第八章　亞低溫腦保護

第一節　概述

20世紀30年代，國外有人應用冬眠低溫（30～34℃）治療重型顱腦創傷（sTBI）患者。20世紀80年代中期至90年代，輕、中度低溫（28～35℃）治療顱腦創傷（TBI）實驗研究進一步取得令人矚目的結果，促進了亞低溫治療TBI的臨床發展。20世紀90年代以來，臨床應用結果表明亞低溫治療sTBI，具有良好效果，不產生嚴重并發癥。目前國內外有些醫院已將亞低溫治療列為sTBI患者的治療常規，同時也開展了亞低溫治療腦缺血和腦出血等的實驗和臨床應用研究。國內王德生等人編撰出版了《亞低溫腦保護》一書，只達石等人總結撰寫了大量有關亞低溫腦保護的臨床和實驗論文，天津環湖醫院建立了現代化的亞低溫治療中心，這些工作的開展全面推動了亞低溫療法在我國臨床的普及和發展。

習慣上將低溫劃分為輕度低溫（32～35℃）、中度低溫（28～31.9℃）、深度低溫（17～27.9℃）和超低溫（2～16.9℃）。而我國學者將輕、中度低溫（28～35℃）稱為亞低溫。而在臨床實踐過程中以及作為基礎與臨床科研的研究對象時的溫度范圍，絕大多數是處在輕度低溫的范圍。近年來在國際學術界有時將低溫治療稱作目標溫度管理，這主要是源于其較傳統意義的低溫治療而言更突出預防性（維持）正常體溫的狀態。

第二節　亞低溫腦保護的研究現狀

一、亞低溫腦保護的機制

早在50年代，國內外已有實驗研究和臨床應用證明低溫對腦損傷有保護作用。1993年，Pomertanz等觀察了31～35℃低溫對實驗性顱內高壓動物模型傷后繼發性顱內高壓和腦病理形態的影響，發現31～35℃低溫能有效地防止繼發性顱內高壓，且能明顯減輕顱內高壓所造成的腦病理損害程度和范圍。1993年，美國邁阿密大學醫學院Dietrich等的動物實驗發現，正常腦溫顱腦創傷動物傷后大腦半球、海馬和丘腦等部位有明顯的出血壞死灶，梗死灶范圍約（2.14±0.71）mm3，而31℃低溫治療使腦組織出血梗死灶明顯減少，約（0.50±0.14）mm3。1993年，美國匹斯堡大學醫學中心Mansfield等采用重量打擊法致顱腦創傷模型，觀察發現，傷后10分鐘開始32℃低溫治療，能明顯減少顱腦創傷動物腦組織壞死灶范圍。1996年Marion等報告傷后不同時程（10、25、40分鐘）采用30℃亞低溫和21-氨基類固醇對實驗性腦創傷動物彌漫性軸索損傷（DAI）都有明顯治療作用，而兩者聯合使用未見協同作用。2000年，只達石等人的動物實驗研究證實，30～35℃的亞低溫治療能明顯降低顱腦創傷大鼠傷后運動神經功能障礙，能防止或減少腦創傷后腦神經細胞凋亡的發生發展。

大量動物實驗和臨床應用的研究結果表明，亞低溫治療對顱腦創傷具有肯定的治療效果。但亞低溫腦保護的確切機制尚不十分清楚，國內外文獻報告包括以下幾方面：

1.低腦氧耗量，維持正常的腦血流和細胞能量代謝，減輕乳酸堆積。

腦組織本身沒有能量儲存，完全依賴血流供應氧和葡萄糖。實驗表明亞低溫能明顯降低能量代謝率，能使損傷后的腦組織ATP含量維持在正常范圍。30～35℃低溫能明顯促進腦創傷后腦組織pH恢復到正常范圍，提示亞低溫能減輕腦創傷后腦組織酸中毒程度。有學者采用腦微透析技術研究發現，亞低溫顯著降低腦挫裂傷區細胞外液乳酸含量。

2.制白三烯（LTs）生成，保護血腦屏障，減輕腦水腫及降低顱內壓。

由于腦創傷后腦組織LTs增加，直接使內皮細胞收縮，內皮細胞間隙增加，血腦屏障通透性增加，加重腦水腫。亞低溫能抑制LTs生成，從而減輕腦水腫，降低顱內壓。

3.抑制顱腦創傷后乙酰膽堿、兒茶酚胺以及興奮性氨基酸等內源性有害因子的生成和釋放，減少對腦組織的損害。

研究已證明，亞低溫能顯著抑制腦創傷后谷氨酸和甘氨酸的生成釋放，也能有效降低實驗性腦創傷后腦脊液中乙酰膽堿含量，減輕乙酰膽堿對腦神經元的毒性作用。此外，亞低溫還能明顯抑制腦創傷后腦組織多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺等單胺類物質生成和釋放，從而有效地阻斷這些毒性產物對神經細胞的損害作用。

4.減少鈣離子內流阻斷鈣對神經元的毒性作用，并能調節鈣調蛋白激酶Ⅱ活性和蛋白激酶C的活力。

有學者用微熒光測定法測定神經細胞內鈣離子濃度，并觀察不同溫度（31～37℃）對缺氧后腦切片神經元內鈣離子濃度的影響，結果發現，31～37℃低溫能顯著抑制缺氧所造成的神經元鈣離子內流，降低神經細胞內鈣離子濃度，試驗研究發現亞低溫能使鈣調蛋白激酶Ⅱ活性恢復正常，并能調節鈣調蛋白激酶Ⅱ的mRNA表達。

5.減少腦細胞結構蛋白破壞，促進腦細胞結構和功能修復。

腦創傷后腦細胞蛋白的合成明顯降低，特別是重要的細胞結構蛋白微管相關蛋白-2（MAP-2）含量也顯著降低。研究發現，亞低溫能有效地使腦創傷代物腦組織蛋白質合成及微管蛋白-2含量恢復至正常水平。

