第14章　羧酸衍生物 酰基碳上的親核取代反應

14.1　復習筆記

一、羧酸衍生物的結構

羧基中的羥基被-X，，—OR，—NH₂（或—NHR、—NR₂）置換后產生羧酸衍生物，包括酰鹵（acylhalide）、酸酐（acid anhydride）、酯（ester）、酰胺（amide）。

1．酰胺中的C—N鍵較胺中的C—N鍵短，主要因為：

（1）酰胺與胺中C—N鍵的碳分別采用是sp²與sp³雜化軌道與氮成鍵，前者雜化軌道中的s成分比后者多；

（2）羰基與氨基的氮共軛，從而使C—N鍵具有某些雙鍵的性質。

2．由于共軛作用，酯基中的C—O鍵也比醇中的C—O鍵短。

3．酰氯中C—Cl鍵比氯代烷中的C—Cl鍵長，這是因為氯在酰氯中的吸電子誘導效應遠遠強于與羰基的共軛效應。

4．這種具有相反電荷的偶極結構在羧酸衍生物中的重要性：酰胺＞酯＞酰氯。

二、羧酸衍生物的物理性質

1．低級酰氯與酸酐是有刺鼻氣味的液體，高級的為固體；酰氯與酸酐不溶于水，低級的遇水分解。

2．低級酯具有芳香的氣味，存在于水果中，可用作香料；十四碳酸以下的甲酯、乙酯均為液體，酯在水中溶解度很小。

3．酰胺除甲酰胺外，均是固體，脂肪族的 N-取代酰胺常為液體，低級的酰胺可溶于水。

酸酐與酰胺的沸點比相應的羧酸高，酰氯和酯的沸點比相應的羧酸低。

這些羧酸衍生物都可溶于有機溶劑，而乙酸乙酯是很好的有機溶劑，大量用于油漆。

三、羧酸衍生物的反應

1．酰基碳上的親核取代反應

（1）酰基碳上的一個基團被親核試劑所取代：

①堿催化的反應機理：

四面體中間體

反應分為兩步：

a．羰基碳上親核加成，形成一個帶負電荷的四面體中間體（tetrahedral intermediate）。

b．消除一個負離子。消除反應決定于離去基團的性質，越易離去的基團，反應越易發生。

在羧酸衍生物中，基團離去能力的次序是：

a．羰基氧的質子化（protonation）。酸的作用就是通過羰基氧的質子化，使氧帶有正電荷，從而吸引羰基碳上的電子，使碳更具正電性。

b．親核試劑對活化的羰基進行親核加成，得到四面體中間體。

c．發生消除反應生成產物。

③羧酸衍生物親核取代的反應性順序：

（2）羧酸衍生物的水解——形成羧酸

①酰鹵的水解

水解速率很快；分子量過大時，因在水中溶解度較小，故反應速率很慢。酰鹵由羧酸合成，因此水解反應用處很少。

②酸酐的水解

選擇合適的溶劑使酸酐溶于水成均相，或加熱使成均相，水解易進行。

③酰胺的水解

酰胺在酸或堿催化下可以水解為酸和氨（或胺）；

需要強酸或強堿以及比較長時間的加熱回流：

a．酸催化時，使酰胺的羰基質子化，中和平衡體系中產生的氨或胺，使平衡向水解方向移動。

b．堿催化時OH^-進攻羰基碳，同時將形成的羧酸中和成鹽。

c．可用于鑒定酰胺：通過酰胺水解，根據所得羧酸及氨（或胺），來判斷酰胺的結構。

d．有些酰胺有空間位阻，較難水解，可用亞硝酸處理。

④腈的水解

腈在酸或堿作用下加熱，可水解為羧酸；

控制反應條件，腈水解為酰胺：

⑤酯的水解

該反應為酯化反應的逆反應，常用堿作催化劑。

⑥酯水解的反應機理

a．堿性水解

CH₃COOC₂H₅＋NaOHCH₃COONa＋C₂H₅OH

機理為親核加成一消除（nucleophilic addition-elimination mechanism）：

OH-先進攻酯羰基碳發生親核加成，形成四面體中間體；然后消除OR′。這兩步反應均是可逆的，在四面體中間體上消除OH^-，得回原來的酯；消除-OR’，可以得羧酸。在堿性條件下，生成的羧酸和堿發生中和反應，從而移動了平衡。

