第十四節 小兒艾滋病

小兒艾滋病即小兒時期的獲得性免疫缺陷綜合（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），是由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）侵入小兒機體淋巴系統引起的傳染病。AIDS為目前人類最為嚴重的傳染病之一。

一、病因與發病機制

人類免疫缺陷病毒（HIV）屬人類逆轉錄病毒中慢病毒亞科，是一種典型的C型RNA病毒，內含1條單鏈核糖核酸（ssRNA）。HIV侵入人體后，首先識別CD4+T淋巴細胞和巨噬細胞，由病毒外膜的包膜蛋白gp120與細胞表面的CD4受體及輔助受體結合，使gp120構象改變，暴露出與細胞趨化因子受體結合的位點，并與之作用，從而介導HIV對CD4細胞的吸附。繼而病毒脫衣殼，病毒核心部分進入細胞，在逆轉錄酶的作用下病毒的RNA轉錄為雙鏈DNA，雙鏈DNA在整合酶的作用下與宿主細胞染色體DNA整合并形成前病毒DNA，隨染色體復制而復制。在人類，從黏膜感染到出現最初的病毒血癥需要4～11天。經過短暫的高滴度病毒血癥期后，病毒播散到全身淋巴組織。由于機體的免疫應答，病毒復制被抑制，血中病毒含量迅速下降。此后，HIV感染分為兩種不同的發展趨勢，一種為快速進展，感染者迅速發病及死亡；另一種為緩慢進展，感染者進入慢性持續感染階段。影響HIV感染向何種趨勢發展的因素尚不清楚，可能與病毒的毒力、含量、宿主細胞輔助受體及免疫應答能力的差異有關。

CD4+T淋巴細胞消耗的機制：HIV可感染CD4+T淋巴細胞以及表達CD4分子的單核巨噬細胞和樹突狀細胞。病毒在易感細胞內復制、表達、整合并形成融合細胞，提示HIV可干擾或抑制細胞的正常功能，甚至對細胞造成直接損傷。但是，針對HIV的特異性免疫應答則是導致HIV感染細胞損傷的直接原因。被感染的CD4+T細胞由于表面表達HIV抗原，可被機體的細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）所識別和攻擊，CTL清除病毒的同時破壞了大量受感染的CD4+T淋巴細胞。但HIV具有高度變異性，雖然大量病毒被清除，變異的病毒株仍可存活下來，又侵入新生的CD4+T淋巴細胞，并在其中復制表達；再為CTL識別、攻擊和清除，CD4+T淋巴細胞又大量被破壞。如此周而復始，最后CD4+T淋巴細胞被消耗殆盡，形成繼發性免疫缺陷，各種機會性病原體乘虛而入，在體內繁殖并引起疾病。小兒患病多由于母親患病垂直傳播或由于反復輸注HIV污染的血制品（例如血友病患者），少數是由于使用污染的醫療器皿而受到感染。兒童受感染還常累及B淋巴細胞，發生體液免疫紊亂，導致對許多機會性感染易感性增高，以及導致某些腫瘤的發生。

二、臨床表現與診斷

（一）臨床表現

1．前期癥狀

小兒感染HIV后，約經過5年的潛伏期才出現癥狀，絕大多數宮內HIV感染的嬰兒在出生時無臨床癥狀、體格檢查正常。15%～25%圍生期HIV感染的嬰兒在出生后數月發病，以后每年約以10%的比例增加。發病后在1～5年內死亡，少數患兒可存活9年或更長，故小兒艾滋病的臨床經過較成人艾滋病更為兇險。在確診艾滋病之前，患兒常出現一些非特異性的臨床表現，包括輕度生長遲緩、肝脾大、全身淋巴結腫大、間歇發熱、非特異性間歇性腹瀉和慢性皮膚感染等，易與兒科其他疾病相混淆而延誤診斷。

2．臨床征象

（1）持續性全身淋巴結腫大：常為首發的臨床表現。全身淋巴結腫大可持續3個月以上而查不出任何原因，但此時免疫功能已發生紊亂。

（2）遷延反復的病原微生物感染：常出現反復腹瀉、皮疹、肝脾大、口腔鵝口瘡、皮膚黏膜念珠菌病等。隨疾病進展可發生嚴重的敗血癥、細菌性肺炎、腦膜炎、泌尿系感染、蜂窩織炎、慢性中耳炎、慢性鼻竇炎、卡氏肺囊蟲病、各臟器阿米巴病、結核菌感染、EB病毒感染、李斯特菌感染等。反復細菌、病毒、真菌和其他病原微生物感染為小兒AIDS的主要臨床表現之一。最主要的病理所見為慢性肺炎，多為淋巴細胞性間質性肺炎，X線胸部攝片可見網狀和結節狀浸潤影。

