第四節　肝腎功能不全患者的急診用藥特點

一、肝腎功能不全患者的特點

肝臟是人體內最大的實質性腺體，具有十分重要的生理功能。首先，肝臟是人體各種物質代謝和加工的樞紐，并把多余的物質加以儲存;其次，肝臟還有生物轉化和解毒功能，對絕大部分進入人體的藥物和毒物，都會在肝臟發生氧化、還原、水解、結合等化學反應，不同程度地被代謝，最后以代謝物的形式排出體外。由于肝細胞不斷地吸取原料，難以避免遭受有毒物質或藥物和毒素的侵襲，以及病毒和寄生蟲的感染或傷害，輕者喪失一定的功能，重者造成肝細胞壞死，最后發展為肝硬化、肝癌及肝衰竭。

肝功能不全(hepatic insufficiency)：各種致病因素使肝實質細胞和Kupffer細胞發生嚴重損害時，可引起肝臟結構破壞，引起代謝、解毒、分泌、合成和免疫等功能嚴重障礙，出現黃疸、出血傾向、嚴重感染、肝腎綜合征、肝性腦病等表現的一組臨床綜合征。肝功能不全時，代謝的變化是多方面的，包括蛋白質、脂質、糖、維生素等，這也表現在血液中血漿蛋白、膽固醇和血糖含量的發生變化，另外，肝臟又是許多藥物代謝的主要場所，肝功能不全時，藥物的吸收和代謝必然受到影響，藥物生物轉化減慢，血漿中游離型藥物增多，從而影響藥物的效應并增加毒性。因此，必須根據藥物的藥代動力學特點減少用藥劑量或用藥頻次，特別是給予有肝毒性的藥物時更需謹慎。肝功能不全對藥物代謝的影響與肝功能損害的嚴重程度呈正比。

(1)血漿中結合型藥物減少，游離型藥物增多。

(2)肝藥酶活性降低、藥物生物轉化減慢，需要經過肝臟代謝才具有藥理作用的藥物，常規的給藥劑量可能達不到預期治療效果。

(3)經膽汁分泌排泄的藥物排泄減慢，常規的給藥劑量可能會造成藥物過量或蓄積中毒。

(4)當肝硬化伴有水腫或腹水時，藥物分布容積增大，藥物易于從組織間液擴散到組織中，藥物效應增強。

(5)主要經肝代謝的藥物，表現為代謝減慢、半衰期延長、藥效與毒副作用增強。

①肝功能不全→膽汁的形成或排泄障礙→脂肪不能形成微粒→脂肪瀉;②脂肪瀉→無機鹽、維生素及一些脂溶性高的藥物吸收障礙。

肝功能不全→肝臟蛋白合成減少→藥物與血漿蛋白結合率降低→血漿中游離型藥物明顯增加→藥物的組織分布范圍擴大→半衰期延長，如肝硬化時的血藥濃度：甲苯磺丁脲可增加115%、苯妥英鈉可增加40%、奎尼丁可增加300%、保泰松可增加400%，若不調整給藥方案，則易導致藥物在體內蓄積，出現毒副反應。

①肝臟疾病時，肝細胞功能受損，肝藥酶活性和數量減少;②藥物半衰期延長，血藥濃度增高，長期用藥還可引起蓄積性中毒;③某些需要在體內代謝后才具有藥理活性的前體藥：肝臟生物轉化功能減弱→活性代謝產物減少→藥理效應下降。

肝臟疾病可影響一些藥物經膽汁排泄，如地高辛在健康者7天內的膽汁排出量為給藥量的30%，而在肝病患者可減至8%;但肝功能衰竭時，肝外器官對丙泊酚的清除呈顯著的代償性增強→使丙泊酚的清除率增加→可能不會出現藥物蓄積和作用時間延長。

見表2-1。

(1)多數口服藥物生物利用度增加。

(2)肝首過效應(liver first pass effect)減小，藥物經過體循環前的降解或失活減少。有報道顯示有些藥物的口服生物利用度可增加200%，尤其在具有“肝首過消除效應”的藥物，如硝酸甘油、嗎啡、普萘洛爾、維拉帕米、地爾硫?、“他汀”類(生物利用度＜20%)、硝苯地平、尼群地平(＜30%)、利多卡因等。