酯在堿性水解時，發生了酰氧鍵（acyl-oxygen bond）斷裂。

酯的堿性水解是按四面體中間體機理進行的。

羧基的α碳上存在吸電子基團或羰基附近空間位阻小，都使反應速率加快。

b．酯的酸性水解

酸催化水解是酰氧鍵斷裂：

在酸水解反應中，極性基團對水解速率的影響不如在堿水解中大；空間位阻影響酯的水解，基團的空阻越大．反應速率越慢。

上述的酸催化酰氧鍵斷裂機理適用于1°醇酯和2°醇酯的酸性水解。

c．3°醇酯的酸性水解機理

按烷氧鍵（alkyl—oxygen bond）斷裂的機理進行的：

這是一個S_N1過程，中間首先形成碳正離子而放出羧酸，碳正離子再與水結合成醇。

可根據酯的水解反應產物分析酯的結構。

羧酸衍生物的水解活性次序是：酰氯＞酸酐＞酯＞酰胺

（3）羧酸衍生物的醇解——形成酯

①酰鹵的醇解

用羧酸經過酰氯再與醇反應成酯；

對于三級醇或酚，在氫氧化鈉或三級胺如吡啶、三乙胺、二甲苯胺等存在下反應，堿的功能是中和產生的酸。

②酸酐的醇解

a．酸酐醇解產生一分子酯和一分子酸，是常用的酰化試劑（acylation agent）。

b．環狀酸酐（cyclic acid anhydride）醇解，可以得到分子內具有酯基的酸，用酸催化才能進行：

③酯的醇解

酯中的OR′被另一個醇的OR′′置換，稱為酯的醇解；

反應需在酸（鹽酸、硫酸或對甲苯磺酸等）或堿（烷氧負離子）催化下進行：

也稱為酯交換反應（ester exchange）。

a．將一種低沸點醇的酯轉為一種高沸點醇的酯：

b．二酯化合物的選擇性水解：

c．合成滌綸：

④酰胺的醇解

酰胺在酸性條件下醇解為酯，或用少量醇鈉在堿性條件下催化醇解。

⑤腈的醇解

腈在酸性條件下（如鹽酸、硫酸）用醇處理，也可得到羧酸酯：

（4）羧酸衍生物的氨（胺）解——形成酰胺

①酰鹵的氨（胺）解

酰氯很容易與氨、一級胺或二級胺反應形成酰胺：

酰氯與胺反應通常在堿性條件下進行，常用的堿有氫氧化鈉、吡啶、三乙胺、N，N—二甲苯胺等；

酰化（acylation）反應最常用的酰化試劑是苯甲酰氯與乙酰氯；

對于芳香酰氯與α碳上有位阻的脂肪酰氯，可以在NaOH的水溶液中進行反應。

②酸酐的氨（胺）解

常用的酸酐是乙酸酐，與乙酰氯相比，乙酸酐不易水解。

a．對于易溶于水的反應物，氨（胺）解可以在水中進行：

b．環狀酸酐與氨反應，開環得到酰胺酸（amic acid）：

c．在高溫下進行，產物是酰亞胺（imide）。

d．酸酐與胺反應

主要用于各種胺特別是芳香一級胺或二級胺的乙酰化；反應可以在中性條件下或在小量酸或堿催化下進行。

③酯的氨（胺）解

酯可以與氨或胺反應形成酰胺。它們作為親核試劑，進攻酯羰基碳。

肼和羥氨等胺的衍生物能與酯發生反應：

④酰胺的氨（胺）解

酰胺與氨（胺）反應，可以生成一個新的酰胺和一個新的胺：

2．羧酸衍生物與有機金屬化合物的反應

（1）反應歷程：

（2）酰鹵與有機金屬化合物反應

①與格氏試劑、有機鋰化合物反應

主要得三級醇，酮的產率很低，若用2mol以上的格氏試劑，主要產物為三級醇：

a．低溫抑制格氏試劑與酮的反應，通過控制格氏試劑的量，可得酮：

b．有空間位阻的反應物得到酮，產率很高

②與有機鎘化合物反應

易與酰氯反應，與酮反應很慢。合成酮酯（ketonic ester），可以在分子中接長碳鏈并保存反應性活潑的酯基：

注：有機鎘試劑毒性很大。

③與二烷基銅鋰反應

該試劑常用于從酰氯合成酮，產率很高。

（3）酯與有機金屬化合物的反應

酯與格氏試劑反應得醇，反應消耗兩倍摩爾量的格氏試劑；