（3）免疫功能缺陷易發生機會感染：已明確有HIV感染的患兒如果出現下列機會感染，應作出AIDS病的推測診斷。

1）念珠菌性食管炎。

2）巨細胞病毒性視網膜炎。

3）卡氏肺囊蟲性肺炎。

4）腦弓形蟲病（1月齡以后）。

5）彌漫性慢性非典型性分枝桿菌感染。

（4）具有下列組織學診斷依據的機會感染，則可確診AIDS。

1）彌漫性組織漿菌病。

2）肺外隱球菌病。

3）肺外結核病。

4）復發性沙門菌屬敗血癥。

5）彌漫性/持續性單純皰疹。

（二）實驗室檢查

1．病因學檢查

（1）HIV抗體檢測：

IgG抗體一般在感染后22～27天才能檢出，因此抗體陰性不能排除HIV早期感染，應在2～4周后復查。18個月以下的嬰兒可存在來自母體的被動抗體。

篩選試驗：采用ELISA或免疫熒光試驗檢查血清HIV抗體，陽性者應做驗證試驗，以排除假陽性反應。

驗證試驗：用免疫印跡試驗檢查血清抗gp120、抗gp41和抗gp24。陽性可以確立HIV感染的診斷。

（2）HIV抗原檢查：

檢查血清中p24抗原，其出現早于血清抗體，因此可用于早期診斷。

（3）HIV核酸檢查：

用PCR技術檢測血清中HIV RNA，其陽性結果常較p24抗原檢測早3～5天，較抗體檢測早1～3周，并可定量檢測。

2．免疫學檢查

（1）血細胞檢查：

包括白細胞、血小板及紅細胞計數減少等。

（2）淋巴細胞檢查：

T淋巴細胞亞群計數：正常CD4+T細胞/CD8+T細胞比值為1.5～2.0，AIDS時低于1.0。此外，CD4+T細胞的絕對計數有助于疾病的分期和判斷療效。

（3）皮膚遲發型變態反應試驗：

HIV感染者低下或陰性。

3．免疫狀況分類

各年齡小兒CD4+T淋巴細胞正常值存在差異，在判別T淋巴細胞受抑制時應注意年齡特點。

（三）診斷標準

1．小兒無癥狀性HIV感染

（1）流行病史

1）HIV感染母親所生的嬰兒。

2）有輸入未經抗HIV抗體檢測的血液或血液制品史。

（2）臨床表現無任何癥狀、體征。

（3）實驗室檢查：≥18個月的兒童HIV抗體陽性，且經確認試驗證實者；患兒血漿中HIV RNA（+）。

（4）確診標準

1）≥18個月的小兒，具有相關流行病史，實驗室檢查中任何1項陽性可確診。

2）＜18個月的小兒，具備相關流行病學史，2次不同時間的血漿樣本HIV RNA（+）可確診。

2．小兒AIDS

（1）流行病史同無癥狀性HIV感染。

（2）臨床表現：不明原因的持續性全身淋巴結腫大（直徑＞1cm）、肝脾大、腮腺炎；不明原因的持續發熱超過1個月；慢性反復發作性腹瀉；生長發育遲緩，體重下降明顯（3個月下降＞基線10%）；遷延難愈的間質性肺炎和口腔真菌感染；常發生各種機會感染等。

（3）實驗室檢查：HIV抗體陽性并經確認試驗證實，患兒血漿中HIV RNA（+）；外周血CD4+T淋巴細胞總數減少，CD4+T細胞占淋巴細胞數的百分比減少。

三、治療原則與策略

（一）治療原則

目前，就艾滋病的治療尚無特效的病因療法，但總的治療原則為抗感染、抗腫瘤、殺滅或抑制HIV病毒、增強機體免疫功能。

（二）治療策略

1．抗病毒治療

（1）齊多夫定（zidovudine，AZT）：

為核苷逆轉錄酶抑制劑。未成熟兒1.5mg/kg，每12小時1次，療程為2周；以后2mg/kg，每6小時1次。新生兒2mg/kg口服，或1.5mg/ kg靜脈注射，每6小時1次。兒童90～180mg/m2口服，每6～8小時1次（與其他抗病毒藥物合用時可為180mg/m2，每12小時1次）；或120mg/m2間隔性靜脈注射，每6小時1次；或每小時20mg/m2持續靜脈滴注。青春期患兒的劑量為200mg，3次/天；或300mg，2次/天。