6.可減少或防止腦創傷后神經細胞凋亡的發生發展。

7.減輕彌漫性軸索損傷的繼發軸索斷裂。

8.改變腦缺血后各種酶的活性，減輕缺血性神經元損傷。

9.改變遺傳信息的傳遞，促進蛋白質合成的恢復。

10.調節損傷后鈣鈉蛋白激酶Ⅱ和蛋白激酶的活性，促進缺血再灌注后期蛋白質的合成。

11.抑制炎性反應。

所以說，亞低溫治療與其他方式，如藥物治療針對某種神經系統病理生理過程產生抑制或拮抗作用的不同在于，它能夠通過單一方式實現對多種繼發性神經病理損害的抑制；它可以同時對局部以及全腦性的病損發揮潛在的腦保護作用。

二、亞低溫與臨床

（一）亞低溫與顱腦創傷

1938年，美國神經外科醫生Temple Fay等人首先把亞低溫治療應用于臨床。國內薛慶澄和易聲禹等人分別在20世紀50～60年代報告了冬眠低溫（31～34℃）治療sTBI的臨床研究結果，表明低溫有良好的腦保護作用，使sTBI病死率有所降低。21世紀以來，已經有許多關于中度低溫對sTBI療效的研究，這些研究均已發現應用中度低溫治療可使腦組織ATP儲備和PO2增加，對腦血流（CBF）無明顯影響，還可改善腦血循環和供需狀態。另外，有幾組關于TBI和腦卒中的研究表明，34℃左右的低溫能夠顯著降低ICP。也有研究證實，中度低溫可顯著抑制血清和腦脊液中白細胞介素1β（IL-1β）和谷氨酸水平的升高。

1993年，Marion等人的臨床研究表明，32～33℃亞低溫治療能使sTBI患者的顱內壓（ICP）、腦氧代謝率均較常規組明顯下降，生存率明顯提高。Shiozaki等對33例sTBI伴高ICP患者，進行臨床前瞻性研究，結果表明34℃低溫治療能顯著降低傷后高ICP，升高腦灌注壓（CPP）。Clifton的同類研究亦顯示，sTBI患者在傷后6小時內開始低溫治療（體溫32～33℃）并維持48小時左右，其恢復良好率明顯提高。1996年Metz觀察低溫治療對TBI患者預后、ICP、腦血流（CBF）和氧代謝率，發現亞低溫治療能顯著降低ICP和腦氧代謝率，能使傷后腦組織乳酸清除率恢復至正常水平。1996年、1998年和2001年Shiozaki等人多次報告，對sTBI患者進行亞低溫治療的隨機對照研究后發現，亞低溫治療對于sTBI后ICP不高者，療效不如ICP增高者明顯。1997年Marion等人報告對82例sTBI亞低溫治療的研究結果，表明傷后采用32～33℃的亞低溫治療可明顯促進GCS 5～7分的sTBI患者神經功能恢復和改善預后。在傷后6個月時，應用32～33℃低溫治療24小時的低溫組患者比常溫對照組恢復良好和輕殘者（良好組）的數目增加了2倍。2001年江基堯報告對87例sTBI進行長時程（7～14天）亞低溫治療研究的結果發現，亞低溫組的病死率為27.1%，對照組為45.2%（P﹤0.05）。同年，Clifton等人報告了美國多中心前瞻性隨機對照研究結果：應用亞低溫療法對392例sTBI患者的研究發現，亞低溫治療對伴有高ICP的sTBI患者，可有效降低ICP。但亞低溫組與常溫對照組患者在傷后六個月的病死率無顯著差異，分別為28%和27%。入院時低體溫的sTBI患者，亞低溫治療無效。這提示sTBI患者入院時的體溫可作為亞低溫治療的參考標準。只達石等人在2000年和2001年，先后兩次報道了對大宗病例的sTBI患者進行亞低溫治療研究結果。表明亞低溫治療能使sTBI患者的腦組織氧分壓（PbrO2）、CBF和頸靜脈血氧飽和度（SjvO2）均得到明顯的改善，而且，患者傷后6個月的病死率為26.7%，恢復良好率60%左右，而常溫對照組患者的病死率為37.4%，恢復良好率僅為26%。這充分說明了亞低溫治療可以改善sTBI患者急性期的腦氧代謝，并且可有效改善預后，提高生存質量。

應用亞低溫治療sTBI，大多數臨床研究證實其有良好療效，但也有相反的研究結果報告。迄今為止，基于循證醫學的臨床研究結論為：低溫治療對于顱腦創傷的治療無論在病死率還是神經病損的發生率而言均未能證實有顯著改善。因此說，這是一個值得繼續深入研究的重要課題。

（二）亞低溫與腦缺血

80年代中期以來，國外大量實驗研究發現，腦缺血前、缺血過程中或缺血后早期開始亞低溫治療能明顯減輕腦缺血后腦組織病理形態學損害程度，促進腦缺血后神經功能的恢復。有學者采用鼠的4條腦血管結扎20分鐘的腦缺血模型，研究結果發現，正常腦溫（37℃）腦缺血動物大腦半球紋狀體和海馬區神經元幾乎全部死亡；30～34℃低溫治療的腦缺血動物大腦半球紋狀體和海馬區神經元幾乎正常。隨后他們又采用雙側動脈結扎10分鐘伴全身性低血壓鼠腦缺血模型，觀察腦缺血后5分鐘或30分鐘開始低溫（30℃）治療對缺血后腦組織病理損害的影響。實驗結果表明，腦缺血后低溫治療應越早越好。Clifton等的實驗研究也發現，正常體溫腦缺血動物海馬區神經元幾乎全部死亡，而32～35℃體溫腦缺血動物海馬區神經元則無任何病理形態損害。

