第五章　中藥藥動學(xué)

第一節(jié)　中藥藥動學(xué)概述

中藥藥動學(xué)（pharmacokinetics of traditional Chinese medicine，中藥藥物代謝動力學(xué)），是在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，借助于動力學(xué)原理，研究中藥單、復(fù)方及中藥活性成分、組分在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的動態(tài)變化規(guī)律及其體內(nèi)時量-時效關(guān)系，并用數(shù)學(xué)函數(shù)加以定量描述的一門學(xué)科。中藥藥動學(xué)是中藥藥理學(xué)的重要組成部分，主要研究中藥的體內(nèi)過程。近年來國內(nèi)外學(xué)者陸續(xù)開展了中藥藥動學(xué)的研究，對于推動中醫(yī)藥發(fā)展具有重要作用。一是有助于揭示中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機(jī)制，闡明方劑組方原理及配伍規(guī)律；二是指導(dǎo)中藥制劑的工藝優(yōu)選、質(zhì)量評價(jià)及劑型改革，為中藥新藥研制提供研究思路；三是指導(dǎo)中醫(yī)臨床合理用藥，為優(yōu)化給藥方案提供依據(jù)；四是有助于對中藥功效形成共識，促進(jìn)中醫(yī)藥的傳播與國際交流。

一、中藥的體內(nèi)過程

1.跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)　中藥要對機(jī)體產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，必須經(jīng)由用藥部位吸收入血，再分布到作用部位；進(jìn)入體內(nèi)的中藥成分還須經(jīng)過代謝（或稱生物轉(zhuǎn)化）和排泄從體內(nèi)消除。在這些過程中，中藥分子都要通過各種單層或多層細(xì)胞膜進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有兩種形式，被動轉(zhuǎn)運(yùn)和主動轉(zhuǎn)運(yùn)。中藥的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)受其本身的pKa值及所處環(huán)境的pH、轉(zhuǎn)運(yùn)載體的影響。由于中藥成分復(fù)雜，很難確定其pKa，因此研究中藥的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)難度較大。但目前開展這方面的研究逐漸增多，如采用Caco-2細(xì)胞模型觀察川陳皮素的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，川陳皮素的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)主要是被動擴(kuò)散，并在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中存在P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的外排作用。

2.吸收　中藥從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程稱為中藥吸收。中藥只有通過吸收才能發(fā)揮全身作用。中藥靜脈注射因直接進(jìn)入血液，不存在吸收過程。有些用藥只要求產(chǎn)生局部作用，則不必吸收，如皮膚、黏膜的局部用藥。某些只需在腸腔內(nèi)發(fā)揮作用的中藥也無須吸收。但即便是這樣，中藥仍可能被吸收而產(chǎn)生全身作用。不同給藥途徑有不同的藥物吸收過程和特點(diǎn)。中藥制劑大部分為血管外途徑給藥，其中口服是最常用的給藥方法。中藥成分復(fù)雜，存在著可吸收和不可吸收的部分。研究內(nèi)容包括可吸收部分中有效成分的吸收量、吸收機(jī)制、吸收速率、生物利用度（bioavailability，F(xiàn)）及影響吸收的因素等。如利用大鼠在體小腸原位灌注法與大鼠離體外翻腸囊法，分別進(jìn)行了附子總生物堿及組分的小腸吸收研究，發(fā)現(xiàn)附子總生物堿中烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿在大鼠小腸內(nèi)的吸收屬于一級吸收動力學(xué)過程。

3.分布　中藥通過一定給藥途徑，可吸收成分進(jìn)入血液循環(huán)后，隨血液分散擴(kuò)布到機(jī)體各組織中，這一過程稱為中藥分布。中藥首先分布于血流速率快的組織，然后分布到肌肉、皮膚或脂肪等血流速率慢的組織。中藥的分布類型取決于中藥的理化性質(zhì)和生理因素，包括中藥可吸收成分與血漿蛋白結(jié)合、與組織的親和力、脂溶性及組織血流速率、生理屏障等情況。因此，中藥研究還需對中藥可吸收成分與血漿蛋白結(jié)合的情況、分布的速度與數(shù)量和分布范圍、組織的親和力、各種屏障效應(yīng)等影響分布的諸因素進(jìn)行研究。

