第三節(jié) 風濕熱

風濕熱（rheumatic fever）是一種常見的反復發(fā)作的急性或慢性全身性結(jié)締組織炎癥，主要累及心臟、關(guān)節(jié)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和皮下組織。臨床表現(xiàn)以心臟炎和關(guān)節(jié)炎為主，可伴有發(fā)熱、毒血癥、皮疹、皮下小結(jié)、舞蹈病等。本病多發(fā)于冬、春陰雨季節(jié)，潮濕和寒冷是重要誘因。初發(fā)年齡以6～15歲多見，主要發(fā)生在學齡期，4歲以前發(fā)病很少見，而25歲以后也較不常見。男女比例相當。

一、病因與發(fā)病機制

風濕熱是A組乙型溶血性鏈球菌咽峽炎后的自身免疫性疾病，0.3%～3%由該菌引起的咽峽炎患兒在發(fā)病1～4周發(fā)生風濕熱。其他鏈球菌或細菌均證明與風濕熱的發(fā)病無關(guān)。風濕熱的發(fā)病與A組乙型溶血性鏈球菌的特殊結(jié)構(gòu)成分和細胞外產(chǎn)物有關(guān)。A組乙型溶血性鏈球菌的莢膜透明質(zhì)酸與人體關(guān)節(jié)滑膜有共同抗原；細胞壁外層蛋白質(zhì)中M蛋白和M相關(guān)蛋白、中層多糖中N-乙酰葡糖胺和鼠李糖均與人體心肌和心瓣膜有共同抗原；其細胞壁的蛋白與人體心肌肌膜和丘腦下核、尾狀核之間亦有共同抗原。這樣鏈球菌感染后，機體產(chǎn)生抗鏈球菌抗體，一方面可清除鏈球菌起保護作用，另一方面可與人體組織產(chǎn)生免疫交叉反應(yīng)導致器官損害。鏈球菌抗原的分子模擬是風濕熱發(fā)病的主要機制，抗鏈球菌抗原與抗鏈球菌抗體還可以形成循環(huán)免疫復合物在人體關(guān)節(jié)滑膜、心肌、心瓣膜等沉積，激活補體成分產(chǎn)生炎癥病變。宿主的遺傳易感性或免疫應(yīng)答性改變在風濕熱的發(fā)病機制中起一定作用。

二、臨床表現(xiàn)與診斷

（一）臨床表現(xiàn)

1．前驅(qū)癥狀

在典型癥狀出現(xiàn)前1～6周可有咽喉炎或扁桃體炎等上呼吸道感染表現(xiàn)，如發(fā)熱、咽痛、頜下淋巴結(jié)腫大等。50%～70%的患者有不規(guī)則發(fā)熱，輕、中度發(fā)熱較常見，亦可有高熱。半數(shù)以上的患者前驅(qū)癥狀輕微或短暫而未注意。

2．風濕性關(guān)節(jié)炎

呈游走性、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，以膝、踝、肘、肩等大關(guān)節(jié)受累為主，局部可有紅、腫、熱、痛。關(guān)節(jié)疼痛很少持續(xù)1個月以上，通常在2周內(nèi)消退，無關(guān)節(jié)畸形但常反復發(fā)作。輕癥及不典型病例可呈單或少關(guān)節(jié)受累，或累及一些不常見的關(guān)節(jié)如髖關(guān)節(jié)、指關(guān)節(jié)、下頜關(guān)節(jié)、胸鎖關(guān)節(jié)、胸肋間關(guān)節(jié)，后者常被誤認為心臟炎癥狀。

3．風濕熱的其他表現(xiàn)

除游走性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎外，風濕熱可表現(xiàn)為心臟炎、皮下結(jié)節(jié)、環(huán)形紅斑和舞蹈病。這些表現(xiàn)可以單獨或合并出現(xiàn)。皮膚和皮下組織的表現(xiàn)不常見，通常只發(fā)生在已有關(guān)節(jié)炎、舞蹈病或心臟炎患者中。

（1）心臟炎：

輕癥患者可僅有無其他原因可解釋的進行性心悸、氣促加重，或僅有頭暈、疲乏等亞臨床型心臟炎表現(xiàn)。竇性心動過速常是心臟炎的早期表現(xiàn)，心率與體溫升高不成比例。重者可出現(xiàn)瓣膜病如二尖瓣狹窄、主動脈瓣關(guān)閉不全等。心包炎多為輕度。心臟炎可以單獨出現(xiàn)，也可與其他癥狀合并出現(xiàn)。