亞低溫對動物缺血后神經功能恢復具有促進作用。Hoffman等研究發現，腦缺血后開始31℃低溫治療，能顯著減輕單側頸總動脈結扎伴全身低血壓30分鐘動物缺血后運動神經功能障礙。Young等采用29℃低溫治療單側頸總動脈永久性結扎伴缺氧3.5小時腦缺血及缺氧動物，發現43只37℃正常體溫腦缺血缺氧動物中死亡9只（21%），而40只經29℃低溫治療的腦缺血缺氧動物則無死亡。

Leonov等研究發現，在動物心跳驟停12.5分鐘后，心跳復蘇過程中給予34℃低溫治療，能顯著減輕心跳驟停復蘇動物腦組織中神經元病理形態損害程度，明顯改善和促進腦功能恢復。后來他們又比較了頭部選擇性30～34℃亞低溫與15℃深低溫對心跳驟停復蘇動物腦組織神經元病理形態和神經功能的影響，結果發現，30～34℃對心跳驟停復蘇動物腦組織中神經元和神經功能都有顯著的保護作用；而15℃不但對腦組織神經元和神經功能無保護作用，且加重腦組織神經元病理損害程度和神經功能障礙程度，15℃深低溫還將導致嚴重心肌損害和心血管并發癥。Horn等發現，選擇性頭部降溫（30℃）能減輕試驗性動物心跳驟停15分鐘后腦組織神經元病理損害程度。

1995年，Kariebe等報告了甘露醇與亞低溫（30～35℃）對大腦中動脈結扎后腦梗死范圍和腦水腫影響的對照研究，發現亞低溫對減輕缺血后腦梗死灶和腦水腫的效果較甘露醇好，而亞低溫與甘露醇合用療效更佳。

自20世紀50年代開始，低溫就用于治療外傷性的腦梗死。從輕低溫到中度低溫均能限制繼發腦梗死的程度，而且對嚴重腦創傷也有明確的治療效果。盡管低溫對實驗性局灶性腦缺血有明確的腦保護作用，但是低溫用于治療大腦中動脈支配區域腦梗死臨床方面的研究很少。Reith（1996）證實，亞低溫能夠降低病死率改善患者的預后。Schwab（1998）對患有嚴重大腦中動脈梗死的患者進行亞低溫（33～34℃）治療，用Spiegelberg顱內壓探針（其頭端有溫度熱敏電阻）來測定腦溫，誤差范圍小于0.1℃，通過測定膀胱溫度來監測身體核心溫度，患者所住的房間的溫度保持在18～20℃。使用涼毯并鋪以冷的通風扇吹患者的身體，來降低外部的溫度。一旦身體的中心溫度達到33～34℃時，就可以持續降溫48～72小時，經過一天后，應采取積極手段使患者身體的溫度恢復到正常。從缺血組中出現臨床癥狀到開始進行低溫治療的時間間隔平均為14小時，約需3.5～6.2小時才能使膀胱的溫度降到33℃。平均顱內壓為（2.78±165）kPa［（20.9±12.4）mmHg］，當開始低溫治療時，平均顱內壓下降到（1.93±0.559）kPa［（14.5±4.2）mmHg］，在低溫治療過程中，顱內壓為（1.78±1.10）kPa［（13.4±8.3）mmHg］，明顯低于低溫治療之初的水平。在復溫時，顱內壓繼續升高，最高時達到（2.58±1.15）kPa［（19.4±8.7）mmHg］，死亡患者中的平均顱內壓為（2.93±1.67）kPa［（22±12.6）mmHg］。初始的平均腦灌注壓為8.00～12.0kPa（60～90mmHg）。腦實質的溫度超過身體中心的溫度約（1.5±0.3）℃。在低溫治療過程中，身體中心的溫度低于腦溫約為（0.3±0.4）℃。所有患者的腦溫均高于身體溫度，這主要是因為腦組織的高代謝率，繼而產生相當多的熱量。另一個原因是在腦梗死早期，腦血流的降低會減弱血液攜帶走熱量的能力，這種熱量是由腦組織的局部代謝所產生。在動物局灶缺血后或半球缺血時，亞低溫能夠減弱繼發腦損害，減小梗死體積，改善神經系統癥狀。但是，自目前的研究結果看，低溫治療的時間窗相對比較窄，通常在缺血后60～90分鐘內進行才有效。Markarian（1996）證實，在局灶腦缺血的動物實驗中，必須在腦缺血后30分鐘內開始低溫治療，而且低溫治療的持續時間需3小時，只有這樣才能取得最佳效果。將這些結果用于臨床實踐中，只有在卒中發生的最初幾小時內進行低溫才能取得良好的效果。在Scharb的試驗中，低溫治療開始的時間被延遲到缺血后14小時。作者之所以選擇這么長時間后來進行低溫，主要因為腦水腫通常發生在缺血后2～5天，低溫可以用于腦水腫的防治。在大面積腦梗死時，其結果對于許多患者來說都是致命的，因為僅憑基本的治療，患者的病死率為80%。在臨床上這些患者迅速出現眼球偏斜，意識不清，2～4天后出現腦疝。但是經過低溫治療后，患者的病死率降低到44%，預后比較好。

亞低溫治療不影響平均動脈壓，且可以提高腦灌注壓，這對于腦卒中患者來說是比較理想的治療方法。但是，在復溫期間會出現第二次顱內壓升高，在有些患者中甚至超過顱內壓初始水平，這可通過靜脈滴注甘露醇等進行治療。這種腦損害的主要原因是復溫后新陳代謝的需要超出氧的運輸能力。復溫后出現顱內壓升高，這種現象表明亞低溫僅能延遲缺血后的腦損害，沒有出現實質性改善。因此，復溫過程是低溫治療的危險時期，這種顱內壓的反彈可能是低溫后高代謝率的反映。