對于有空間位阻的酯（α氫被取代），反應能停留在酮的階段：

（4）其它羧酸衍生物與有機金屬化合物的反應

①二元酸的酸酐與格氏試劑反應用來制備酮酸（ketonic acid）：

②腈與有機金屬化合物反應生成酮

3．羧酸衍生物的還原

（1）用催化氫化法還原

①酯可以被催化氫解為兩分子醇：

應用于催化氫解植物油和脂肪（fat），以取得長鏈醇類。

②苯基在催化氫解過程中保持不變：

③酰胺還原需用特殊的催化劑并在高溫高壓下進行：

④腈用催化氫化法還原成一級胺：

（2）用金屬氫化物還原

常用的金屬氫化物（metal hydride）有氫化鋁鋰、硼氫化鋰和硼氫化鈉。

氫化鋁鋰的還原能力最強，適用于各種羧酸衍生物的還原；硼氫化鋰的還原能力比硼氫化鈉略強。酯能被氫化鋁鋰和硼氫化鋰還原為一級醇。

一級酰胺（primary amide，）；二級酰胺（secondary amide，）；可被氫化鋁鋰還原為一級、二級胺：

腈用LiAlH₄還原得一級胺：

（3）酯用金屬鈉還原

①Bouveault—Blanc還原

用金屬鈉-醇還原酯得一級醇，稱為Bouveault—Blanc（鮑維特一勃朗克）還原：

②酮醇縮合

脂肪酸酯和金屬鈉在乙醚或甲苯、二甲苯中，在純氮氣流存在下劇烈攪拌和回流，發生雙分子還原，得α—羥基酮（也叫酮醇）。

4．酰鹵的α氫鹵代

羧酸的α鹵代反應是通過少量酰鹵進行的。

在二元羧酸的衍生物只引入一個溴的方法：

（1）將二元羧酸單酯用亞硫酰氯處理，將羧基轉為酰氯。

（2）用一分子溴反應，酰氯的α氫原子被溴取代后，通過酰鹵的醇解再轉變為α一溴代二元酸二酯。

例如α-溴代己二酸二乙酯的合成如下所示：

酰鹵的α氫比酯的α氫更活潑。

5．酰亞胺的酸性

酰亞胺氮上的氫具有一定的酸性，用pK_a值來衡量其酸性的強弱：

（1）與堿發生成鹽反應：

（2）與溴發生取代反應：

N-溴代丁二酰亞胺是一個重要的溴化試劑，可用于烯類化合物的α位溴代。

6．烯酮的反應

含有結構的化合物稱為烯酮（olefine ketone）。

烯酮由于含有聚積的雙鍵，化學性質十分活潑：

（1）羰基的加成

①烯酮的兩個π鍵易于打開。加成時，總是氫加在氧上，另一部分加在碳上，生成的烯醇經互變異構就得羧酸衍生物。

烯酮是一個很理想的乙酰基化試劑（acetylating agent）。

②烯酮可以和格氏試劑發生反應，生成酮：

（2）與甲醛反應　  烯酮二聚

烯酮與甲醛反應可形成β—丙內酯（β-propanolactone）：

①乙烯酮在合適的條件下二聚生成二乙烯酮。加熱又重新分解為乙烯酮。

二乙烯酮

②β-丙內酯在中性、弱酸性介質中，經S_N2反應，發生烷氧鍵斷裂生成β取代羧酸。例如：

③在堿性或強酸性介質中，經加成-消除機理，發生酰氧鍵斷裂開環，生成β取代的羧酸衍生物。例如：

④二乙烯酮由于β碳用雙鍵與亞甲基相連，使親核試劑難于進攻β碳，主要發生酰氧鍵斷裂。例如：

產物乙酰乙酸乙酯是有機合成的重要中間體。

（3）光分解反應

烯酮在光作用下，分解產生亞甲基卡賓：

（1-羥環己基）乙酸乙酯

2-甲基-3-苯基-3-羥基丙酸乙酯

反應機理為：

反應不能用鎂代替鋅。

β-羥基酸酯很易失水生成α，β-不飽和酯（α，β-unsaturated ester），如：

8．酯的熱裂

（1）酯在400～500℃的高溫進行裂解，產生烯和相應羧酸的反應稱為酯的熱裂。

反應機理為：

這是一個分子內通過環狀過渡態的消除反應，分子的反應構象處于重疊式，被消除的酰氧基與β氫原子是同時離開的，并處于同一側，故稱為順式消除（ciselimination）。