（2）環(huán)形紅斑：

皮疹為淡紅色環(huán)狀紅斑，中央蒼白，時隱時現(xiàn)，驟起，數(shù)小時或1～2天消退，常分布在四肢近端和軀干。環(huán)形紅斑常在鏈球菌感染后較晚出現(xiàn)。

（3）皮下結(jié)節(jié)：

為稍硬、無痛性小結(jié)節(jié)，位于關(guān)節(jié)伸側(cè)的皮下組織，尤其肘、膝、腕、枕或胸腰椎棘突處，與皮膚無粘連，表面皮膚無紅腫炎癥改變，常與心臟炎同時出現(xiàn)，是風濕活動的表現(xiàn)之一。

（4）舞蹈病：

常見于4～7歲兒童，為一種不自主的軀干或肢體動作。面部表現(xiàn)為擠眉眨眼、搖頭轉(zhuǎn)頸、努嘴伸舌；肢體表現(xiàn)為各方向無節(jié)律的交替動作，激動興奮時加重，睡眠時消失。

（5）其他癥狀：

可出現(xiàn)多汗、鼻出血、瘀斑、腹痛等。有腎損害時，尿中可出現(xiàn)紅細胞及蛋白。

（二）診斷

1．主要指標

①心臟炎；②關(guān)節(jié)炎；③舞蹈病；④環(huán)形紅斑；⑤皮下小結(jié)。

2．次要指標

①既往有風濕熱史；②關(guān)節(jié)痛；③發(fā)熱；④急性期反應(yīng)物增高；⑤一度房室傳導阻滯。

3．確診依據(jù)

2條主要指標或1條主要指標加2條次要指標加近期A族鏈球菌感染的證據(jù)。近期A族鏈球菌感染的證據(jù)有近期患猩紅熱，或ASO或其他抗鏈球菌抗體滴度升高，或咽培養(yǎng)A族溶血性鏈球菌陽性。

三、治療原則與策略

（一）治療原則

治療目標：清除鏈球菌感染，去除誘發(fā)風濕熱的病因；控制臨床癥狀，使心臟炎、關(guān)節(jié)炎、舞蹈病及風濕熱癥狀迅速緩解，解除風濕熱帶來的痛苦；處理各種并發(fā)癥，提高患者身體素質(zhì)和生活質(zhì)量，延長壽命。

（二）治療策略

1．一般治療

注意保暖，避免潮濕和受寒。有心臟炎者應(yīng)臥床休息，待體溫正常、心動過速控制、心電圖改善后，繼續(xù)臥床休息3～4周后恢復活動。急性關(guān)節(jié)炎早期亦應(yīng)臥床休息至ESR、體溫正常后開始活動。

2．消除鏈球菌感染灶

這是去除風濕熱病因的重要措施，否則本病將會反復發(fā)作或遷延不愈。目前公認芐星青霉素是首選藥物，對初發(fā)鏈球菌感染，體質(zhì)量27kg以下者可肌內(nèi)注射芐星青霉素60萬U/次，體質(zhì)量在27kg以上用120萬U/次劑量即可，1次/天，連用2～4周。對再發(fā)風濕熱或風濕性心臟病的預防用藥可視病情而定。

3．抗風濕治療

對單純關(guān)節(jié)受累首選非甾體抗炎藥，常用阿司匹林（乙酰水楊酸），開始劑量為小兒80～100mg/（kg?d），分3～4次口服。亦可用其他非甾體抗炎藥，如萘普生、吲哚美辛等。對已發(fā)生心臟炎者，一般采用糖皮質(zhì)激素治療，常用潑尼松，開始劑量為成人30～40mg/d，小兒1.0～1.5mg/（kg?d），分3～4次口服，病情緩解后減量至10～15mg/d維持治療。為防止停用激素后出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，可于停用激素前2周或更早一些時間加用阿司匹林，待激素停用2～3周后才停用阿司匹林。對病情嚴重，如有心包炎、心臟炎并急性心力衰竭者可靜脈滴注地塞米松5～10mg/d或氫化可的松200mg/d，至病情改善后改口服激素治療。抗風濕療程為單純關(guān)節(jié)炎6～8周，心臟炎療程最少12周。如病情遷延，應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果，延長療程至病情完全恢復為止。