在許多的動物試驗中都報道了隨著低溫的加深，低溫持續時間的延長，低溫的副作用會越來越明顯。在Schwab試驗中，盡管患者進行了48～72小時的治療，仍沒有發現副作用發生機會的增多，肺炎是唯一的并發癥，其發病率為10%～40%。在通氣過度的患者中，因肺不張出現肺氣體交換障礙是普遍存在的。在低溫期間，可以出現血小板計數降低，但是，復溫后血小板計數會恢復正常。血清淀粉酶、解脂酶在低溫治療過程中也出現升高，但是，復溫后這些酶學改變出現了可逆性的恢復。

2001年，Georgiadis等人報道了亞低溫治療對急性腦卒中具有肯定的治療作用的研究結果，并提倡應用血管內降溫方法更加安全有效。而且隨著對于梗死區再灌注策略的實施，有眾多的研究表明，在其與低溫腦保護聯合應用后產生了明顯的協同效應。

而對于急性心臟停搏后應用低溫腦保護所開展研究后得出的結論：其在神經系統損害的發生率以及病死率都有肯定的療效。已有國外的多項共識、指南基于諸多憑借高級別的證據而展開的循證醫學研究結果，將低溫治療列為優先級別的推薦措施（不同研究所采用的證據質量分級方法和治療推薦的級別未采用同一標準，但材料與結論相似）。

（三）亞低溫與腦出血

有人為了觀察亞低溫對腦出血后血腫周圍水腫及細胞凋亡的影響，采用自體血腦實質內注入法造成貓雙側腦出血模型，一側行頭顱局部亞低溫干預，另一側做不加干預的自身對照研究，用以探討亞低溫對實驗性腦出血的療效。通過觀察病理學改變，腦水含量檢測及腦細胞凋亡的研究后證實：局部亞低溫對實驗性腦出血所致的腦水腫有治療作用；實驗性腦出血血腫周圍存在一定數量的腦細胞凋亡；腦出血后采用局部亞低溫可減少腦細胞凋亡數量。這些證據可能是治療實驗性腦出血的重要機制之一。2001年，馬廣玉等人報道了對54例腦出血患者進行局部亞低溫與常規治療對照研究的結果，表明局部亞低溫治療有明顯促進神經功能缺損恢復的作用。

亞低溫治療對腦缺血和腦創傷的腦保護機制及臨床療效受到廣泛關注。而亞低溫治療腦出血的報道較少，因此，這方面的經驗缺乏，有人主張采用選擇性腦局部亞低溫治療，將腦溫恒定控制在亞低溫范圍，他們認為這將會盡量避免全身低溫造成的諸多不良并發癥，而且控制性降溫準確有效，便于在臨床上推廣應用。2001年，Schwarz等人的臨床研究指出，腦出血患者在最初72小時內的發熱程度和持續時間，是影響其預后的一個重要因素。筆者對62例重型腦出血患者進行了亞低溫治療的前瞻性隨機對照臨床研究，采用全身降溫法，亞低溫組（31例）肛溫控制在32～35℃，常溫對照組（31例）36.5～37.5℃，持續3～7天，結果亞低溫組患者的病死率明顯低于常溫對照組，平均昏迷時間比常溫對照組縮短3～7天。

近期研究證實，低溫治療可以減輕血腫周圍組織的水腫以及顱內壓升高的程度并與傳統對照比獲得了更為理想的遠期療效，可見亞低溫治療腦出血，具有廣闊的臨床前景。

（四）亞低溫與新生兒缺血缺氧性腦?。℉IE）

新生兒其危害最大的最常見的疾病之一是圍生期窒息所致的缺血缺氧性腦?。╤ypoxic ischemia encephalopathy，HIE），常引起新生兒死亡和神經系統后遺癥。我國每年出生的新生兒中有7%～10%（140萬～200萬）發生窒息，其中約1／3窒息兒死亡，30萬左右的窒息兒出現不同程度的殘廢，后果極為嚴重。所以尋找一個治療新生兒HIE的更為有效的方法已成為圍生醫學中的重要課題。

20世紀50～60年代，Miller首次報道了他對10例重度窒息兒進行23～30℃低溫治療的結果。除1例死亡外，其他9例沒有發生神經系統后遺癥。但Silverman等對182例早產兒分低溫組和正常溫度組，進行存活和預后比較，結果低溫組病死率較高，有統計學意義。因此，有人把低溫叫做死亡喪鐘。但Silverman的報道，研究對象只是早產兒，低溫組主要是把出生體溫低作為討論重點，對低溫組預后沒有再追蹤檢測，很難說明問題。

在1996年，由Wood等再次把亞低溫療法應用于新生兒臨床。1997年，Thoresen和Wyatt報道，在HIE動物模型復蘇后的亞低溫對腦神經有保護作用。在形態方面以及用NIRS對腦代謝檢查，都表明亞低溫有明顯腦保護作用。

降溫方法仍是冬眠肌松劑和物理降溫相結合但要注意小兒的生理特點。低體溫療法對成年人幾乎已確定是腦復蘇的有效方法，但對新生兒好像是雙刃劍一樣，是常帶有創傷性的有效治療方法。臨床應用時，應當在有充分管理技術條件下選擇性應用。

（五）亞低溫與驚厥

神經外科醫生早已知道，在神經外科危重患者中，發熱是很常見的。一般患者發熱的原因可能是肺炎、肺不張、泌尿系感染或深靜脈血栓形成。在神經外科患者的發熱則主要是由于下丘腦功能障礙或SAH，及其引起的IL-1水平增高所致。我們已清楚地看到，如果患者在ICU內治療的時間越長，說明其病情越重。這種患者發熱的可能性就會增大。