齊多夫定（AZT）常見的不良反應為血液學毒性，包括粒細胞減少癥、貧血，常有頭痛。不常見的不良反應為肌病、肌炎和肝毒性。腎功能減退者應減少劑量；嚴重而持久的粒細胞減少癥和貧血時應暫時停藥，待骨髓功能恢復再重新開始給藥，也可減少齊多夫定（AZT）的劑量和合并使用紅細胞生成素。

（2）奈韋拉平（nevirapine）：

為非核苷酸轉錄酶抑制劑。新生兒5mg/kg，1次/天；14天后改為120mg/m2，每12小時1次；使用14天后以200mg/m2，每12小時1次維持。兒童120～200mg/m2，每12小時1次（開始劑量為120mg/m2，逐漸增加到足量）。青春期200mg，每12小時1次（開始劑量為100mg，每12小時1次，共14天，以后逐漸增加到足量）。

奈韋拉平（NVP）的主要不良反應是皮疹，可發展為危及生命的大皰性滲出性紅斑，此時應即刻停藥。其他不良反應有嗜睡、頭痛、腹瀉和惡心。偶爾發生肝炎和肝功能損害。奈韋拉平（NVP）誘導肝臟細胞色素P450 3A（CYP3A），能與多種藥物發生相互反應。這些藥物包括利福平和利福布汀、口服避孕藥、安眠藥、口服抗凝劑、地高辛、苯妥英鈉和茶堿。

（3）利托那韋（ritonavir）：

為蛋白酶抑制劑。兒童劑量開始為250mg/m2，每12小時1次，逐漸增加到350～400mg/m2，每12小時1次。青春期開始為300mg，2次/天，逐漸增加到600mg，2次/天。

常見的不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉、畏食和腹痛。偶有口周感覺異常和肝酶增高，以及甘油三酯和膽固醇增高、高血糖、酮癥酸中毒等。該藥的代謝主要受肝臟細胞色素p450 A3（CYP3A）的影響，不能與抗組胺類、安眠藥（如阿普唑侖、咪達唑侖和三唑侖等）、鈣離子通道阻滯藥硝苯地平、麥角堿衍生物、苯丙胺、西沙必利、華法林、利福平類和某些抗精神病藥物合用。為減少胃腸道反應，開始劑量宜小，在5天內逐漸增加到足量。

抗病毒治療的指征：①有HIV感染的臨床癥狀，包括臨床表現期A、B或C。②CD4+T淋巴細胞絕對數或百分率下降，達到中度或嚴重免疫抑制。③年齡在1歲以內的患兒，無論其臨床免疫學和病毒負荷狀況如何。④年齡＞1歲的患兒無臨床癥狀者，應嚴密觀察未開始治療的病例的臨床、免疫學和病毒負荷狀況，一旦發現以下情況即開始治療：HIV RVA復制物數量極高或進行性增高；CD4+T淋巴細胞絕對數或百分率很快下降，達到中度免疫抑制，出現臨床癥狀。

2．免疫學治療

（1）白細胞介素-2（IL-2）：

300萬～1800萬U/d，靜脈或皮下注射，5天為1個療程；休息至少8周后開始下1個療程。應監測血漿病毒負荷，控制在50復制物/l以下。

（2）IL-12：

IL-12是另一個有治療價值的細胞因子。體外實驗表明IL-12能增強免疫細胞殺傷被HIV感染細胞的能力。

3．支持治療

靜脈注射人血丙種球蛋白（IVIG）可減少AIDS患兒合并細菌感染的發生率和縮短住院時間。靜脈注射人血丙種球蛋白（IVIG）對預防弓形蟲感染無效，也不能延長患兒的生命。每月定期使用靜脈注射人血丙種球蛋白（IVIG）的指征為低丙種球蛋白血癥、抗體反應低下和適當的抗微生物治療不能控制的反復感染。

4．抗感染治療

AIDS患兒由于免疫功能低下，極易獲得病原微生物感染及機會感染，應根據臨床病原的種類，積極進行抗感染治療及必要的預防治療。如針對肺炎、敗血癥和腦膜炎等細菌感染疾病，選用敏感抗生素治療；針對結核病進行抗結核治療，治療時間應適當延長，不得少于12個月；有結核接觸史或PPD皮膚試驗強陽性的HIV感染兒童，應用異煙肼預防性治療9～12個月；卡氏肺囊蟲肺炎是AIDS常見的機會感染，如果1～5歲兒童的CD4+T細胞計數＜500/μl或6～12歲＜200/μl，并有臨床表現者，應及時預防，常用甲氧芐啶/磺胺甲唑（TMP/SMZ）150mg/（m2?d），分2次口服，連服3天停藥4天；如臨床有病毒、真菌及弓形蟲等感染的表現，應選用相應的藥物治療。

