或）黃疸、肝脾大］、肺炎（呼吸困難、發(fā)紺）、彌散性血管內(nèi)凝血（紫癜、血小板減少、血尿、血便）、心包炎、循環(huán)衰竭以及全身中毒癥狀（精神萎靡、吸乳差、嘔吐、腹瀉、驚厥、昏迷）等。
（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)：
常表現(xiàn)為腦膜腦炎（昏迷、抽搐、視神經(jīng)乳頭水腫、囟門(mén)隆起等，腦脊液常呈病毒性感染之改變）。孕早期感染者可有小頭畸形、腦鈣化等。
（3）皮膚黏膜受損表現(xiàn)：
常見(jiàn)皮膚皰疹，多于頭皮及面部以成串皰疹出現(xiàn)。
（4）眼受損表現(xiàn)：
常表現(xiàn)為角膜炎，亦可為結(jié)膜炎、視網(wǎng)膜炎等。重者因角膜受損形成瘢痕、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、白內(nèi)障或眼萎縮而導(dǎo)致失明。
（5）口腔黏膜受損表現(xiàn)：
口、舌、咽部黏膜反復(fù)出現(xiàn)皰疹、潰瘍。
新生兒期出現(xiàn)HSV感染的全身癥狀，同時(shí)具有典型皰疹性皮疹，診斷并不困難。如雙親具有生殖器皰疹的歷史有助于診斷。但當(dāng)侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其他內(nèi)臟器官，而又不具典型皮膚損害則診斷困難。為明確診斷，應(yīng)做相應(yīng)的HSV感染的實(shí)驗(yàn)室檢查。
3.實(shí)驗(yàn)室檢查
（1）病毒學(xué)檢查：
從皰疹液、腦脊液、咽拭子或病理組織標(biāo)本做病毒分離，陽(yáng)性者可確診；使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA法）或聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)進(jìn)行HSV-DNA檢測(cè)；用熒光抗體染色進(jìn)行HSV抗原檢測(cè)。
（2）病理學(xué)檢查：
皰疹液、皮損處涂片或組織切片染色后可發(fā)現(xiàn)典型的多核巨細(xì)胞與核內(nèi)嗜酸性包涵體，可有助于診斷。
（3）血清中HSV抗體檢測(cè)：
IgG抗體可因母親血中IgG通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，故診斷價(jià)值不大，恢復(fù)期血清中IgG抗體效價(jià)高于急性期4倍以上有診斷價(jià)值。IgM抗體可反映新生兒HSV感染情況。
【治療】
1.一般治療
加強(qiáng)護(hù)理，保持皮膚損害部位清潔，防止繼發(fā)細(xì)菌感染。結(jié)膜炎、角膜炎時(shí)局部可用1%碘苷或阿糖腺苷點(diǎn)眼。
2.抗病毒治療
（1）阿昔洛韋（無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷，acyclovir）：
是目前推薦治療新生兒HSV感染的主要藥物。60mg/（kg·d），分3次靜脈用藥（20mg/kg，每8小時(shí)1次），療程14～21天。較過(guò)去推薦使用的30mg/（kg·d），生存率提高。
（2）阿糖胞苷（Ara-A）：
可阻止HSV-DNA的合成，早期使用效果好。10～25mg/（kg·d），靜脈滴注，每天一次，療程5～15天。由于其毒性大、耐受性差，20世紀(jì)80年代后臨床已較少應(yīng)用。
【預(yù)防】
本病預(yù)防較為困難，但以下措施可減少其發(fā)生：
1.孕婦臨產(chǎn)前均應(yīng)進(jìn)行生殖器皰疹的檢測(cè)。如確定有生殖道HSV感染，且有病損宜采用剖宮產(chǎn)，避免經(jīng)陰道分娩感染新生兒，剖宮產(chǎn)應(yīng)在胎膜未破時(shí)進(jìn)行，胎膜早破4～6小時(shí)后，新生兒有被上行感染的可能。
2.新生兒出生后應(yīng)避免和有活動(dòng)性HSV感染的醫(yī)護(hù)人員、親屬及新生兒接觸。有HSV感染的新生兒應(yīng)與其他新生兒隔離。丙種球蛋白被動(dòng)預(yù)防新生兒感染HSV效果尚不肯定。
（張金晶 王亞娟）