為了前瞻性的觀察發熱的發生情況，Marion等人對入住其腦血管病和神經創傷ICU的428例患者進行了連續性觀察研究，這428例患者中34%是腦血管病發作，13%是動脈瘤破裂所致的SAH，32%是TBI。采用每2～4小時測肛溫一次的方法，當肛溫超過38.5℃，就定義為發熱。每當患者發熱時作者都及時應用降溫毯，對乙酰氨基酚進行處理，對一些頑固性發熱病例，還同時采用鼻胃管注入冰水的方法。結果共有946人次發熱，其中46.7%的患者至少有過一次發熱。發熱頻率與住ICU時間及病情輕重顯著正相關，但與疾病的具體診斷無明顯關系。他們認為盡管采用了必要的常規降溫處理方法，但其研究結果表明在神經外科危重患者中，發熱遠比預想中的更常見。在神經外科患者的急性期，若發熱至38℃以上，則會加重繼發性腦損害，最終造成預后不良。許多實驗研究已經證明，發熱對腦神經組織學、生物化學變化以及神經功能都有損害作用。一些臨床研究也發現，存在急性期發熱的神經外科患者比無發熱的患者預后要差。有學者對包括自發性蛛網膜下腔出血（SAH）、卒中和顱腦創傷（TBI）的428例患者進行前瞻性研究表明，發熱在這類患者的前7天內是相當常見的。積極有效地控制發病后5～7天之內的發熱，具有很重要的臨床意義，值得提倡和推廣。

TBI、SAH、急性腦血管阻塞性疾病以及自發性腦出血都可造成明顯的腦損害。根據對患者神經功能預后的影響，這種腦損害可分為兩個階段。第一階段主要包括頭顱創傷時的撞擊作用以及血腫所造成的腦組織撕裂和受壓。第二階段通常稱為繼發性腦損害，主要是由于局域性腦缺血所引起的各種生理和代謝過程的紊亂所造成，而這些病生理過程變化包括血腦屏障破壞，腦血管自動調節功能失調，興奮性氨基酸和自由基等有害物質在腦細胞外聚集，細胞炎性反應以及局部性溫度升高。最終，繼發性損害可導致細胞毒性和血管源性腦水腫，ICP增高和死亡。

有研究表明，雖然腦血流和代謝之間失衡是引起繼發性腦損害的主要誘因和基礎，但在腦缺血動物模型實驗研究中發現，造成短暫性腦缺血再加上39℃的高溫，則可導致缺血神經元數目增加10倍，而耗能活動和變性程度也顯著增加。即使在短暫缺血后24小時再加上高溫，也可見腦損傷區域缺血神經元數目顯著增加。

Swartz等人對196例自發性腦實質內出血存活72小時以上的患者進行臨床研究，發現37.5℃以上的發熱持續時間長，則預后顯著變差。有人對3790例患者的預后進行多因素分析研究后發現，伴有發熱者的殘廢率和病死率顯著增加，對其中20例大腦中動脈梗死的患者，進行預防和降溫治療，結果在控制ICP增高和預后方面比預期目標好得多。一些應用中度低溫（30～33℃）治療顱腦創傷的臨床研究已經證明其有效性，并指出這種療效是因為在顱腦創傷后的早期階段不僅患者獲得了低于正常的體溫，而且還防止了發熱的發生發展。

高熱驚厥或sTBI急性期癲癇持續狀態，是亞低溫治療的理想適應證之一。我們在臨床上應用亞低溫療法有效控制所遇到的sTBI急性期癲癇持續狀態患者17例，因腦炎高燒頻發驚厥患者4例。當時這21例患者的體溫均在39℃以上，將其體溫降至33℃左右時，這些患者癲癇發作停止，而且未用任何抗癇藥物，在病情過渡期及以后也未再發生驚厥或癲癇。Maeda和Busto等人，在20世紀90年代都分別從癲癇動物實驗模型和臨床上證實并報告了亞低溫有效控制高熱驚厥或癲癇持續狀態的研究結果。他們還指出由高熱所誘發的腦細胞外谷氨酸等興奮性神經遞質大量釋放和積聚，是導致驚厥或癲癇發作的主要原因，而亞低溫則有效的抑制腦細胞外興奮性神經遞質的釋放，從而發揮其腦保護及抗驚厥、抗癲癇作用。

第三節　亞低溫腦保護實施方法

腦溫監測及降溫程度：在亞低溫治療中，正確監測腦溫至關重要。其測量方法分為直接測量法和間接測量法。直接測法量準確可靠，是一種理想的腦溫監測方法，經鉆顱將腦溫探頭插入腦實質內或腦室造口將探頭放于腦室中，通過半導體溫度顯示裝置監測腦溫變化。臨床常用間接測溫法有：①中心溫度（溫度探頭置于肺動脈內測量血流溫度），此溫度與腦溫十分接近；②口腔溫度，操作容易，缺點是舌下溫度比中樞溫度略低；③應用鼓膜測溫儀在鼓膜處連續測溫，其結果較接近中樞溫度；④直腸溫度，在臨床上具有實用及易推廣的優點，但有學者報告直腸溫度比腦溫低0.33℃左右；⑤膀胱溫度，凡需保留尿管患者均可放置裝有熱敏探頭的尿管，該部位溫度與腦溫接近；⑥顳肌溫度，顳肌溫度可較好地間接反映腦溫。根據實驗及臨床研究結果，目前比較公認的降溫程度是直腸溫度32.5～33℃，腦溫或中心溫度33～34℃最為理想。但需要在設備良好的神經外科低溫中心才可實行。直腸溫度低于30℃以下，易發生并發癥。

有學者應用前端帶有溫度傳感器探頭的腦室外引流管，對135例sTBI患者進行連續3～5天的觀察研究，目的是為了探討直腸、膀胱與腦溫之間的關系。根據3萬多分鐘的連續觀察資料，研究者發現腦溫與直腸、膀胱溫度之間常常存在著差距，其范圍約1～2℃不等。當直腸或膀胱溫度超過38℃，其差距達到最大值。他們還發現當直腸溫度分別在38℃和39℃時，腦深部溫度則是40～41℃。