4.代謝　大多數(shù)中藥代謝的主要場所是肝臟，部分也可在消化道、腎、脾等部位被有關(guān)酶催化而結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。代謝是藥物從體內(nèi)消除的主要方式之一。藥物代謝方式有Ⅰ相氧化、還原、水解和Ⅱ相結(jié)合反應(yīng)。藥物經(jīng)代謝后，其代謝物藥理活性變化較為復(fù)雜，主要有下列兩種變化：一是代謝物活性降低，多數(shù)藥物經(jīng)代謝后活性降低或失活。如葛根中主要有效成分葛根素可形成大豆黃素4′，7-二-O-硫酸鹽、大豆黃素7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、大豆黃素4′-O-硫酸鹽、大豆黃素4種主要代謝產(chǎn)物而失效。二是轉(zhuǎn)化成活性代謝物，常見有兩種方式。有的是經(jīng)腸道菌群作用形成活性代謝物，如大黃、番瀉葉、蘆薈中的結(jié)合性蒽苷在大腸內(nèi)細(xì)菌酶的作用下水解為苷元，苷元刺激大腸黏膜下神經(jīng)叢使腸蠕動增加而發(fā)揮瀉下作用；有的是在肝臟或其他組織代謝后產(chǎn)生活性代謝物，如天麻中的天麻素吸收入血后可在腦、血、肝中迅速分解為天麻苷元，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、抗驚厥作用。中藥由于多成分性，在代謝途徑及相關(guān)的代謝酶、中藥可吸收成分的代謝產(chǎn)物及其有無活性或毒性現(xiàn)象、肝藥酶誘導(dǎo)或抑制現(xiàn)象、肝功能不全對中藥轉(zhuǎn)化的影響、中藥腸菌代謝情況等方面的研究有待加強(qiáng)。

5.排泄　中藥在體內(nèi)經(jīng)吸收、分布、代謝后，最終以原形或代謝產(chǎn)物經(jīng)不同途徑排出體外，因而要確定中藥的主要排泄途徑及其影響因素等。研究內(nèi)容包括尿、糞、膽汁排泄的比例及排泄速率、尿中原形活性成分或活性代謝物、有無腎小管主動分泌和被動再吸收、腎功能不全時對排泄的影響、經(jīng)膽汁排泄的中藥有無肝腸循環(huán)等。目前關(guān)于中藥排泄的研究在中藥整體研究中起著重要作用，如人口服麻黃湯煎液的結(jié)果表明，麻黃生物堿除一小部分的甲基麻黃堿以原形排泄外，麻黃堿、偽麻黃堿、甲基偽麻黃堿、去甲基麻黃堿則主要經(jīng)代謝后從尿液排出。

二、中藥體內(nèi)藥量動態(tài)變化規(guī)律

中藥在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄使中藥中可吸收成分在不同器官、組織、體液間的濃度不斷發(fā)生變化，這些變化是一個隨時間變化的動力學(xué)過程。為描述這種動態(tài)變化，一般采用繪制曲線圖，選配合適的動力學(xué)模型，建立數(shù)學(xué)方程，然后計(jì)算出藥代動力學(xué)參數(shù)。藥代動力學(xué)參數(shù)（pharmacokinetic parameter）是反映藥物在體內(nèi)動態(tài)變化規(guī)律的一些常數(shù)，如吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和消除速率常數(shù)（elimination rate constant，Ke）、表觀分布容積（apparent volume of distribution，Vd）、消除半衰期（t1/2）等，通過這些參數(shù)來反映藥物在體內(nèi)經(jīng)時過程的動力學(xué)特點(diǎn)及動態(tài)變化規(guī)律。藥代動力學(xué)參數(shù)是臨床制訂合理給藥方案的主要依據(jù)之一，根據(jù)其參數(shù)的特性，設(shè)計(jì)和制訂安全有效的給藥方案，包括給藥劑量、給藥間隔和最佳給藥途徑等；針對不同的生理病理狀態(tài)，制訂個體化給藥方案，提高用藥的安全有效性。此外，這些參數(shù)還有助于闡明中藥作用的規(guī)律，了解中藥在體內(nèi)的作用和毒性產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。