對AIDS的治療目前主張聯合用藥，包括抗病毒治療加免疫學治療聯合用藥以及不同類型的抗病毒藥物間聯合用藥，如齊多夫定（AZT）+奈韋拉平（NVP）+白細胞介素-2 （IL-2）聯合用藥治療。

四、常用治療藥物的安全應用

齊多夫定 zidovudine

【其他名稱】

azidothymidine。

【制劑與規格】

膠囊：100mg；口服溶液：1g/100ml；注射劑：200mg。

【藥理作用】

本品為胸腺嘧啶核苷的合成類似物。在宿主細胞內，本品在酶的作用下轉化為活性型三磷酸齊多夫定。后者通過競爭性抑制HIV逆轉錄酶，抑制病毒DNA的合成、運輸、整合至宿主細胞核及病毒復制。在細胞培養中本品與拉米夫定、去羥肌苷、扎西他濱、多種蛋白酶抑制藥及非核苷類逆轉錄酶抑制藥有協同抗HIV作用。

【適應證】

本品膠囊與其他抗HIV藥物聯合使用，用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的成年人和兒童。由于本品顯示出可降低HIV的母嬰傳播率，故本品亦可用于HIV陽性的孕婦及其新生兒。

【用法與用量】

1．成人劑量

本品與其他抗逆轉錄病毒藥物合用的推薦劑量為1日500或600mg，分2～3次給藥。

2．預防母嬰傳播的劑量

孕婦（孕周＞14周）1日500mg，分次口服（100mg，1日5次），直至分娩開始。在分娩過程中靜脈用齊多夫定2mg/kg，靜脈滴注1小時以上，繼以每小時靜脈滴注1mg/kg直至臍帶結扎。新生兒應按2mg/kg的劑量給予齊多夫定口服溶液，每6小時服藥1次。出生后12小時內開始給藥，并持續服用至6周。不能口服的嬰兒應靜脈給齊多夫定1.5mg/kg，每6小時給藥1次，每次給藥時間大于30分鐘。

血紅蛋白水平降至7.5～9g/dl（4.65～5.59mmol/L）或中性粒細胞計數降至（0.75～1.0）×109/L的患者，應減少齊多夫定的用量或終止齊多夫定的治療。

3．腎功能減退患者的用藥劑量

晚期腎衰竭患者1日劑量為300～400mg，治療中應根據患者的周圍血象及臨床反應調整劑量。對于進行血液透析及腹膜透析的腎衰竭患者，推薦劑量為每6～8小時100mg。

4．肝功能減退患者的用藥劑量

肝功能減退患者由于葡糖醛酸化作用的減弱而引起齊多夫定的蓄積，因此必須進行劑量調整，但目前尚無理想的推薦方案。如果無法監測齊多夫定的血漿濃度，醫師應特別注意觀察患者有無不耐受的征象，并適當減量或延長用藥間隔時間。

【注意事項】

1．盡管懷孕期間使用本品可預防HIV的母嬰傳播，但在某些病例中仍有發生母嬰傳播的可能。

2．療程中應仔細監測周圍血象。晚期HIV感染患者在治療開始后的3個月內，至少每2周查1次血常規，此后至少每月復查1次。早期HIV感染患者（通常骨髓功能儲備較好）血液系統不良反應的發生率較低，可每1～3個月檢查1次。

血紅蛋白水平低至7.5～9g/dl或中性粒細胞計數低至（0.75～1.0）×109/L時應減少每日劑量，直至有骨髓恢復的跡象；否則，應停用藥2～4周以促進骨髓恢復。通常在減少用藥劑量2周內骨髓得到恢復。

3．肥胖、長期用核苷類似物治療或女性患者出現乳酸性酸中毒及重度脂肪肝的風險更大。在用本品治療的患者，如在臨床上或實驗室檢驗中出現乳酸性酸中毒或肝毒性的征象，應停止用藥。

