“曲有誤，周郎顧”
《三國演義》里面把周瑜描寫成一個雖有才能，但卻嫉賢妒能，是個心胸狹窄之人。這是小說家為了烘托諸葛亮而故意貶低周瑜。實際上周瑜是東吳最優秀的將領之一，他足智多謀，而且心胸開闊，在東吳的威信非常高。小說是做了藝術上的虛構，和史實并不吻合。
周瑜長得高大健壯，面容俊美，他和孫堅的兒子孫策同歲，兩人從小就是好朋友。孫策起兵后，周瑜召集了一支軍隊前去投奔，孫策很高興，認為周瑜來投奔自己，讓自己如虎添翼。周瑜跟隨孫策打了很多勝仗，這時孫策已經擁有了一支幾萬人的部隊，他讓周瑜去鎮守丹陽。回到吳郡后，孫策撥給他2000士兵和50名騎兵，當時周瑜年僅24歲，被人稱為“周郎”。吳軍得到了喬公的兩個女兒，都長得非常漂亮，孫策娶了姐姐，把妹妹嫁給了周瑜，她們就是歷史上有名的大喬和小喬。
幾年后，孫策去世，他弟弟孫權接管了江東的事務。周瑜率領軍隊前來吊喪，從此留在吳郡，以中護軍的身份和長史張昭一起掌管軍政大事。8年后，孫權征討江夏，周瑜擔任了前部大都督。
208年九月，曹操率軍南下，荊州牧劉琮率領部下投降，曹操接收了荊州的人馬，水陸兩軍達到數十萬之多，東吳的士兵無不害怕。孫權召集部下討論計策，大家都說：“曹操和豺狼虎豹一樣，但是他借著丞相的名義挾持天子征討四方，動不動就以朝廷的名義發號施令，現在如果我們抗拒的話，就是和朝廷作對，顯得名不正言不順。而且您可以對付曹操的無非是長江天險，但現在曹操占領了荊州，劉表的水軍和幾千艘戰船都為他所用，曹操讓戰船順流而下，再加上他的步兵，水陸并進，這樣長江天險由我們雙方共有，而兵力差距是顯而易見的。所以我們覺得最好還是投降曹操。”周瑜反對說：“不對。曹操雖然名義上是漢朝的丞相，實際上是漢朝的奸賊。將軍以神武雄才，又有父親和兄長的威名作為憑借，控制了江東的地盤，方圓數千里，手下精兵無數，英雄豪杰也樂意為您效力，本來就應該橫行天下，為漢室除去污穢。現在曹操自己跑來送死，怎么還能去投降呢？請允許我分析：假設現在北方已經完全安定下來了，曹操沒有了后顧之憂，能夠和我們打持久戰，但他真的可以在水上和我們決一死戰嗎？要知道現在北方并沒有完全平定，馬超和韓遂還在函谷關以西，是曹操的心腹大患。而且舍棄車馬，改用戰船，和在水邊長大的江東人打水仗，本來就不是中原士兵的長處。還有，現在是冬天，戰馬缺少草料，再說讓中原地區的士兵來到這里，肯定會水土不服而病倒很多人。上面列舉的都是用兵者最忌諱的，但曹操卻冒險行動，所以將軍活捉曹操應該就在今天了。我請求讓我率領精兵3萬，進駐夏口，保證打敗曹操。”孫權回答道：“曹操那個老賊早就想廢掉漢朝皇帝自立了，只是顧忌袁紹、袁術、呂布、劉表和我而已。現在那些人都被消滅，只剩我一個人了，我和老賊勢不兩立。周瑜主張和曹操作戰，很符合我的意思，是上天把周瑜賜給我啊！”
這個時候劉備已經被曹操打敗，打算南渡長江，在當陽和魯肅相遇，雙方一拍即合，劉備進駐夏口，派諸葛亮拜見孫權。孫權派遣周瑜、程普，讓他們和劉備聯合迎敵，與曹軍在赤壁對峙。當時曹軍已經發生了瘟疫，所以初次交戰就失敗了。曹操把兵駐扎在北岸，兩軍隔江相望。黃蓋獻火攻計，周瑜采納了他的意見。周瑜選了幾十艘大船，裝滿灌了油脂的柴草，讓黃蓋詐降曹操，最后一把火把曹軍的戰船燒個精光，取得了赤壁之戰的勝利。
周瑜和程普乘勝追擊，進軍南郡，和曹仁對峙，兩軍還沒有交戰，周瑜就派甘寧去占領夷陵。曹仁分出部分人馬去圍攻甘寧，甘寧向周瑜告急，周瑜采納呂蒙的計策，留下凌統守衛，自己帶兵去救援。解除曹軍對甘寧的包圍后，再回來和曹仁約定了決戰的時間。當天周瑜親自督戰，被流箭射中右肋，傷勢不輕，回到了大營。曹仁聽說周瑜臥床不起，發動攻擊，周瑜勉強打起精神，到軍營巡視，鼓舞士氣，最后迫使曹仁退兵。
后來孫權任命周瑜擔任偏將軍，讓他駐守江陵。劉備以左將軍的身份兼任荊州牧，駐守公安。劉備去拜見孫權的時候，周瑜暗中上書說：“劉備是梟雄，而且手下有關羽、張飛這樣的大將，一定不會長久屈居人下，不是您可以任用的人。我覺得最好把劉備安置在吳郡，給他提供豪華的住宅，多給他美女和玩物，讓他在娛樂中喪失雄心。同時，把關羽、張飛分開，讓像我這樣的人統率他們，這樣大事可定。現在分給他們許多土地，讓這3個人聚在一起，就好像蛟龍得到了云雨，不會長久留在水塘中的。”孫權沒有采納他的建議，事態的發展果然和周瑜預料的一樣。
不久，周瑜就病死了，孫權非常悲痛，穿上喪服為周瑜舉哀，又親自去迎接周瑜的靈柩。
周瑜年輕的時候對音樂很有興趣，曾經做過一番細致的研究，即使在他喝了酒之后，如果演奏的音樂有錯誤，他也一定能聽出來，知道后就一定回頭來看，當時人稱“曲有誤，周郎顧”。
后來周瑜的侄子去世后，全琮推薦周瑜侄孫周護擔任將領。孫權說：“以前能打敗曹操，吞并荊州，這全是周瑜的功勞，我從來沒有忘記過。我早就想任用周護，但聽說周護性情兇狠，用他恰恰是害了他，于是改變了主意。我對周瑜的思念，難道還有終止的時候嗎？”