天津環湖醫院應用Neurotrend-7腦組織多參數監護儀，對58例sTBI患者無明顯損傷的額葉深部腦白質的溫度（BT）進行3～7天的監測研究，并與肛溫（RT）進行對比研究，結果發現BT比RT高（1.0±0.5）℃。如果sTBI患者RT達38～39℃，則BT在40～40.8℃左右，說明BT比RT高，應該是我們臨床上更為重要的指標。筆者認為，這些研究結果提示我們應該改變神經創傷ICU的治療方案。在過去，只有當直腸溫度超過38.5℃是才給予降溫治療，而現在，當直腸溫度超過37.5℃，一般都開始降溫治療，目的是保證有效地防止和治療更高的腦溫。

一、降溫治療的應用指征

（一）降溫治療的適應證

1.原發性和繼發性腦干損傷，尤其伴有去大腦強直者。

2.彌漫性腦損傷，伴有廣泛腦水腫及ICP增高者。

3.下丘腦損傷，或有持續性中樞高熱者。

4.顱內血腫清除或內、外減壓術后腦水腫嚴重，仍有ICP增高者。

5.傷后有明顯精神癥狀或譫妄、躁動不安者。

6.創傷性蛛網膜下腔出血伴ICP增高者。

7.外傷后腦梗死伴有ICP增高者。

（二）禁忌證

1.病員有嚴重的復合傷或已處于全身衰竭期。

2.合并低血壓、休克尚未糾正或有出血傾向者。

3.疑有顱內血腫，正在觀察階段的病員。

4.年老且伴有嚴重心血管功能不良者。

二、降溫的時間窗

據文獻報告，在20世紀90年代以前，低溫治療重型TBI患者的臨床研究，通常在傷后12～24小時方接受亞低溫治療，療程2～10天。據臨床報告有一定療效。動物實驗表明，在腦組織損傷超過60分鐘實施亞低溫治療，療效較差。2001年，Marrorof和Clifton等人報道的有關亞低溫治療時間窗的實驗研究也證明了這一觀點。但多數臨床治療開始于顱腦創傷后的數小時至十幾小時，亦取得滿意療效。Metz（1996）提出在顱腦創傷后亞低溫治療實施越早越好，但在傷后24小時內開始亞低溫治療，仍然有肯定的治療效果。臨床亞低溫治療維持時程一般為24～72小時，但也有人主張亞低溫治療維持4～5天為宜，也可維持到7天。但多數學者主張，亞低溫治療應根據病情而定，對于重型顱腦創傷顱內壓增高的患者，應在顱內壓降至正常水平后再維持24小時。而對于無顱內壓增高的重型顱腦創傷患者，亞低溫治療持續24小時即可達到治療目的。筆者認為，顱腦創傷的亞低溫治療實施越早越好，但在傷后24小時內開始亞低溫治療，仍然是有效果的。至于亞低溫持續時間，筆者同意上述多數學者的觀點，即對重型顱腦創傷顱內壓增高的患者，應在顱內壓降至正常水平后再維持24小時，一般為3～5日，而對于無顱內壓增高的重型顱腦創傷患者，亞低溫治療持續24小時即可。

三、降溫方法

臨床應用的降溫方法有多種。有學者對幾種降溫方法進行比較后認為，單純物理降溫或藥物降溫均難以取得良效，只有頭部降溫，口服對乙醚氨基酚，乙醇擦洗，腋下及腹股溝放置冰塊等幾種方法聯合應用，腦溫才可能很快降至35℃。Marion用肌注琥珀酰膽堿、冰鹽水洗胃以及冰毯包裹全身的綜合方法，在10小時內可將體溫降至32～33℃。有學者采用硫噴妥鈉4～6mg／（kg·h）靜注，然后4～8mg／（kg·h）靜滴，配合冷水循環式降溫毯包裹全身，使腦溫緩慢降至33.5～34.5℃。近年研究表明，有效的降溫方法應該是物理降溫與冬眠藥肌松別劑相結合，主要步驟包括：①深昏迷患者作氣管切開；②呼吸機輔助呼吸（同步及設定），盡可能減少患者的自主肌肉活動（包括呼吸機的活動）；③靜脈使用冬眠肌松劑，即生理鹽水100ml+羅庫溴銨100mg，和鎮靜劑，生理鹽水100ml+鹽酸嗎啡靜脈滴注，維持24小時；④合理使用冰毯降溫。不過在應用上述方法進行降溫及維持治療時，應特別注意如下方面：①冬眠肌松劑用量，應根據患者血壓、心率、肌張力情況進行調整，一般在誘導降溫時靜脈給藥速度為40ml／h左右，亞低溫治療維持期間為10ml／h左右；②患者應保持鎮靜，無寒戰無躁動；③患者躁動時臨時使用羅庫溴銨8mg靜脈推注，但必須在人工呼吸或呼吸機輔助呼吸情況下，以防呼吸停止意外；④終止亞低溫治療時，逐漸停用冬眠藥及肌松劑。

上述常規降溫方法被稱為“反應性”措施，即指當患者住在ICU內時，肛溫或膀胱溫度就應被監測。一旦所測溫度超過了原先規定值時，護士就給以標準的方法進行降溫處理，這些方法包括應用對乙酰氨基酚口服或灌腸等。然而這些方法需要30分鐘到1小時左右，才能發揮最大作用。另外，一個或兩個降溫毯置于患者的后背或前胸后背，這種方法具有其矛盾性，即外源性冰毯降溫可能引起患者出現寒戰，寒戰則又導致體溫升高，而且應用冰毯降溫要獲得效果需要一定的時間。對一些頑固性的發熱病例，則加用冰鹽水胃內灌洗的方法，但這需要護士站在床邊進行長時間的反復冰鹽水胃內灌洗。從作者的研究結果看來，冰鹽水反復胃內灌洗法不但護士的勞動強度大，而且對降溫也沒有確定的效果?，F在有人發明了一種替代上述降溫方法的新技術，即血管內降溫方法。