4．對癥治療

對有舞蹈病的患者應(yīng)盡量避免強光、噪聲刺激，在上述治療的基礎(chǔ)上首選丙戊酸，對于該藥物無效或是嚴重舞蹈病如癱瘓的患者，應(yīng)用利培酮治療。多巴胺受體阻斷藥物如氟哌啶醇也可能有用。

四、常用治療藥物的安全應(yīng)用

青霉素詳見第三章第三節(jié)常見治療藥物的安全應(yīng)用項下。潑尼松詳見本章第一節(jié)常用治療藥物的安全應(yīng)用項下。

阿司匹林 aspirin

【其他名稱】

acetylsalicylic acid，乙酰水楊酸，拜阿司匹靈。

【制劑與規(guī)格】

片劑：50mg/片，100mg/片。

【藥理作用】

1．鎮(zhèn)痛作用

主要是通過抑制前列腺素及其他能使人體對機械性或化學性刺激敏感的物質(zhì)（如緩激肽、組胺）的合成，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥。但不能排除中樞鎮(zhèn)痛（可能作用于下視丘）的可能性。

2．消炎作用

可能由于本品作用于炎癥組織，通過抑制前列腺素或其他能引起炎性反應(yīng)的物質(zhì)（如組胺）的合成而起消炎作用，抑制溶酶體酶的釋放及白細胞活力等也可能與其有關(guān)。

3．解熱作用

可能通過作用于下視丘體溫調(diào)節(jié)中樞引起外周血管擴張，皮膚血流增加，出汗，使散熱增加而起解熱作用。

4．抗風濕作用

本品的抗風濕機制除解熱、鎮(zhèn)痛作用外，主要在于消炎作用。

5．對血小板聚集的抑制作用

是通過抑制血小板的前列腺素環(huán)氧酶（prostaglandin cyclooxygenase）從而防止血栓烷A2的生成而起作用（TXA2可促使血小板聚集）。

【適應(yīng)證】

1．鎮(zhèn)痛、解熱

阿司匹林通過血管擴張短期內(nèi)可以起到緩解頭痛的效果，該藥對鈍痛的作用優(yōu)于對銳痛的作用。故該藥可緩解輕或中度的鈍疼痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛，也用于感冒、流感等退熱。該品僅能緩解癥狀，不能治療引起疼痛、發(fā)熱的病因，故需同時應(yīng)用其他藥物參與治療。

2．消炎、抗風濕

阿司匹林為治療風濕熱的首選藥物，用藥后可解熱、減輕炎癥，使關(guān)節(jié)癥狀好轉(zhuǎn)，血沉下降，但不能去除風濕的基本病理改變，也不能預防心臟損害及其他并發(fā)癥。如已有明顯心肌炎，一般都主張先用腎上腺皮質(zhì)激素，在風濕癥狀控制之后、停用激素之前加用該品治療，以減少停用激素后引起的反跳現(xiàn)象。

3．關(guān)節(jié)炎

除風濕性關(guān)節(jié)炎外，該品也用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎，可改善癥狀，為進一步治療創(chuàng)造條件。此外，該品用于骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎以及其他非風濕性炎癥的骨骼肌肉疼痛，也能緩解癥狀。

4．抗血栓

該品對血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成。臨床可用于預防暫時性腦缺血發(fā)作（TIA）、心肌梗死、心房顫動、人工心臟瓣膜、動靜脈瘺或其他手術(shù)后的血栓形成；也可用于治療不穩(wěn)定型心絞痛。

5．皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征（川崎病）

患川崎病的患兒應(yīng)用阿司匹林，目的是減少炎癥反應(yīng)和預防血管內(nèi)血栓的形成。

6．預防消化道腫瘤

長期規(guī)律地使用阿司匹林可以大大降低胃腸道腫瘤的發(fā)生率。

7．抑制血小板凝集

高海拔登山時使用阿司匹林，除能緩解頭痛外，還能抑制血小板的釋放反應(yīng)，抑制血小板聚集。

【用法與用量】

1．成人口服量

（1）解熱、鎮(zhèn)痛：

1次0.3～0.6g，1日3次，必要時每4小時1次。

（2）抗風濕：

1日3～5g（急性風濕熱可用到7～8g），分4次口服。

（3）抑制血小板聚集：

尚無明確用量，多數(shù)主張應(yīng)用小劑量，如50～150mg，每24小時1次。

（4）治療膽道蛔蟲病：

1次1g，1日2～3次，連用2～3日；陣發(fā)性絞疼停止24小時后停用，然后進行驅(qū)蟲治療。

2．小兒口服量

研究發(fā)現(xiàn)，如果孩子在患病毒感染性疾病時服用了阿司匹林，得瑞氏綜合征的可能性更高，所以建議不要給孩子或任何不到19歲的人服阿司匹林。要常備對乙酰氨基酚或布洛芬來緩解疼痛和發(fā)熱。

