第三節(jié)　抗精神失常藥

抗精神失常藥，是指用于治療各種精神疾病的一類藥物。共分為四類：抗精神病藥、抗躁狂癥藥、抗抑郁癥藥、抗焦慮癥藥。

一、抗精神病藥

抗精神病藥主要用于消除病人幻覺、妄想，使病人恢復(fù)正常理智，最常用于精神分裂癥。精神分裂癥主要由于腦內(nèi)多巴胺（Dopamine，DA）神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進使腦部多巴胺過量分泌所致。因而此類藥物多為DA受體阻斷劑。通過對中樞神經(jīng)的抑制，在不影響意識的條件下，控制興奮、幻想、躁動等癥狀，產(chǎn)生安定的作用。此類藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為吩噻嗪類、丁酰苯類、二苯并（雜）類、苯酰類及吲哚類。

1.吩噻嗪類

（1）吩噻嗪類藥物的發(fā)展　對精神病的治療，最早使用無機溴化物或者電休克法，但都對人體造成極大的副作用，到20世紀(jì)40年代在研究吩噻嗪類抗組胺藥物異丙嗪（Promethazine）時發(fā)現(xiàn)它具有鎮(zhèn)靜作用，進而以其為先導(dǎo)化合物開展構(gòu)效關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)氯丙嗪（Chlorpromazine）具有很強的抗精神分裂癥作用，但其副作用和毒性依舊較大，進一步進行構(gòu)效關(guān)系研究得到了一系列抗精神病藥，如在吩噻嗪2位增加吸電子基得到乙酰丙嗪、三氟丙嗪等，其活性提升為氯丙嗪的4倍；2位增加含硫基團得到硫利達嗪，鎮(zhèn)靜作用增強；10位側(cè)鏈上修飾成含有哌嗪環(huán)的奮乃靜、氟奮乃靜以及三氟拉嗪等，活性提升至氯丙嗪十幾倍到幾十倍；將氟奮乃靜側(cè)鏈伯醇做成庚酸酯或癸酸酯的前藥，可將藥效延長至數(shù)周。

（2）吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系

2.丁酰苯類

（1）丁酰苯類藥物的發(fā)展　在增強鎮(zhèn)痛藥哌替啶的療效的過程中，發(fā)現(xiàn)將分子中氮原子上的甲基用對氟苯甲酰基烷基取代后，化合物不僅具有一定的鎮(zhèn)痛作用，而且同時具有很強的抗精神失常作用。最早應(yīng)用于臨床的是氟哌啶醇（Haloperidol），其具有很強的抗精神病和抗焦慮作用，同時鎮(zhèn)吐作用也較強。后又繼續(xù)研究改變哌啶環(huán)4位上芳環(huán)的結(jié)構(gòu)，進而得到一系列抗精神病作用比氟哌啶醇更好的化合物，如三氟哌啶醇（Trifluperidol）、氟哌利多（Droperidol）、氟斯必靈（Fluspirilene）、五氟利多（Penfluridol）。

（2）丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系

3.二苯并（雜）類

二苯并（雜）類抗精神病藥根據(jù)結(jié)構(gòu)分為二苯并類、二苯并氮類、二苯并二氮類以及二苯并硫氮類和二苯并氮氧類。

二苯并類最主要的代表藥物是阿米替林（Amitriptyline），以及其衍生物多慮平（Doxepin），它們均具有很好的抗抑郁療效。

二苯并氮類代表藥物有丙米嗪（Imipramine），具有較強的抗抑郁作用，但是起效慢。為了克服上述問題，對丙咪嗪進一步結(jié)構(gòu)改造得到氯丙米嗪和丙米哌嗪，二者副作用較阿米替林小，且起效更快。

二苯并二氮類主要有氯氮平和奧氮平，前者主要用于治療慢性精神分裂癥，幾乎沒有錐體外系副作用。后者由于在治療劑量下不產(chǎn)生錐體外系副作用和血清催乳素升高等副作用，因而往往歸類于第二代抗精神病藥。