1.中藥時量關(guān)系　以時間為橫坐標(biāo)、藥物的數(shù)量（如血中藥量、血藥濃度、累計(jì)尿藥量）為縱坐標(biāo)，繪制出反映中藥時量關(guān)系的曲線，以闡明其體內(nèi)過程動態(tài)變化規(guī)律。對于可測定濃度的中藥，多以血藥或尿藥數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，其中以血藥濃度研究較多。此研究方法與西藥藥代動力學(xué)研究基本相似。首先獲得藥物濃度-時間數(shù)據(jù)，再運(yùn)用動力學(xué)分析方法（包括房室模型方法和統(tǒng)計(jì)矩方法），通過藥代動力學(xué)計(jì)算機(jī)軟件處理，定量計(jì)算出中藥藥動學(xué)參數(shù)。其基本參數(shù)有達(dá)峰時間（Tmax）、藥峰濃度（peak concentration，Cmax）、Vd、Ke、消除t1/2、穩(wěn)態(tài)血藥濃度（steady-state concentration，Css）、平均坪值濃度（C　）等。這些參數(shù)的測定主要適用于單一成分的藥代動力學(xué)研究。中藥及其復(fù)方成分復(fù)雜，進(jìn)入體內(nèi)產(chǎn)生藥效的成分可能多樣，其體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征也各不相同。因此，如何對中藥及其復(fù)方中多種成分或“活性分子群”進(jìn)行吸收、分布、代謝和排泄的分析，更科學(xué)地對中藥復(fù)方進(jìn)行藥代動力學(xué)研究，正是目前探索的問題。如對三七總皂苷（panax notoginseng saponins，PNS）進(jìn)行多效應(yīng)成分的整合藥代動力學(xué)研究。實(shí)驗(yàn)中給大鼠灌胃和注射PNS后，測定三七皂苷R1和人參皂苷Rg1、Rd、Re和Rb1五種成分，以AUC作為權(quán)重系數(shù)，經(jīng)校正后得到在大鼠體內(nèi)的綜合濃度，作出時量曲線，可以獲得PNS相應(yīng)的動力學(xué)參數(shù)。

2.中藥時效關(guān)系　藥物的時效關(guān)系取決于時量關(guān)系，尤其是直接取決于藥物作用靶部位的時量關(guān)系。對于單體藥物而言，藥代動力學(xué)研究多以檢測血藥濃度的經(jīng)時變化（時量關(guān)系）為基本手段，由此間接推測藥物的時效關(guān)系。但中藥及其方劑目前還難以測定血藥濃度，由于藥物效應(yīng)由藥量決定，因而可以通過測定藥理效應(yīng)（包括藥效和毒效）探求中藥的時效關(guān)系，再間接推算藥物的時量關(guān)系，從而進(jìn)行中藥的藥代動力學(xué)研究。這種方法是我國學(xué)者提出的具有中藥特色的“生物效應(yīng)法”。

3.中藥時量關(guān)系和時效關(guān)系的聯(lián)合研究　由于中藥成分的復(fù)雜性，單獨(dú)進(jìn)行時量關(guān)系或時效關(guān)系研究，均難以全面合理地闡明中藥復(fù)方的藥代動力學(xué)規(guī)律，因此宜將這兩種方法結(jié)合起來，建立中藥中多種有效成分的藥動學(xué)-藥效學(xué)（pharmacokinetics-pharmacodynamics，PK-PD）同步分析的統(tǒng)一模型，探討血藥濃度為指標(biāo)的PK與以生物效應(yīng)為指標(biāo)的PD的相關(guān)性研究。PK-PD模型將藥物濃度、效應(yīng)和時間結(jié)合起來，能更加全面地評價(jià)藥物在體內(nèi)的動力學(xué)過程和產(chǎn)生藥理效應(yīng)的動態(tài)變化，因此該模型正逐漸成為中藥藥動學(xué)研究的熱點(diǎn)方法。