（1）解熱、鎮(zhèn)痛：

每日按體表面積1.5g/m2，分4～6次口服，或每次按體重5～10mg/ kg，或每次每歲60mg，必要時4～6小時1次。

（2）抗風濕：

每日按體重80～100mg/kg，分3～4次服。如果1～2周未獲療效，可根據(jù)血藥濃度調(diào)整用量。有些病例需增至每日130mg/kg。

（3）小兒用于皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征（川崎病）：

開始每日按體重80～100mg/kg，分3～4次服，熱退2～3天后改為每日30mg/kg，分2～4次服，連服2個月或更久。血小板增多、血液呈高凝狀態(tài)期間，每日5～10mg/kg，1次頓服。

（4）預防血栓、動脈粥樣硬化及心肌梗死：

0．3/次，1日1次；預防暫時性腦缺血：每次0.6g，1日2次。

（5）治療膽道蛔蟲：

每次1g，1日2～3次，連服2～3日。

【注意事項】

下列情況時使用阿司匹林應(yīng)謹慎：

1．對止痛藥/抗炎藥、抗風濕藥過敏，或存在其他過敏反應(yīng)。

2．胃十二指腸潰瘍史，包括慢性潰瘍、復發(fā)性潰瘍、胃腸道出血史。

3．與抗凝藥合用（見藥物相互作用）。

4．對于腎功能或心血管循環(huán)受損的患者（例如腎血管性疾病、充血性心力衰竭、血容量不足、大手術(shù)、敗血癥或嚴重的出血性事件），阿司匹林可能進一步增加腎臟受損和急性腎衰竭的風險。

5．對于嚴重葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏癥患者，阿司匹林可能誘導溶血或者溶血性貧血，可增加溶血風險的因素如高劑量、發(fā)熱和急性感染。

6．肝功能損害。

7．阿司匹林可能導致支氣管痙攣并引起哮喘發(fā)作或其他過敏反應(yīng)。危險因素包括支氣管哮喘，花粉癥，鼻息肉，或慢性呼吸道感染。這也適用于對其他物質(zhì)有過敏反應(yīng)的患者（例如皮膚反應(yīng)、瘙癢、風疹）。

8．由于阿司匹林對血小板聚集的抑制作用可持續(xù)數(shù)天，可能導致手術(shù)中或手術(shù)后增加出血。

9．低劑量阿司匹林減少尿酸的消除，可誘發(fā)痛風。

【不良反應(yīng)】

1．胃腸道癥狀

胃腸道癥狀是阿司匹林最常見的不良反應(yīng)，較常見的癥狀有惡心、嘔吐、上腹部不適或疼痛等。

2．過敏反應(yīng)

特異性體質(zhì)者服用阿司匹林后可引起皮疹、血管神經(jīng)性水腫及哮喘等過敏反應(yīng)，多見于中年人或鼻炎、鼻息肉患者。系阿司匹林抑制前列腺素的生成所致，也與其影響免疫系統(tǒng)有關(guān)。哮喘大多嚴重而持久，一般用平喘藥多無效，只有激素效果較好。還可出現(xiàn)典型的阿司匹林三聯(lián)征（阿司匹林不耐受、哮喘與鼻息肉）。

3．中樞神經(jīng)系統(tǒng)

神經(jīng)癥狀一般在服用量大時出現(xiàn)，出現(xiàn)所謂水楊酸反應(yīng)，癥狀為頭痛、眩暈、耳鳴、視聽力減退。用藥量過大時可出現(xiàn)精神錯亂、驚厥甚至昏迷等，停藥后2～3天癥狀可完全恢復。大劑量時還可引起中樞性的惡心和嘔吐。