二苯并硫氮類主要包括氯噻平和喹硫平。兩者的療效分別類似于氯氮平和奧氮平。

二苯并氮氧類的結(jié)構(gòu)主要是將二苯并二氮類結(jié)構(gòu)中的5位的氮原子用氧原子取代得到。代表藥物有洛沙平（Loxapine）以及其脫甲基代謝物阿莫沙平（Amoxapine）。前者療效與氯丙嗪類似。后者主要通過抑制腦內(nèi)突觸前膜對去甲腎上腺素的再攝取產(chǎn)生較強抑制作用，臨床上用作抗抑郁藥。

4.苯酰胺類

苯酰胺類抗精神病藥主要指必利類藥物，如舒必利（Sulpiride）、硫必利（Tiapride）、奈莫必利（Nemonapride）和瑞莫必利（Remoxipride），前兩者具有與氯丙嗪相似的作用效能。舒必利能止吐并抑制胃酸分泌，可用于頑固性嘔吐的對癥治療或重度精神分裂癥患者的系統(tǒng)治療。硫必利還具有鎮(zhèn)痛效果。后兩者的作用與氟哌啶醇相似，其抗膽堿作用和鎮(zhèn)靜作用較弱，且副作用較小。

5.吲哚類

此類藥物主要有嗎茚酮（Molindone）和奧昔哌汀（Oxypertine）。前者屬于四氫吲哚酮類，抗精神分裂癥作用比氯丙嗪強，但是錐體外系反應(yīng)比氯丙嗪多。后者為吲哚烷基苯基哌嗪類，用于精神分裂癥和焦慮癥。

二、抗焦慮藥及抗抑郁藥

焦慮癥是一種以急性焦慮反復(fù)發(fā)作為特征的神經(jīng)官能癥，并伴有植物神經(jīng)功能紊亂。發(fā)作時，患者多自覺恐懼、緊張、憂慮、心悸、出冷汗、震顫及出現(xiàn)睡眠障礙等。抗焦慮藥是用來消除神經(jīng)官能癥的焦慮癥狀的一類藥物，主要用于緩解焦慮和緊張。抗焦慮藥常以苯二氮類為首選，如地西泮、奧沙西泮、阿普唑侖等。由于此類藥物前面就已經(jīng)詳細(xì)介紹過，故在此章就不作多述。

抑郁癥（Depression）是由各種原因引起的以抑郁為主要癥狀的一組以抑郁心境自我體驗為中心的臨床癥狀群或狀態(tài)。抑郁癥是一種常見的疾病。近年其發(fā)病率有所增高。抗抑郁藥是眾多精神藥物的一個大類，主要用于治療抑郁癥和各種抑郁狀態(tài)。

1.抗抑郁藥作用機制及分類

抑郁癥的產(chǎn)生原因可能與體內(nèi)去甲腎上腺素、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)缺少有關(guān)。下圖表示神經(jīng)遞質(zhì)（去甲腎上腺素、5-羥色胺等）產(chǎn)生與受體作用過程。神經(jīng)遞質(zhì)一般是由交感神經(jīng)末梢產(chǎn)生，儲存于囊泡中；收到外來刺激釋放神經(jīng)遞質(zhì)（過程①）；然后釋放的神經(jīng)遞質(zhì)再與受體結(jié)合（過程②）發(fā)揮生理作用；過多的神經(jīng)遞質(zhì)被囊泡再攝取（過程③）；在囊泡與受體的間隙中，部分神經(jīng)遞質(zhì)會被甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）代謝（過程④）；部分神經(jīng)遞質(zhì)在囊泡內(nèi)也會被單胺氧化酶（MAO）代謝（過程⑤）。

根據(jù)上述過程，要緩解抑郁癥，即要增加受體周圍神經(jīng)遞質(zhì)的濃度。因而有以下幾種辦法：①增強囊泡釋放神經(jīng)遞質(zhì)的能力；②抑制囊泡對神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取能力；③抑制MAO或COMT對神經(jīng)遞質(zhì)的代謝。針對上述治療辦法，出現(xiàn)了下面幾種抗抑郁藥。