三、發(fā)展歷程

我國藥物代謝實(shí)驗(yàn)研究始于20世紀(jì)50年代宋振玉對有機(jī)銻的研究，中藥藥動學(xué)研究則始于1963年陳瓊?cè)A教授對大黃的研究。1980年以后，中藥藥動學(xué)研究的深度和廣度有了較大進(jìn)步。1990年至今，中藥藥動學(xué)研究得到了較快的發(fā)展，可分為三個階段。第一階段（1949～1970年），主要進(jìn)行活性成分的體內(nèi)過程研究，但僅有少數(shù)文獻(xiàn)進(jìn)行了房室模型擬合及參數(shù)計(jì)算。第二階段（1970～1990年），一方面采用分析儀器如氣相色譜（gas chromatography，GC）、高效液相色譜（HPLC）測定血藥濃度，并應(yīng)用房室模型擬合進(jìn)行藥-時數(shù)據(jù)的解析和參數(shù)計(jì)算。如用HPLC法測定麻黃中活性成分麻黃堿的含量，GC法測定血液中黃芩苷的血藥濃度等。另一方面，研究方法出現(xiàn)了一些創(chuàng)新，將生物效應(yīng)法應(yīng)用于研究中藥藥動學(xué)，為中藥單、復(fù)方及有效濃度極低、尚無適宜化學(xué)法測定血藥濃度的活性單體研究提供了方法學(xué)，從而使中藥藥動學(xué)得到了迅速發(fā)展。第三階段（1990年至今），鑒于血藥濃度法、生物效應(yīng)法用于中藥藥動學(xué)研究的局限性，學(xué)者們致力于探索中藥藥動學(xué)的新學(xué)說、新方法，如“辨證藥動學(xué)”“證治藥動學(xué)”“復(fù)方霰彈理論”等一些新理論的出現(xiàn)，分析測試技術(shù)的飛速發(fā)展，細(xì)胞和分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，使中藥藥動學(xué)理論和研究技術(shù)得到了迅速發(fā)展。液質(zhì)聯(lián)用（high performance liquid chromatography-mass spectrometer，LC-MS）、氣質(zhì)聯(lián)用（gas chromatography-mass spectrometer，GC-MS）、液相-飛行時間-質(zhì)譜聯(lián)用（liquid chromatography-time-of-flight-mass spectrometer，LC-TOF-MS）、液相-核磁共振（liquid chromatography-nuclear magnetic resonance，LC-NMR）等串聯(lián)技術(shù)在微量藥物濃度分析和代謝物鑒定方面展現(xiàn)出巨大優(yōu)勢，高效毛細(xì)管電泳（high-performance capillary electrophoresis，HPCE）技術(shù)用于分離藥物和代謝物、微透析技術(shù)用于研究體內(nèi)藥物分布實(shí)驗(yàn)等方面發(fā)揮了重要作用。細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用為中藥藥動學(xué)研究提供了一次技術(shù)革命，如Caco-2細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的普及為藥物吸收過程研究提供了良好的體外模型，肝細(xì)胞、腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎細(xì)胞及轉(zhuǎn)染人代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體基因的動物或昆蟲細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)為研究藥物在體內(nèi)的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制提供了有效手段。目前已發(fā)現(xiàn)有大量介導(dǎo)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的功能蛋白，以及采用基因重組酶系、基因敲除與轉(zhuǎn)基因技術(shù)，使人們可以從分子、基因水平認(rèn)識藥物的吸收、分布和排泄機(jī)制。基于藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體單核苷酸多態(tài)性的基因組學(xué)研究，使中藥藥動學(xué)研究步入一個新的發(fā)展階段。