4．本品屬美國FDA妊娠風險分級C級，藥物僅在潛在的受益超過對胎兒潛在的風險的情況下方能使用。妊娠14周內的孕婦患者用藥要在權衡利弊后作出決定，在孕期14～34周期間開始口服本品并持續至分娩開始，分娩過程中應靜脈給藥。

5．哺乳期婦女使用本品對乳兒的風險不能排除。

6．兒童用藥 3～12個月的嬰兒可服用本品口服溶液。3個月以上的兒童推薦初始劑量為360～480mg/m2，分3或4次與其他抗HIV藥物合用。

7．長期使用本品可引起肌炎或肌病。

8．使用本品可出現免疫重建綜合征。

9．接受α干擾素與抗逆轉錄病毒藥聯合治療的HIV/HCV協同感染的患者有肝臟失代償的風險，有的可致死。

10．對本品及其藥品中任一成分有嚴重過敏史者禁用；中性粒細胞計數異常低下（＜0.75×109/L）或血紅蛋白水平異常低下（＜7.5g/dl）者禁用。

【不良反應】

1．下述情況多見于接受大劑量治療（1日1200～1500mg）的患者和晚期HIV患者（特別是治療前骨髓功能儲備差者），特別是當患者CD4細胞計數＜100個/μl時，必要時需減量或終止治療。這些情況有①心肌病；②惡心、嘔吐、口腔黏膜色素沉著、腹痛、吞咽困難、畏食、腹瀉、便秘、胃腸脹氣等；③貧血（可能需要輸血）、中性粒細胞減少癥、白細胞減少、再生障礙性貧血等。

2．接受本品治療的初期中性粒細胞計數、血紅蛋白水平及血清維生素B12水平偏低者，中性粒細胞減少的發生率增加。血小板減少癥、全血細胞減少（伴骨髓再生不良）和真性紅細胞發育不良。

3．可能會出現肝功能紊亂如嚴重的脂肪變性、相關的肝大、血中肝酶水平和膽紅素升高及胰腺炎。

4．非低氧血癥性乳酸性酸中毒。

5．肌痛、肌病。

6．頭痛、頭暈、失眠、感覺異常、嗜睡、喪失智力、驚厥、焦慮、抑郁等。

7．呼吸困難、咳嗽。

8．皮膚和指甲色素沉著、皮疹、蕁麻疹、瘙癢、出汗等。

9．尿頻、味覺倒錯、發熱、不適、全身痛、寒戰、胸痛、感冒樣綜合征、男子女性型乳房、虛弱等。

【藥物相互作用】

1．利福平可使本品的AUC減少48%±34%。其臨床意義尚不清楚。

2．阿司匹林、可待因、嗎啡、吲哚美辛、酮替芬、萘普生、奧沙西泮、勞拉西泮、西咪替丁、氯貝丁酯、氨苯砜可以通過競爭性抑制葡糖醛酸化過程或直接抑制肝臟微粒體代謝而影響本品的代謝。當上述藥物與本品聯合應用，特別是長期應用時，應充分考慮引起藥物相互作用的可能。

3．司他夫定、利巴韋林可拮抗本品的抗病毒活性，應避免同時應用。

4．與具有細胞毒性或骨髓抑制作用的藥物如全身用噴他脒、氨苯砜、乙胺嘧啶、復方磺胺甲唑、兩性霉素B、氟胞嘧啶、更昔洛韋、α干擾素、長春新堿、長春堿及多柔比星同時應用，發生中性粒細胞減少、貧血或骨髓抑制等血液不良反應的風險增加。上述藥物必須與本品同用時，應密切監測腎功能及周圍血象。

5．與吡嗪酰胺合用，本品能使吡嗪酰胺的血藥濃度顯著降低，療效降低。

6．與司他夫定合用，兩者均由胸苷激酶調節單磷酸化，本品對胸苷激酶的親和力更強，司他夫定的有效性下降。

奈韋拉平 nevirapine

【其他名稱】

艾極，艾太。

【制劑與規格】

片劑：0.2g；混懸液：2.4g/240ml。

【藥理作用】

本品是HIV-1的非核苷類逆轉錄酶抑制劑（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTI）。奈韋拉平與HIV-1的逆轉錄酶直接連接并且通過破壞此酶的催化位點來阻斷RNA依賴和DNA依賴的DNA聚合酶活性。

【適應證】

奈韋拉平與其他抗逆轉錄病毒藥物合用治療HIV-1感染。單用此藥可能產生HIV的急性耐藥。

【用法與用量】

兒童劑量 對于2個月～8歲（不含8歲）的兒童，口服推薦劑量是用藥初始2周按4mg/kg，1天1次給藥，之后為7mg/kg，1天2次給藥。對于8歲和8歲以上的兒童患者，推薦劑量為初始2周按4mg/kg，1天1次，之后為4mg/kg，1天2次。兒童患者每日用藥的總劑量不得超過400mg。

