【要點詳解】

一、藥物理化性質與藥物活性

1．藥物的溶解度、分配系數和滲透性對藥效的影響

（1）藥物的脂水分配系數及其影響因素

①脂水分配系數

藥物的脂水分配系數是指藥物在生物非水相中物質的量濃度與在水相中物質的量濃度之比，是評價藥物親脂性或親水性大小的指標。

②影響因素

分子結構的改變（如形成氫鍵、離子化程度增加等）對藥物的脂水分配系數的影響較大。

（2）生物藥劑學分類

生物藥劑學分類系統根據腸壁滲透性和藥物溶解性的不同組合，分為四類

表2－1  藥物的生物藥劑學分類

（3）藥物活性與藥物的脂水分配系數關系

作用于中樞神經系統的藥物，需通過血－腦屏障，應具有較大的脂溶性；吸入性全身麻醉藥的麻醉活性只與藥物的脂水分配系數有關，最適lgP在2左右。

2．藥物的酸堿性、解離度和pK_a對藥效的影響

（1）藥物的解離常數（pK_a）、體液介質pH與藥物在胃和腸道中的吸收關系

①藥物以非解離形式被吸收，由生物膜進入細胞，在膜內水介質中解離而起作用。

②藥物的解離程度受藥物的體液介質的pH和解離常數（pK_a）影響。

③酸性藥物在pH低的胃中及堿性藥物在pH高的小腸中解離少，吸收增加。

（2）藥物的酸堿性對藥效的影響

表2－2  藥物的酸堿性對藥效的影響

二、藥物結構與藥物活性

1．藥物結構與官能團

（1）化學藥物的主要結構骨架

藥物＝核心的主要骨架結構（又稱母核）＋與母核相連接的基團或片段（又稱藥效團）。

（2）藥物的母核結構和必需結構（藥效團）

藥物的母核有芳環、芳雜環和脂環（含萜類和甾體）等，各種結構片段能與靶標相結合。

（3）藥物的典型官能團對生物活性的影響

表2－3  藥物的典型官能團對生物活性的影響

2．藥物化學結構與生物活性

（1）藥物化學結構對藥物轉運、轉運體的影響

①多數藥物可作為轉運體的底物或抑制劑。如PEPT1是介導藥物吸收的攝取性轉運體，其典型的底物為二肽、三肽類藥物（如烏苯美司、β－內酰胺類抗生素、ACEI、伐昔洛韋等）。

②可對吸收較差的藥物進行結構修飾，增加轉運體對藥物的轉運，從而增加吸收。

（2）藥物化學結構對藥物不良反應的影響

①對細胞色素P450（CYP450）的作用

a．抑制作用

CYP抑制劑可分為可逆性抑制劑、不可逆性抑制劑和類不可逆性抑制劑。

b．誘導作用

當CYP活性誘導增加后，親電性活性代謝物的生成增加，致毒性增加。

②對心臟快速延遲整流鉀離子通道（hERGK^＋）的影響

a．藥物對hERG K^＋通道具有抑制作用

可引起Q－T間期延長，誘發尖端扭轉型室性心動過速，導致心臟不良反應。

b．引發抑制作用的藥物

第一，心臟疾病用藥物（較常見）：如抗心絞痛藥、抗心律失常藥和強心藥。

第二，非心臟疾病用藥物：如抗精神失常藥、抗高血壓藥、抗過敏藥、抗抑郁藥等。

（3）藥物與作用靶標結合的化學本質

藥物與生物大分子可通過形成共價鍵和非共價鍵兩種形式進行結合。

①共價鍵鍵合類型（不可逆）

多發生于化學治療藥物的作用機制上，如烷化劑類抗腫瘤藥物與DNA鳥嘌呤堿基結合。

②非共價鍵鍵合類型（可逆）

a．氫鍵：如磺酰胺類利尿藥、水楊酸甲酯或碳酸與碳酸酐酶的結合。

b．離子－偶極和偶極－偶極相互作用：如羰基類化合物（受體和乙酰膽堿的作用）。

c．電荷轉移復合物：如抗瘧藥氯喹。

d．疏水性相互作用。

e．范德華引力。

（4）藥物的手性特征及其對藥物作用的影響

表2－4  藥物手性特征對對映異構體藥物作用的影響

三、藥物結構與藥物代謝

1．藥物結構與第Ⅰ相生物轉化的規律

表2－5  不同結構類型藥物第Ⅰ相生物轉化的規律

2．藥物結構與第Ⅱ相生物轉化的規律

（1）被結合物親水性和極性均增加的結合反應

①與葡萄糖醛酸的結合反應（最普遍）

葡萄糖醛酸的結合反應共有四種類型：O、N、S、C原子上的的葡萄糖醛苷化。如新生兒在使用氯霉素時，不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成結合物而排出體外，導致藥物在體內聚集，引起“灰嬰綜合征”。

②與硫酸的結合反應

在磺基轉移酶催化下，由體內活化型的硫酸化劑3＇－磷酸腺苷－5＇－磷酰硫酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。參與以上過程的基團主要有氨基、羥基、羥氨基等。

③與氨基酸的結合反應

a．參與結合反應的羧酸有芳乙酸、芳香羧酸及雜環羧酸，參加反應的氨基酸主要是從食物中得到或內源性的氨基酸。

b．常見甘氨酸的結合反應，如苯甲酸和水楊酸在體內參與結合反應生成馬尿酸和水楊酰甘氨酸。

④與谷胱甘肽的結合反應

a．谷胱甘肽的結合反應一般有親核取代反應（S_N2）、Michael加成反應、酰化反應及還原反應。

b．當多鹵代烴在體內代謝時，會對體內生物大分子進行酰化產生毒性。通過谷胱甘肽和酰鹵代謝物反應后生成酰化谷胱甘肽，可解除此類代謝物對人體的毒害。

（2）被結合物極性和親水性均降低的結合反應

①乙酰化結合反應

a．乙酰化反應是含伯氨基、磺酰胺、氨基酸、肼和酰肼等基團藥物或代謝物的一條重要的代謝途徑。

b．乙酰化反應在酰基轉移酶的催化下進行，以乙酰輔酶A作為輔酶，進行乙酰基的轉移，一般是體內外來物的去活化反應。

②甲基化結合反應

a．甲基化反應對一些內源性物質代謝、調節生物大分子的活性以及分解某些生物活性胺有重要作用。

b．甲基化反應一般不用于體內外來物的結合排泄，而是降低大分子物質的生物活性。

3．第Ⅰ相生物轉化和第Ⅱ相生物轉化規律的關系

（1）第Ⅰ相生物轉化

第Ⅰ相生物轉化，又稱藥物的官能團化反應，是體內的酶對藥物分子進行的氧化、還原、水解、羥基化等反應，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團。

（2）第Ⅱ相生物結合

第Ⅱ相生物結合，是將第Ⅰ相中藥物產生的極性基團與體內的內源性成分經共價鍵結合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結合物。但也有藥物經第Ⅰ相反應后即排出體外。