4．肝損害

阿司匹林引起肝損傷通常發(fā)生于大劑量應(yīng)用時。這種損害不是急性的作用，其特點是發(fā)生在治療后的幾個月，通常無癥狀，有些患者出現(xiàn)腹部的右上方不適和觸痛。血清肝細胞酶水平升高，但明顯的黃疸并不常見。這種損害在停用阿司匹林后是可逆的，停藥后血清氨基轉(zhuǎn)移酶多在1個月內(nèi)恢復正常，全身型類風濕病兒童較其他兩型風濕病易出現(xiàn)肝損害。

5．腎損害

長期使用阿司匹林可發(fā)生間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死、腎功能減退。長期大量服用該品可致氧化磷酸化解偶聯(lián)，鉀從腎小管細胞外逸，導致缺鉀、尿中尿酸排出過高；較大損害是下段尿中可出現(xiàn)蛋白、細胞、管型等。有人認為，部分腎盂癌是濫用阿司匹林等止痛藥的繼發(fā)性并發(fā)癥。

6．對血液的影響

阿司匹林通常不改變白細胞和血小板的數(shù)量及血細胞比容、血紅蛋白的含量。但長期應(yīng)用阿司匹林可導致缺鐵性貧血。

7．心臟毒性

治療劑量的阿司匹林對心血管沒有重要的直接作用。大劑量可直接作用于血管平滑肌，而導致外周血管擴張。

8．瑞氏綜合征

阿司匹林應(yīng)用于兒童流感或水痘治療時可能引起瑞氏綜合征。瑞氏綜合征是一種急性腦病和肝臟脂肪浸潤綜合征，常常發(fā)生于某些急性病毒性傳染病以后。目前病因尚不明確，但普遍認為與下列因素有關(guān)，如病毒（流感病毒和水痘病毒）、水楊酸鹽、外源性毒素（如黃曲霉素）、內(nèi)在代謝缺陷等，各因素可相伴存在或各因素間相互影響。臨床上病毒性感冒時不主張使用阿司匹林。

【藥物相互作用】

與下列藥物合用時應(yīng)慎重

（1）甲氨蝶呤（劑量＜15mg/w）：增加甲氨蝶呤的血液毒性（水楊酸和甲氨蝶呤與血漿蛋白競爭結(jié)合，減少甲氨蝶呤的腎清除）。

（2）布洛芬：合用布洛芬會干擾阿司匹林對血小板的不可逆抑制作用。具有心血管風險的患者使用布洛芬可使阿司匹林的心血管保護作用受限（見注意事項）。

（3）抗凝血藥：如與香豆素衍生物、肝素合用會增加出血的風險。

（4）高劑量的其他含水楊酸鹽的非甾體抗炎藥：由于協(xié)同作用，增加潰瘍和胃腸道出血的風險。

（5）促尿酸排泄的抗痛風藥：如丙磺舒、磺吡酮，降低促尿酸排泄的作用（競爭腎小管尿酸的消除）。

（6）地高辛：由于減少腎清除率而增加地高辛的血漿濃度。

（7）抗糖尿病藥：例如胰島素、磺酰脲類。高劑量阿司匹林具有降血糖作用而增強降血糖效果，并且能與磺酰脲類競爭結(jié)合血漿蛋白。

（8）利尿藥：與高劑量的阿司匹林合用會減少腎前列腺素的合成而降低腎小球濾過率。

（9）糖皮質(zhì)激素，除用于Addison病替代治療的氫化可的松外：皮質(zhì)類固醇治療過程中減少血液中水楊酸的濃度，并且由于皮質(zhì)類固醇增加水楊酸的消除，在停止使用皮質(zhì)類固醇治療后會增加水楊酸過量的風險。

（10）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）：與高劑量的阿司匹林合用時通過抑制前列腺素而減少腎小球濾過。此外，降低抗高血壓的作用。

（11）丙戊酸：與血漿蛋白競爭結(jié)合而增加丙戊酸的毒性。

（12）乙醇：由于阿司匹林和乙醇的累加效應(yīng)，增加對胃十二指腸黏膜的損害，并延長出血時間。

【應(yīng)急處理】

過量中毒表現(xiàn)：①輕度：即水楊酸反應(yīng)（salicylism），多見于風濕病用本品治療者，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、耳聾、惡心、嘔吐、腹瀉、嗜睡、精神紊亂，多汗、呼吸深快、煩渴、手足不自主運動（多見于老年人）及視力障礙等；②重度：可出現(xiàn)血尿、抽搐、幻覺、重癥精神錯亂、呼吸困難及無名熱等；兒童患者精神及呼吸障礙更明顯。處理方法按常規(guī)對癥處理。