目前，Marion等人已完成了對包括SAH、腦出血、TBI和卒中在內的20例危重患者應用血管內降溫法的Ⅰ期臨床研究工作。并對這些患者發病后7天內的情況跟蹤研究，10例患者應用COOLGUARDTM（alsius Corporation，Irvine，California）降溫導管在血管內進行降溫，而另外10例患者則采用常規方法進行降溫。結果顯示，應用血管內降溫設備組的患者，其控制發熱所需時間比對照組縮短一半多，其不但沒有發生因血管內置入導管所造成的顯著并發癥，而且還明顯減輕了護士為控制發熱站在床邊等所付出的勞動強度。

臨床研究證實，血管內降溫是有效地防止和控制神經外科ICU內患者體溫波動的理想方法。

四、復溫方法

目前多主張自然復溫法，即停止亞低溫治療后使患者大約每4小時復溫1℃，在12小時以上使其體溫恢復至37℃左右。也有人主張控制性緩慢復溫，即每天復溫0.5℃。在復溫過程中，可適當肌注肌松劑及鎮靜劑，以防肌顫導致顱內壓增高。

五、亞低溫治療過程中可能出現的并發癥及其防治

亞低溫治療使用得當時不發生明顯的并發癥，但當治療時間過長或直腸溫度低于30℃時則常有并發癥發生。亞低溫治療的可能并發癥有：①心率減慢、血壓下降及各種心律失常，復溫后可逐漸消失，被視為非病理性改變。復溫過程中由于血管擴張，回心血量減少，易引起低血容量休克。為此，復溫速度宜緩慢，一旦發生低血容量休克，可用兒茶酚胺類藥物如多巴胺提高外周血管阻力并適當補充血容量。②復溫速度過快易引起顱內壓反跳增高故復溫速度要緩慢，并適當應用肌松劑及鎮靜劑預防，必要時用20%甘露醇糾正。③有人報道低溫能引起血粘度增加和凝血功能障礙，引發出血傾向，但一般認為32～34℃低溫對血液系統無明顯影響。④低溫期間常發生低血鉀癥，應注意及時糾正。⑤低溫期間免疫功能受抑制，易并發呼吸系統及泌尿系統感染，應注意預防。⑥低溫狀態下，促腎上腺皮質激素、腎上腺素和皮質激素的分泌均受抑制，要注意在短時程內適當補充少量激素類藥物。⑦亞低溫治療過程中會發生胰酶活性增加和血小板降低，但治療結束后患者均可恢復正常水平。

六、亞低溫治療室設置

進行亞低溫治療，應具備必要的條件，其中亞低溫治療室及其設置是十分重要的?，F將天津環湖醫院亞低溫治療中心的設施配備情況簡介如下，僅供參考。

1.環境條件　亞低溫治療室或在ICU內，采用閉路循環式凈化及制冷系統，凈化程度達到手術室標準，室內保持恒溫（16～23℃），并附有報警裝置。本單位目前將室內環境控制在（17±1）℃的恒溫、恒濕狀態。

2.專職的醫護人員晝夜24小時實行ICU監護，設有多功能網絡式床旁監護系統：包括血管內動脈血壓、脈搏、呼吸、心電圖、脈搏血氧飽和度、顱內壓、中心靜脈壓等。

3.機械通氣及呼吸機　亞低溫治療的患者，多需要在控制與輔助呼吸下進行亞低溫治療。

4.體溫控制毯　這是亞低溫治療中主要的物理降溫設備，具有冷熱調節功能。它能把患者的體溫降低到理想的亞低溫水平，并維持穩定。

5.生化-血氣分析儀　這是監護患者呼吸功能及代謝狀態的重要手段。除血氣指標外，尚包括一些代謝指標，如鈉、鉀、氯離子、血糖、乳酸、BUN等。

6.微調輸液泵系統　亞低溫治療患者，最好行鎖骨下靜脈或股靜脈穿刺置管，以便用輸液泵控制冬眠藥物和常規液體的輸入。

7.吸痰及吸氧設備　備有中央供氧、吸引系統。

8.心電除顫儀　以備心律失常時使用。

9.腦氧、腦溫監測系統　在亞低溫治療中，最好直接監測腦組織溫度（BT）和腦組織氧分壓（PbrO2）。腦組織氧分壓是反映患者傷情預后的可靠招標。

10.頸靜脈氧飽和度（SjvO2）監測系統　在亞低溫治療中，最好同時直接監測患者傷側的SjvO2，由此可反應患者該側大腦半球血流供應及腦氧代謝狀況。

11.腦血流直接監測　目前，筆者用激光多普勒血流儀（LDF）直接監測亞低溫治療當中重型TBI大腦皮層的微循環血流量，由此觀察患者某局部的腦血供變化。

12.血流動力學監測　有條件時，可監測患者的心排血量（CO）、心臟指數（CI）、中心靜脈壓（CVP）、肺動脈壓（PAP）、肺動脈楔壓（PCWP）等，以觀察亞低溫治療中患者的血流動力學狀況。

13.微透析（microdialysis）分析系統　在亞低溫治療中使用腦微透析技術，它能連續動態監測腦組織細胞外液多種生化物質的變化，這些變化較血中的變化早，更準確。通過觀察這些生化物質含量變化，有助于判斷患者傷情和預后。