（1）三環(huán)類（TCAS）　該類藥物主要阻斷神經(jīng)元對去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，以此來延長這些神經(jīng)遞質(zhì)的作用。也可以減少某些神經(jīng)遞質(zhì)受體的數(shù)量。此類藥物的結(jié)構(gòu)與吩噻嗪類似，主要區(qū)別是用—CH2—CH2—或—CHCH—代替吩噻嗪中的S原子，如丙米嗪（Imipramine），阿米替林（Amitriptyine），氯丙米嗪（Clomipramine）。

（2）四環(huán)類（HCA）　此類藥物主要通過增強去甲腎上腺素的釋放而起效；也可以抑制5-羥色胺再攝取，并阻斷5-羥色胺的作用。此類化合物普遍具有四環(huán)母核結(jié)構(gòu)，如：馬普替林（Maprotiline）和米安色林（Mianserin）。

（3）單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）　單胺氧化酶是單胺類遞質(zhì)（去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺和酪胺的重要滅活酶）。它是20世紀(jì)50年代初，研究抗結(jié)核病藥物時偶然發(fā)現(xiàn)的。單胺氧化酶抑制劑的作用在于抑制單胺類遞質(zhì)去甲腎上腺素和5-羥色胺等的代謝失活而達到抗抑郁的目的。常用的單胺氧化酶抑制劑有異丙煙肼（Iproniazid）、嗎氯貝胺（Moclobemide）和托洛沙酮（Toloxatone）。

（4）5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）　此類藥物主要能選擇性地抑制神經(jīng)細(xì)胞對5-羥色胺的重攝取，從而提高其在突觸間隙中的濃度，發(fā)揮抗抑郁作用。目前在發(fā)達國家主要采用此種方法治療抑郁癥。此類藥物有氟西汀（Fluoxetine）和氯伏沙明（Clovoxamine）。前者為新一代的非三環(huán)類抗抑郁藥，選擇性強且安全性大。后者也是強效選擇性5-羥色胺的再攝取抑制劑，無興奮、鎮(zhèn)靜副作用，又無抗膽堿、抗組胺作用。帕羅西汀可用于各種類型的抑郁癥，強度與常用抗抑郁藥丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪、多慮平、麥普替林、米色林、氟西汀相似，但起效快，耐受性好。對嚴(yán)重抑郁癥以及其他抗抑郁藥治療無明顯療效的病人，帕羅西汀仍有效。度洛西汀是一種選擇性的5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取新型抑制劑，對多巴胺再攝取的抑制作用相對較弱，可用于治療各種抑郁。

2.典型藥物

［通用名］鹽酸阿米替林；Amitriphtyline Hydrochloride。

［化學(xué)名］N，N-二甲基-3-［10，11-二氫-5H-二苯并［a，d］環(huán)庚三烯-5-亞基］-1-丙胺鹽酸鹽。

［CAS號］549-18-8。

［理化性質(zhì)］本品為白色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦而灼，隨后有麻木感。極易溶于水、乙醇、三氯甲烷，幾乎不溶于乙醚。Mp.196～197℃。本品具有雙苯并稠環(huán)共軛體系，同時側(cè)鏈還有脂肪族叔氮結(jié)構(gòu)。對日光較敏感，易被氧化，故需避光保存。金屬離子可催化該反應(yīng)，常加入0.1%乙二胺四乙酸二鈉，可增加溶液的穩(wěn)定性。

［合成］以氰基氯芐為原料，經(jīng)過Witting-Hornerf反應(yīng)、水解、還原氰化、環(huán)合、格式化、脫水制備得到阿米替林。

［代謝］本品主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物是去甲替林（Notriptyline），也可作為臨床用藥，治療抑郁癥。阿米替林體內(nèi)代謝的反應(yīng)主要是去N-甲基、氮氧化及羥基化。代謝產(chǎn)物主要由腎臟排出，小部分腸道排出。

［藥理及臨床作用］本品抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，對5-羥色胺再攝取的抑制更強，可明顯改善抑郁癥狀，適用于治療焦慮性或激動性抑郁癥。具有較強的鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用為其主要副作用。