(3)低蛋白血癥的影響：高蛋白結合率的藥物：游離藥物濃度顯著升高，療效顯著，但毒副反應增強;低蛋白結合率的藥物：游離藥物濃度變化不明顯。

(4)高膽紅素血癥：游離膽紅素升高，與藥物競爭結合白蛋白，使血液中游離藥物濃度升高。

肝臟疾病可能導致清除半衰期延長，引起藥效增強或者毒性反應;如：利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶堿等。

肝臟疾病可能導致藥效明顯減弱;如：潑尼松、可的松、維生素D₃、環磷酰胺等。

肝臟疾病可能導致藥效相應減弱;如：依那普利、地西泮、洋地黃毒苷、可卡因等。

毒性物質生成減少;如：異煙肼等。

①可主動分泌，藥物是極性物質，相對分子量＞300～5000Da以內，500Da左右膽汁排泄率高;②膽汁排泄：對腎臟排泄有一定的補償作用，是藥物體內消長的重要影響因素之一;③肝腸循環：延長藥物的作用時間;④效應變化，肝臟疾病或膽道梗阻時，由于膽汁分泌減少或膽汁淤積，都能影響藥物經膽汁排泄;⑤根據血藥濃度和膽汁藥物濃度不同，對藥效學影響不同。見表2-2。

腎臟是人體的重要排泄器官，具有排泄體內代謝產物、藥物、毒物以及調節體內水、電解質和酸堿平衡，維持血壓，并能產生腎素、促紅細胞生成素、1，25-(OH)₂維生素D₃和前列腺素，并滅活甲狀旁腺素和胃泌素等。它在維持人體內環境穩定性方面起著重要的作用。然而，如果不正當使用藥物，人體的內環境就有可能會發生紊亂，從而引起代謝產物在體內蓄積，水、電解質和酸堿平衡失調，繼而導致腎損害。

腎功能不全(renal insufficiency)是由多種原因引起的腎臟嚴重損害，使身體在排泄代謝廢物和調節水電解質、酸堿平衡等方面出現紊亂的一組臨床綜合征。腎功能不全時，藥物代謝和排泄受到嚴重影響。對于腎功能不全患者而言，如果不合理用藥，不但容易產生藥物體內蓄積，而且還會使患者對藥物的毒性更敏感，增加患者藥物中毒的發生率。對腎功能不全患者進行藥物治療時，不能簡單地以疾病是否治愈作為判斷用藥是否合理為標準，還應考慮所用藥物對腎臟有無損害，特別注意在品種和劑量上的選擇應慎重。不同程度的腎功能損害，引起藥物排泄的改變不同，應根據個體情況調整或遞減藥量，改變治療方案，從而使藥物既能有效地治療疾病，又可避免腎臟損傷加重。對于腎功能不全而肝功能正常者，可選用雙通道(肝腎)排泄的藥物。

①尿毒癥引起惡心、嘔吐和胃排空時間延遲;②腎衰竭患者可能有胃腸道水腫，妨礙藥物吸收;③腎功能不全時唾液尿素增高，經尿素酶轉變成氨后，引起胃pH升高，使弱酸性藥物吸收不完全;④維生素D羥化不足，可導致腸道鈣吸收減少。

①腎功能不全患者血漿白蛋白濃度降低，以及酸性代謝產物蓄積，競爭血清蛋白，使藥物蛋白結合率下降;而影響其與藥物結合，血中游離型藥物濃度增加，使藥物作用增強或引起毒性;②血漿蛋白結構或構型改變，白蛋白對藥物親和力降低，導致藥物與蛋白結合點減少或親和力下降;③血漿蛋白結合率或組織結合率改變可以使藥物在體內的分布容積發生變化，大多數藥物的血漿蛋白結合率下降，引起分布容積增加，使其消除速率加快，半衰期縮短，血藥濃度降低。

腎臟含有多種藥物代謝酶，氧化、還原、水解及結合反應在腎臟均可發生，所以有腎臟疾病時，經腎臟代謝的藥物生物轉化障礙。尿毒癥患者還原反應和水解反應速度減慢，影響某些藥物的氧化反應及代謝。腎功能不全時，藥物的還原和水解反應速率減慢，生物轉化效率降低，還會通過影響藥物的蛋白結合率而影響藥物在肝臟的代謝。