①如果羧酸酯有兩種β氫，可以得到兩種消除產物，其中以酸性大、位阻小的β氫被消除為主要產物。

②如果被消除的β位有兩個氫，以E型產物為主要產物。

③制備末端烯烴（end alkene）

④酯熱裂是通過一個環狀過渡態完成的，不會產生重排產物，用來制備具有環外雙鍵的烯烴。例如：

（2）黃原酸酯的熱裂

將黃原酸酯加熱到l00～200℃即發生熱分解生成烯烴。該反應稱為Chugaev（秋加葉夫）反應，例如：

反應機理為：

四、羧酸衍生物的制備

1．酰鹵的制備

酰鹵是用羧酸和無機酰鹵反應來制備的。

（1）酰氯

酰氯最常用的制備方法是用亞硫酰氯（thionyl chloride）、三氯化磷、五氯化磷與羧酸反應而得。如

沸點98～102℃　  沸點200℃

沸點l96℃　  沸點107℃

常用的試劑是亞硫酰氯，反應條件溫和，在室溫或稍加熱即可反應。

羧酸與亞硫酰氯反應過程如下所示，氯負離子“內返”形成酰氯。

（2）酰溴常用三溴化磷（沸點l73℃）為鹵化試劑來制備。

2．酸酐和烯酮的制備

（1）酸酐的制備

①用干燥的羧酸鈉鹽與酰氯反應

②羧酸失水

羧酸（除甲酸外）均可失水形成酸酐。

　  苯甲酸酐（苯酐）74%

可制備比乙酸沸點高的酸酐，反應中的乙酸酐實際上是一個去水劑。二元酸通過此法可合成環狀酸酐，產物水常用共沸法或真空蒸餾法除去。

五元、六元環狀酸酐常用此法制備。例如：

③芳烴氧化

苯在高溫及V₂O₅催化下氧化為順丁烯二酸酐，鄰二甲苯可氧化為鄰苯二甲酸酐。

鄰苯二甲酸酐，75％

④乙酸酐（醋酐）的工業制法

用乙酸與乙烯酮反應來制備：

（2）烯酮的制備

①烯酮一般是用α-溴代酰溴和鋅粉共熱，通過Elcb消除失去兩個溴原子后得到的。

②用酰鹵在堿的作用下消除鹵化氫來制備。

③α-重氮羰基化合物經Wolff重排制備烯酮。

④在工業上，乙烯酮通過丙酮或乙酸的熱裂（pyrolysis）來制備。

熱裂反應是按自由基機理進行的。由丙酮裂解制備乙烯酮的機理如下所示：

3．酯的制備

羧酸與重氮甲烷反應可用來制備羧酸甲酯。

羧酸與烯、炔的加成也能用來制備酯，例如：

4．酰胺和腈的制備

（1）酰胺的制備

酰胺可以通過腈的控制水解或銨鹽的部分失水來制備：

（2）腈的制備

①鹵代烷與氰化鉀（鈉）反應制備腈：

RX＋NaCNRCN＋NaX

②實驗室中，酰胺失水制得腈。通常的失水劑是五氧化二磷、三氯氧化磷、亞硫酰氯等。

五、油脂  蠟  碳酸的衍生物

1．油脂

油脂的水解亦稱為皂化作用：

油脂 　十個碳以上的羧酸鈉鹽

（1）脂肪酸

天然油脂水解后的脂肪酸是各種酸的混合物。飽和酸最多的是C₁₂~C₁₈酸，動物脂肪如豬油及牛油中含有大量軟脂酸（palmitic acid）及硬脂酸（stearic acid）。奶油中含有丁酸。

