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藥物化學(xué)發(fā)展簡史

19世紀(jì)末，化學(xué)工業(yè)的興起、Ehrlich化學(xué)治療概念的建立，為20世紀(jì)初化學(xué)藥物的合成和進(jìn)展奠定了基礎(chǔ)。例如早期的含銻、砷的有機(jī)藥物用于治療錐蟲病、阿米巴病和梅毒等。在此基礎(chǔ)上發(fā)展用于治療瘧疾和寄生蟲病的化學(xué)藥物。

20世紀(jì)30年代中期發(fā)現(xiàn)百浪多息和磺胺后，合成了一系列磺胺類藥物。1940年青霉素療效得到肯定，β-內(nèi)酰胺類抗生素得到飛速發(fā)展。隨著1940年Woods和Fildes抗代謝學(xué)說的建立，不僅闡明抗菌藥物的作用機(jī)理，也為尋找新藥開拓了新的途徑。例如以抗代謝學(xué)說發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥、利尿藥和抗瘧藥等。藥物結(jié)構(gòu)與生物活性關(guān)系的研究也隨之開展，為創(chuàng)制新藥和先導(dǎo)物提供了重要依據(jù)。30～40年代是藥物化學(xué)發(fā)展史上的豐收時(shí)代。

進(jìn)入50年代后，新藥數(shù)量不及最初階段，藥物在機(jī)體內(nèi)的作用機(jī)理和代謝變化逐步得到闡明，導(dǎo)致聯(lián)系生理、生化效應(yīng)和針對病因?qū)ふ倚滤帲倪M(jìn)了單純從藥物的顯效基團(tuán)或基本結(jié)構(gòu)尋找新藥的方法。例如利用潛效（Latentiation）和前藥（Prodrug）概念，設(shè)計(jì)能降低毒副作用和提高選擇性的新化合物。1952年發(fā)現(xiàn)治療精神分裂癥的氯丙嗪后，精神神經(jīng)疾病的治療，取得突破性的進(jìn)展。非甾體抗炎藥是60年代中期以后研究的活躍領(lǐng)域，一系列抗炎新藥先后上市。

60年代以后構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)展很快，已由定性轉(zhuǎn)向定量方面。定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）是將化合物的結(jié)構(gòu)信息、理化參數(shù)與生物活性進(jìn)行分析計(jì)算，建立合理的數(shù)學(xué)模型，研究構(gòu)-效之間的量變規(guī)律，為藥物設(shè)計(jì)、指導(dǎo)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)改造提供理論依據(jù)。另外，分子力學(xué)和量子化學(xué)與藥學(xué)科學(xué)的滲透，X衍射、生物核磁共振、數(shù)據(jù)庫、分子圖形學(xué)的應(yīng)用，為研究藥物與生物大分子三維結(jié)構(gòu)、藥效構(gòu)象以及二者作用模式、探索構(gòu)效關(guān)系提供了理論依據(jù)和先進(jìn)手段，現(xiàn)認(rèn)為3D-QSAR與基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)方法相結(jié)合，將使藥物設(shè)計(jì)更趨于合理化。2013年諾獎(jiǎng)獲得者Karplus，也是由于他在3D-QSAR軟件Discovery Studio上的杰出研究而獲獎(jiǎng)。

對受體的深入研究，尤其許多受體亞型的發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)了受體激動(dòng)劑和拮抗劑的發(fā)展，尋找特異性地僅作用某一受體亞型的藥物，可提高其選擇性。如α和β腎上腺素受體及其亞型阻滯劑是治療心血管疾病的常用藥物；組胺H2受體阻滯劑能治療胃及十二指腸潰瘍。內(nèi)源性腦啡酞類對阿片受體有激動(dòng)作用，因而呈現(xiàn)鎮(zhèn)痛活性，目前阿片受體有多種亞型（如δ、ε、γ、η、κ等），為設(shè)計(jì)特異性鎮(zhèn)痛藥開拓了途徑。

隨著對酶的三維結(jié)構(gòu)、活性部位的深入研究，以酶為記點(diǎn)進(jìn)行的酶抑制劑研究取得很大進(jìn)展。例如通過干擾腎素（Renin）-血管緊張素（Angiotensin）-醛固醇（Aldosterone）系統(tǒng)調(diào)節(jié)而達(dá)到降壓效用的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑，是70年代中期發(fā)展起來的降壓藥。一系列的ACE抑制劑如普利類，已是治療高血壓、心力衰竭的重要藥物。3-羥基-3-甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，對防治動(dòng)脈粥樣硬化、降血脂有較好的療效。噻氯匹定可抑制血栓素合成酶，用于防治血栓形成。

離子通道類似于活化酶存在于機(jī)體的各種組織，參與調(diào)節(jié)多種生理功能。70年代末發(fā)現(xiàn)的一系列鈣拮抗劑（Calcium Antagonists）是重要的心腦血管藥。其中二氫吡啶類研究較為深入，品種也較多，各具藥理特點(diǎn)。近年發(fā)現(xiàn)的鉀通道調(diào)控劑為尋找抗高血壓、抗心絞痛和Ⅰ類抗心律失常藥開辟了新的途徑。

80年代初諾氟沙星用于臨床后，迅速掀起喹諾酮類抗菌藥的研究熱潮，相繼合成了一系列抗菌藥物，這類抗菌藥和一些新抗生素的問世，被認(rèn)為是合成抗菌藥發(fā)展史上的重要里程碑。

生物技術(shù)是近20年發(fā)展的高新技術(shù)，醫(yī)藥生物技術(shù)已成為新興產(chǎn)業(yè)和經(jīng)濟(jì)生長點(diǎn)。90年代初以來上市的新藥中，生物技術(shù)產(chǎn)品占有較大的比例，并有迅速上升的趨勢。通過生物技術(shù)改造傳統(tǒng)制藥產(chǎn)業(yè)可提高經(jīng)濟(jì)效益，利用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物-乳腺生物反應(yīng)器研制、生產(chǎn)藥品，將是21世紀(jì)生物技術(shù)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。除此之外，組合化學(xué)技術(shù)結(jié)合高通量篩選技術(shù)的快速發(fā)展，將對發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物和提高新藥研究水平都具有重要意義。

21世紀(jì)初，很多酶、受體、蛋白的三維空間結(jié)構(gòu)已被一個(gè)個(gè)地闡明，以此為藥物作用靶點(diǎn)，用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)技術(shù)與藥物篩選進(jìn)行緊密地結(jié)合進(jìn)行藥物高通量篩選的技術(shù)已經(jīng)逐漸被廣泛利用。且隨著進(jìn)一步發(fā)展，利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行藥物的高通量篩選的準(zhǔn)確性也會(huì)大大提高。

我國化學(xué)事業(yè)的發(fā)展雖然取得了很大的進(jìn)步，但與國際先進(jìn)水平相比，還有很大的差距。原料藥大多是仿制品，一般都是國外專利到期的藥物進(jìn)行合成工藝的改進(jìn)研究。新藥的研制及創(chuàng)新能力很薄弱，具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物極少。中國加入世貿(mào)組織（WTO）后，藥物相關(guān)產(chǎn)業(yè)面臨著更大的國際競爭壓力。只有更快更好地吸收國際藥物化學(xué)研究的先進(jìn)理念，建立一支成熟的集教學(xué)、研究和生產(chǎn)良性循環(huán)的隊(duì)伍體系，我國藥物化學(xué)事業(yè)才能迎來嶄新的明天。