腎小球濾過降低時，即使低分子量的水溶性藥物排泄也減少、t_1/2延長。腎功能不全還可影響藥物經腎小管主動轉運系統的排泄。腎功能不全患者體內酸性產物增加，尿液pH下降，弱酸性藥物離子化減少，重吸收增加。同時應用幾種經腎小管分泌的藥物時可使轉運系統飽和，因此急性腎衰竭患者有些藥物聯合使用(如地高辛-奎尼丁)會引起更多毒副作用。

鎮靜、催眠藥對慢性腎功能不全患者的中樞抑制作用明顯增強、腎功能不全患者對甲基多巴的降壓作用更敏感，這是由于腎功能損害導致血-腦屏障功能受損，進入中樞神經的藥量增加所致，而不是真正的機體敏感性改變。尿毒癥患者常伴有電解質平衡紊亂。如低血鉀可降低心臟傳導性，因而增加洋地黃類、奎尼丁、普魯卡因胺等藥物的心臟傳導抑制作用;酸血癥和腎小管酸中毒可對抗兒茶酚胺的升壓作用。

(1)腎功能障礙患者對中樞抑制藥、膽堿酯酶抑制劑更敏感，患者使用抗凝藥后出血發生率較高。

(2)使用保鉀利尿藥、補鉀、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)藥物易致高鉀血癥。

(3)晚期慢性腎功能不全患者使用非甾體類消炎藥(NSAIDs)的風險明顯增加、尤其是在合并使用ACEI/血管緊張素受體阻斷劑(ARB)或利尿藥時，可能出現高容量、高鉀血癥、低鈉血癥和急性腎功能衰竭。

給藥劑量=(正常的血肌酐濃度/腎衰時的血肌酐濃度)×正常的給藥劑量。

給藥間隔=(腎衰時的血肌酐濃度/正常的血肌酐濃度)×給藥間隔。

二、肝腎功能不全患者的用藥原則

(1)明確診斷，合理選藥。

(2)避免或減少使用對肝臟毒性較大的藥物。

(3)避免使用需在肝臟中代謝活化的前體藥物，直接選用活性藥物。

(4)注意藥物相互作用，特別應避免使用肝毒性藥物，禁用或慎用可誘發肝性腦病的藥物，避免使用ACEI和NSAIDs。

(5)對肝功能不全而腎功能正常的患者可選用對肝臟毒性小，從腎臟排泄的藥物。

(6)必須使用經肝臟清除的藥物時，應調整給藥劑量;開始用藥時宜小劑量，必要時進行血藥濃度監測，正確解讀血藥濃度監測結果，做到給藥方案個體化。

(7)精簡用藥種類，減少或停用無特異性治療作用的藥物。

(8)充分考慮肝功能障礙時機體對藥物敏感性的變化。

(9)定期檢查肝功能，及時調整治療方案。

青霉素、頭孢唑林、頭孢他啶、氨基糖苷類、萬古霉素和多粘菌素類，氧氟沙星、環丙沙星等氟喹諾酮類。

哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、羧芐西林、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、紅霉素、克林霉素、甲硝唑、氟羅沙星、氟胞嘧啶、伊曲康唑等。

林可霉素、培氧沙星、異煙肼(異煙肼在肝炎活動期避免使用)。

紅霉素酯化物、四環素類、氯霉素、利福平、兩性霉素B、酮康唑、咪康唑、特比萘芬、磺胺類。

(1)明確診斷，合理選藥。

(2)熟悉常用藥物的藥代動力學特點，了解藥物的蛋白結合率、藥物的主要排泄途徑和藥物的毒性作用，尤其是腎毒性反應等;避免或減少使用對腎臟毒性大的藥物。

(3)注意藥物相互作用，特別避免與有腎毒性的藥物合用，或選用有腎毒性協同作用的聯合用藥方案。

(4)腎功能不全而肝功能正常者可選用具有雙通道排泄的藥物;如伴有肝功能不全，由于多數藥物在肝臟滅活，在腎臟清除，腎功能不全時若伴有肝功能不全者，則更應減量。

(5)正確判斷腎功能損害程度以及營養代謝和內環境穩定狀況，腎功能不全患者常伴有低蛋白血癥，藥物與蛋白質結合率相應減少，藥物游離部分增多，使藥物從腎臟排泄的濃度增高，毒性加大;同時，藥物與蛋白結合率也影響透析清除效果(如急性藥物中毒)，與血清蛋白結合高的藥物，一般透析效果差，透析時間相應延長。