【注意事項】

1．本品開始治療時CD4細胞計數較高（成年女性＞250個/μl，成年男性＞400個/μl）者，發生肝臟毒性的風險大，尤其在治療的頭12周，其中頭6周的風險最大。開始治療前應做受益/風險評價，開始治療后應加強監測，一旦出現肝臟不良反應，應終身停用本品。

2．肝纖維化或肝硬化患者使用本品，肝臟毒性的程度加重。

3．乙肝病毒和丙肝病毒混合感染者以及氨基轉移酶升高者，開始治療后的6周內發生肝毒性的風險大。

4．女性（包括孕婦聯合應用奈韋拉平與其他抗逆轉錄病毒藥治療HIV感染）發生肝毒性的風險更大，尤其是在治療的頭12周。其中頭6周，以及在CD4細胞計數＞250個/μl時風險最大。

5．本品治療的頭12周皮膚反應的風險增加，尤其是在其中頭6周的風險最大，應加強監測，一旦出現嚴重皮膚反應，應終身停用本品。女性發生皮疹的風險更大。

6．哺乳期婦女使用本品對乳兒的風險不能排除。

7．應用本品必須先經歷14天的引導期，每天服用200mg（兒科患者每天4mg/kg），以減少發生皮疹的風險。若在引導期內發現皮疹，應待皮疹消失后增加用藥劑量。

8．在臨床試驗中，本品與潑尼松（治療前14天內每天服用40mg）聯用會擴大治療頭6周內皮疹的范圍和程度。因此，不推薦用潑尼松預防奈韋拉平引起的皮疹。

9．奈韋拉平主要由肝臟代謝，由腎進行代謝物的消除。因此肝、腎功能不全患者用藥時要特別注意。

10．兒科患者應用本品聯合齊多夫定，出現粒細胞缺乏的風險更大。

11．患者可出現免疫重建綜合征。

12．孕婦口服給藥屬美國FDA妊娠風險B級。

13．對本品過敏者禁用；中等或嚴重程度的肝臟損害者禁用。

【不良反應】

本品最嚴重的不良反應為肝毒性、肝衰竭以及Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等過敏反應。其他嚴重的反應有貧血、中性粒細胞減少、粒細胞生成障礙、橫紋肌溶解等。

由本品引起的肝炎、嚴重危及生命的肝臟毒性及致命的急性肝炎均有報道。在臨床研究中肝炎的發生率約1%。

在Ⅱ、Ⅲ期臨床研究中約16%的患者出現皮疹。皮疹通常為輕至中度，皮膚有紅斑或丘斑疹，有或無瘙癢癥。皮疹分布于軀干、面部和手、足，主要在前6周中出現。25%的嚴重皮疹患者需住院治療，約7%的患者由于皮疹而停藥。

其他常見的不良反應有腹瀉、惡心、頭痛、疲乏。脂肪代謝障礙相對少見。

【藥物相互作用】

1．本品經肝臟CYP3A代謝，與其他經此類酶代謝的藥物發生競爭性抑制，可導致雙方的血藥濃度升高和毒性增加。另外，藥酶誘導藥可使本品的血藥濃度降低。本品本身也有輕、中度的藥酶誘導作用，可以降低其他藥物的濃度。

2．本品與利福布汀同用時，可使利福布汀的血藥濃度升高，只能在確有適應證時及密切觀察下聯合使用。與利福平合用，可使本品的血藥濃度降低；禁止兩者聯合應用，可用利福布汀作為替代。

3．禁止本品與酮康唑聯合應用，因可引起酮康唑的血藥濃度明顯下降，而奈韋拉平的血藥濃度升高。

4．與氟康唑合用，奈韋拉平的血藥濃度大幅上升，需加強監測不良反應的發生。

5．與伏立康唑合用，奈韋拉平的血藥濃度上升，伏立康唑的血藥濃度也出現波動（上升或下降）。

6．使用口服避孕藥或其他激素避孕藥的患者使用本品時，應改用其他非激素的避孕藥，因為奈韋拉平可降低激素的血藥濃度，使之失效。

7．與美沙酮合用，奈韋拉平會增加肝臟代謝而降低美沙酮的血藥濃度，需增加美沙酮的劑量，監測撤藥綜合征。

【應急處理】

1．患者一旦出現肝臟疾病的癥狀或體征（包括易疲勞、不適、畏食、惡心、黃疸、肝觸痛及腫大），應立即進行體檢。患者用藥后出現肝功能輕至重度異常時，應停藥并給予保肝治療；肝功能恢復正常后，可以恢復用藥；但若再次發生肝功能異常，應永久性停藥。