油脂中含有的不飽和酸均大于C₁₀，最重要的是十八個碳原子的酸，分布最廣的是油酸（oleic acid），它是橄欖油的主要成分。

（2）脂肪酸和脂肪醇的來源

工業上通過分餾脂肪酸甲酯或乙酯的方法可以得到純度超過90％的各種脂肪酸。

首先使油脂和甲醇或乙醇進行酯交換反應：

將生成的甲酯或乙酯和甘油進行分餾，然后水解，這樣就得到了相當純凈的脂肪酸。

（3）油脂硬化，干性油

①油脂的硬化（fat hardening）：不飽和脂肪酸在鎳的催化下，氫化到任何一種飽和程度。因為氫化逐步地提高了熔點，該過程稱為油脂的硬化。

②干性油（drying oil）：當把含有共軛雙鍵脂肪酸的油脂涂布在平面上和空氣接觸時，就逐漸變為一層干硬而有彈性的膜，因此這種油脂又稱為干性油（drying oil）。

（4）肥皂和合成洗滌劑

高級脂肪酸鈉鹽結構上一頭連接親水基，一頭連接疏水基。

除油機理：

①遇到一滴油后，疏水基部分沒入油中，親水基伸沒入水中這樣油，將肥皂分子包圍起來。

②受機械力的震動和摩擦，大的油珠多數分散成細小的油珠，然后再受肥皂分子的包圍而分散，不能彼此結合，只能成為極小的油珠懸浮在水中，于是肥皂就呈乳狀液。

目前國內外大量使用合成洗滌劑，這些合成洗滌劑結構有一個共同點，就是均有一個極性的水溶性基團（water—soluble group）和一個非極性的油溶性（oil—soluble）的烴基（C＞12）。

（5）磷脂和生物膜（細胞膜）

在動植物體內含有一類和油脂類似的化合物，稱為類脂質。在分子中含有磷的叫磷脂（phosphatide），磷脂多為甘油酯，以腦磷脂（cephalin）及卵磷脂（1ecithin）為最重要，其結構為

磷脂酰乙醇胺  α-腦磷脂  磷脂酰膽堿　 α-卵磷脂

所有生物膜（biomembrane）幾乎完全是由蛋白質（protein）和脂類（主要是磷脂）兩大類物質組成。

2．蠟

蠟（wax）：化學成分是l6個碳以上的偶數碳原子的羧酸和高級一元醇形成的酯。

蠟多為固體，重要的有下列幾種：

　　

　 蜂蠟，熔點60～62℃　 　鯨蠟，熔點41～46℃   巴西蠟，熔點83～90℃

存在于蜂蜜腹部 　存在于鯨魚頭部　  　 存在于巴西棕櫚葉中

蠟可用于制蠟紙、防水劑、光澤劑等。

3．碳酸的衍生物

從結構上講，碳酸是一個雙羥基化合物，它的水合物稱為原碳酸（ortho-carbonic acid）。

碳酸　 原碳酸

碳酸含有兩個可被取代的羧羥基，可以形成單酰氯、單酰胺、單酯，或形成雙酰氯、雙酰胺、雙酯。

保留一個羥基的碳酸的衍生物是不穩定的，很容易分解放出CO₂。

碳酸單乙酯　 碳酸單酰胺　 碳酸單酰氯

原碳酸含有四個可被取代的羥基，其四氯化合物即是四氯化碳。

（1）光氣

碳酸的二酰氯又叫光氣（phosgene），有毒。

光氣可以由四氯化碳和80％發煙硫酸制備：

光氣在有機合成上是一個重要的試劑，在合成染料中占有重要的位置。

（2）尿素（脲）

尿素（urea）是碳酸的全酰胺，是碳酸的最重要的衍生物。

大量的尿素是用CO₂和NH₃在壓力下制備；

尿素的主要用途是作為肥料。一部分用來制備尿素甲醛樹脂，少量的用來制備巴比妥酸（安眠劑）：

尿素的性質：

①尿素是一元堿，符合于上述的兩性離子的結構，和酸形成鹽：

②尿素和具有一定結構形狀的烷烴、醇等能形成結晶化合物。可用于分離某些很難分離的異構體。

③尿素在微微超過于它的熔點之上加熱時，分解成氨和氰酸。假若加熱不太強烈，有些氰酸和脲縮合，形成二縮脲。硫酸銅和二縮脲反應呈現紫色，可用來鑒定尿素，更可以用來鑒定肽鍵和蛋白質。

　  二縮脲

④測定脲：脲在尿素酶的作用下，可以分解成CO₂和NH₃。分解后放出的氨可用 Nessler（奈斯勒）試劑，通過比色法測定。