14.急救車　車內應備有各種搶救用藥及簡易呼吸器。

第四節　對亞低溫治療作用的理解和認識

許多動物實驗和臨床研究都顯示出低溫的有效性，尤其是20世紀90年代以來，歐、美、日本及我國的一些神經外科中心有關亞低溫治療重型腦創傷的臨床研究結果令人振奮。但2001年美國Clifton等人報道了亞低溫對重型腦創傷治療無顯效的臨床研究結果，同年，又由這一作者報道了亞低溫對腦創傷有肯定治療作用的動物實驗研究結果。為此，筆者通過自己的臨床和實驗研究，以及查閱有關文獻認識到，亞低溫是一種很有實用價值的腦保護措施，關鍵是我們在臨床上如何去正確理解和應用這一有效療法，而不是簡單隨便地濫用之。在亞低溫治療重型腦創傷的臨床過程中，應該特別注意如下幾點：

1.亞低溫治療的時間窗，應該是傷后越早開始越好；動物實驗表明，腦創傷后90分鐘內亞低溫效果肯定而良好。

2.亞低溫方法應準確可靠，最好有腦溫直接監測，同時能監測顱內壓、腦灌注壓、腦血流和腦組織氧分壓，這樣可以指導亞低溫治療的過程。

3.掌握好適應證，年老體弱、生命體征不穩定者，應避免亞低溫治療。

4.選擇合適的病例，如局灶性腦創傷者亞低溫療效最好，而彌漫性腦腫脹者幾乎無效。

5.強有力的醫護隊伍，同為正規的亞低溫治療要有很高的技術要求，患者是在人工輔助呼吸狀態下持續幾天亞低溫過程，期間任何環節不當都會造成療效減低或者帶來嚴重并發癥。另外，亞低溫治療時，不能脫離顱腦創傷整個診治原則，尤其要保持呼吸道通暢，一旦出現病情變化如遲發顱內血腫，應及時手術，防止漏診。

結束語

低溫治療已被當今神經、心胸等醫學學科的重癥病房廣泛使用。近年來隨著不斷開展的實驗研究和臨床循證研究，雖然眾多的基礎研究結果從不同的角度都證實了其多重腦保護作用，但尚無可靠的循證醫學結論來證實其臨床應用的價值。但是我們不能就此而放棄，鑒于對腦組織病理生理過程了解的局限性以及亞低溫治療本身的復雜性、而且在缺乏更加有效的治療措施的情況下，其仍應被視為值得探索的重要治療手段。因此，我們要結合患者的實際情況更加科學的用亞低溫治療；應該進一步探索亞低溫治療的原理，探尋臨床應用的指征、流程與療效；避免簡單、濫用，從而真正有效的發揮亞低溫腦保護作用，提高我們地臨床治療水平。

（只達石　張國斌）

參考文獻

1.Marshall LF.Intercentervariance（Editorial）.J Neurosurg，2001，95：783

2.Clifton GL，Choi SC，Miller ER，et al.Intercenter variance in clinical trials of head trauma-experience of the National Acute Brain injury Study：hypothermia.J Neurosurg，2001，95：751

3.張相彤，戴欽舜，蘇君，等.亞低溫對體外液壓沖擊傷后神經細胞內游離鈣及微管相關蛋白-2的影響.現代神經疾病雜志，2002，2：150

4.王維平，任海軍，裘明德.重度彌漫性軸索損傷的亞低溫治療及其與顱內壓和預后的關系.中華創傷雜志，2000，16：376

5.只達石，張賽.亞低溫治療發熱.中華神經外科雜志，2002，18：201

6.江基堯，朱誠.亞低溫與顱腦創傷臨床研究進展.第二軍醫大學學報，2001，22：787

7.江基堯，朱誠.顱腦外傷后開始亞低溫治療的腦保護作用.第二軍醫大學出版社，1998，39～43

8.付泉，江搏雄，裘明德.亞低溫對培養神經細胞缺氧狀態下保護作用的研究.中國臨床神經科學，2001，9：345

9.周里鋼，只達石，張賽，等.重型顱腦損傷亞低溫治療中腦溫及腦組織氧分壓持續監測.中華神經外科雜志，2000，1：38

10.只達石，張賽，肖緒林，等.亞低溫對急性重型顱腦損傷病人治療機制及臨床療效研究.中華神經外科雜志，2001，17：316

11.Soukup J，Zauner A，Doppenberg EM，et al.Relationship between brain temperature，brain chemistry and oxygen delivery after severe human head injury：the effect of mild hypothermia.Neurol Res，2002，24：161-168

12.只達石，黃惠玲，張賽，等.亞低溫對顱腦創傷大鼠腦血流量及組織間液乳酸水平的影響.現代神經疾病雜志，2002，2：133

13.黃惠玲，只達石.亞低溫治療腦創傷大鼠對ATP酶的影響.中華創傷雜志，2001，17：272-274

14.只達石，黃惠玲，張賽，等.亞低溫與實驗性腦損傷.中華神經外科雜志，2000，16：64

15.Markus J Foedisch，Andreas Viehoefer.Standard operating procedures：therapeutic hypothermia in CPR and post-resuscitation care.Critical Care，2012，16（Suppl 2）：A4

16.Thomas Hemmen，Karen Rapp，Rema Raman，et al.Phase 2／3 study of intravenous thrombolysis and hypothermia for acute treatment of ischemic stroke（ICTuS 2／3）.Critical Care，2012，16（Suppl 2）：A13

17.Andrews PA，Sinclair HL，Battison CG，et al.European Society of Intensive Care Medicine study of therapeutic hypothermia（32～35℃）for intracranial pressure reduction after traumatic brain injury（the Eurotherm 3235 trial）.Trials，2011，12：8

18.Kollmar R，Juettler E，Huttner HB，et al.Cooling in intracerebral hemorrhage（CINCH）trial：protocol of a randomized German-Austrian clinical trial.Int J Stroke，2012，7：168-172

19.Tzu-Ching Wu，James C Grotta.Hypothermia for acute ischaemic stroke.Lancet Neurol，2013，12：275-284

20.A.P.Georgiou，A.R.Manara.Role of therapeutic hypothermia in improving outcome after traumatic brain injury：a systematic review.Br J Anaesth，2013，110（3）：357-367