2．有全身癥狀的高敏反應的皮疹患者，包括肝炎、嗜酸性粒細胞增多、粒細胞缺乏、腎功能障礙或有其他器官受損跡象的患者，必須永久性停藥；對于產生嚴重皮疹或伴隨全身癥狀（如發熱、水腫、肌肉或關節痛、水皰、口腔損害、結膜炎或全身不適）的皮疹，包括SJS和TEN患者，應立即永久性停藥并進行檢查。

3．若患者在用藥導入期14日內出現皮疹，患者的用藥劑量不能再增加，直至皮疹消失為止。

4．治療中如果患者停藥超過7日，應按照給藥原則重新開始用藥。

5．藥物過量的癥狀及處理 用藥過量時可出現水腫、紅斑、乏力、發熱、頭痛、失眠、惡心、皮疹、眩暈、嘔吐、體質量減輕及浸潤性肺炎等癥狀。本藥尚無特異性解毒藥，用藥過量時主要采取對癥、支持治療。

利托那韋 ritonavir

【其他名稱】

愛治威，利托那韋鈉。

【制劑與規格】

軟膠囊：100mg；口服液：6g/75ml。

【藥理作用】

本品為人免疫缺陷病毒-1（HIV-1）和人免疫缺陷病毒-2（HIV-2）蛋白酶抑制劑，抑制病毒gag-pol多蛋白前體裂解為功能蛋白，而形成無感染活性的病毒顆粒。

【適應證】

單獨或與抗逆轉錄病毒的核苷類藥物合用治療晚期或非進行性的艾滋病患者。

【用法與用量】

兒童劑量：口服給藥，2歲以上的兒童推薦劑量為1次400mg/m2，1 日2次；初始劑量為1次250mg/m2，1日2次；每2～3日每次用量增加50mg/m2。最大劑量1次不超過600mg，1日2次。

【注意事項】

1．由于本品對某些藥物的肝臟代謝有影響，在與某些非鎮靜性的抗組胺藥、鎮靜催眠藥、抗心律失常藥或麥角生物堿制劑使用時，可導致嚴重的或威脅生命的不良反應。

2．可引發心臟傳導異常（如P-R間期延長、二～三度房室傳導阻滯）、器質性心臟病、原有心臟傳導異常、缺血性心臟病、心肌疾病或使合用延長P-R間期藥物的患者風險增加。

3．本品有肝毒性，有病例致死。危險因素有合用替拉那韋、混合感染乙肝或丙肝、肝病、肝酶異常或肝炎等，宜加強監測肝功能。

4．可引起胰腺炎，有的可致死，宜加強監測。

5．A型或B型的血友病患者使用蛋白酶抑制藥后可出現出血癥狀。

6．使用蛋白酶抑制藥可引發或加重高血糖、糖尿病酮癥酸中毒。

7．可顯著升高總甘油三酯和膽固醇，宜加強監側。

8．已觀察到蛋白酶抑制藥之間有交叉耐藥性。

9．機會性感染患者使用本品可出現炎癥反應（免疫重建綜合征）。

10．哺乳期婦女使用本品對乳兒的風險不能排除。

11．孕婦口服給藥屬美國FDA妊娠風險為B級。

12．本藥膠囊最好與食物同服，以利于吸收。

13．對本品或本品中的任何成分過敏者禁用。

14．禁止本品與阿夫唑嗪、胺碘酮、芐普地爾、氟卡尼、普羅帕酮、奎尼丁、特非那定、麥角生物堿、西沙必利、匹莫齊特、咪達唑侖、三唑侖或伏立康唑合用。

【不良反應】

本品的耐受性一般良好。常見的不良反應有惡心（23%～26%）、嘔吐（13%～15%）、腹瀉（13%～18%）、虛弱（9%～14%）、腹痛（3%～7%）、畏食（1%～6%）、味覺異常（1%～10%）、感覺異常（3%～6%）。此外還有頭痛、乏力、口周感覺異常、末梢感覺異常、血管擴張和實驗室檢查異常，如甘油三酯與膽固醇、丙氨酸氨基轉移酶與門冬氨酸氨基轉移酶、尿酸值升高。本品的不良反應發生率在治療開始的2～4周最高，因為在此時期內本品的血藥濃度高。

嚴重的不良反應有房室傳導阻滯、P-R間期延長、右束支傳導阻滯，暈厥，紅斑（＜2%）、多形紅斑（＜2%）、Stevens-Johnson綜合征（罕見），高血糖、糖尿病（＜2%），胰腺炎（＜2%），中性粒細胞減少，黃疸（＜2%）、肝炎（＜2%）、肝毒性，變態反應、免疫重建綜合征，急性腎衰竭（＜2%）、腎毒性（＜2%）。

【藥物相互作用】

1．西沙必利、特非那定、雷諾嗪或匹莫齊特等與本品合用，其通過CYP3A4介導的代謝被本品抑制，血藥濃度升高，可出現Q-T間期延長、尖端扭轉型室性心動過速或心臟停搏等心臟毒性。合用屬禁忌。

2．奎尼丁、西洛多辛、考尼伐坦、托伐普坦、決奈達隆、依普利酮等與本品合用，其通過CYP3A4介導的代謝被本品抑制，血藥濃度升高，出現不良反應的風險增加。合用屬禁忌。

3．普羅帕酮、恩卡尼、氟卡尼等與本品合用，其代謝下降，血藥濃度升高，出現心律失常的風險增加。合用屬禁忌。

4．芐普地爾、咪達唑侖或三唑侖等與本品合用，其代謝下降，血藥濃度升高，出現不良反應的風險增加，合用屬禁忌。

5．麥角衍生物與本品合用，其通過細胞色素P450介導的麥角胺代謝被本品抑制，出現麥角中毒的風險增加。合用屬禁忌。

6．波生坦與本品合用，其通過CYP3A4和OATP介導的代謝被本品抑制，血藥濃度大幅升高。合用屬禁忌。

7．本品小劑量與茚地那韋作初始治療，可引起腎結石的發生率升高，不作推薦。

8．洛伐他汀或辛伐他汀與本品合用，其通過CYP3A4介導的代謝被本品抑制，出現肌病或橫紋肌溶解的風險增加。

9．氟替卡松與本品合用，其通過CYP3A4介導的代謝被本品抑制，其血藥濃度升高，而可的松的血藥濃度下降。后者可引起出現庫欣綜合征的風險增加。

10．利福布汀、西地那非、長春堿、長春新堿、文拉法辛、阿瑞匹坦、依維莫司、芬太尼、伊沙匹隆、舒尼替尼、尼羅替尼、拉帕替尼或達沙替尼等與本品合用，其通過CYP3 A4介導的代謝被本品抑制，血藥濃度升高，出現毒性反應的風險增加。

11．秋水仙堿等與本品合用，其通過CYP3A4和P～糖蛋白介導的代謝被本品抑制，血藥濃度升高，出現毒性反應的風險增加。

12．依曲韋侖等與本品合用，其通過CYP3A4介導的代謝被本品誘導，血藥濃度下降。

13．與地高辛合用，本品介導了P-糖蛋白的抑制，地高辛的非腎清除下降，AUC顯著增加，出現毒性反應的風險增加。

14．夫西地酸與本品合用，兩者的代謝相互抑制，血藥濃度均增高，可出現肝毒性。

15．與大蒜合用，大蒜誘導CYP450和P-糖蛋白，蛋白酶抑制藥的血藥濃度下降，出現病毒耐藥和治療失敗的風險增加。

16．托泊替康與本品合用，其P-糖蛋白介導的代謝被抑制，血藥濃度上升，宜加強監測。

17．與利福平合用，本品通過CYP3A4介導的代謝被利福平誘導，本品的血藥濃度降低。

18．伏立康唑與本品合用，其CYP2C9和CYP2C19介導的代謝被本品誘導，伏立康唑的血藥濃度下降，有效性下降。

19．常用于艾滋病患者的地塞米松、伊曲康唑、酮康唑（不推薦與劑量超過1日200mg的酮康唑或依曲康唑合用）、氯雷他定、美沙酮、奈法唑酮、奎寧和舍曲林等藥物也能與本品發生相互作用，與本品合用時需謹慎。

【應急處理】

藥物過量的處理：本藥無特異性解毒藥。用藥過量的處理包括一般性支持措施，如具備指征，應采用催吐或洗胃清除未吸收的藥物，同時保持氣道通暢，也可給予藥用炭去除未吸收的藥物。

（孫建蘭 李雷 李德華 杜寧）