(6)必要時進行血藥濃度監測，設計個體化給藥方案。

(7)密切觀察藥物的臨床療效及毒性反應，發現不良反應時應及時處理。

(8)定期檢查腎功能，依據腎小球濾過率，內生肌酐清除率及時調整給藥方案和藥物劑量。

阿莫西林、氨芐西林、美洛西林、哌拉西林、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢曲松、紅霉素、螺旋霉素、吉他霉素、氯霉素、磷霉素、多西環素、林可霉素、利福霉素、環丙沙星、甲硝唑、酮康唑、異煙肼、乙胺丁醇。

青霉素、阿洛西林、羧芐西林、頭孢噻吩、頭孢氯芐、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢吡肟、拉氧頭孢、氨曲南、亞胺培南、氧氟沙星、磺胺甲唑、甲氧芐啶。

慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、鏈霉素、萬古霉素、兩性霉素B、替考拉寧、氟尿嘧啶。

四環素類(多西環素除外)、呋喃妥因、萘啶酸、特比萘芬等。四環素、土霉素的應用可加重氮質血癥，硝基呋喃和萘啶酸可在體內明顯積聚，產生對神經系統的毒性反應。故均不宜應用，可選用其他抗菌活性相仿、毒性低的藥物替代。

三、肝腎功能不全患者的注意事項

(1)代謝途徑和代謝酶的活性。

(2)具有中、高度蛋白結合率。

(3)主要經肝臟轉化為有活性藥物而發揮作用。

(4)主要經膽汁排泄。

(5)治療窗窄，肝臟疾病容易使藥物濃度過低不能達到應有的療效或者濃度過高而引起不良反應。

(1)應了解所用藥物在肝功能不全時的藥代動力學改變。

(2)注意合并用藥時藥物的相互作用。

(3)避免或慎用肝毒性藥物。

(4)藥物性肝損害的患者，約占所有藥物反應病例的10%～15%。

(5)在所有藥物性肝病中，抗菌藥物所致者居首位。

①四環素，②紅霉素，③頭孢菌素類，④喹諾酮類，⑤抗結核藥，⑥抗真菌藥。

對肝功能都有一定的損害，如保秦松可致肝炎和黃疸，而對乙酰氨基酚大劑量使用時，可致急性重型肝炎，甚至昏迷和死亡。

如長期使用氯丙嗪停藥3周后出現肝損傷而致毛細膽管阻塞性黃疸，表現為膽固醇和堿性磷酸酶增高，若肝臟再生能力強，4～5周后能恢復正常。

如西咪替丁，對肝功損害可有一過性丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高，停藥后可恢復;而奧美拉唑近年來有引起急性重型肝炎的報告。

如氫氯噻嗪在肝功不全時可誘發肝性腦病，其他偶見肝損害。

腎功能不全用藥必須規范，否則藥物帶來的副作用，反而會損傷腎臟。腎功能不全用藥時，應該注意根據患者的腎功能損傷程度、藥物的代謝途徑、藥代動力學特點等進行相應的藥物劑量調整。可通過減少每次給藥劑量或延長給藥間隔進行調整，特殊藥物還應進行藥物濃度監測。

(1)嚴格掌握各種藥物適應證，避免無指征用藥。

(2)應根據藥物在腎功能不全時的藥代動力學改變決定藥物用法、用量及療程，可按藥物成分由腎臟排泄的百分率選擇藥物和劑量。凡藥物有效成分由腎臟排出少于15%者，一般認為對腎臟無害;由腎臟排出大于50%者又可分為兩大類：一類認為無害，如青霉素類和多數頭孢菌素類，若無過敏反應可認為無害;另一類可導致腎臟損害，腎功能不全時，應嚴格控制使用。

(3)避免腎毒性藥物(如氨基糖苷類、兩性霉素B、造影劑、非甾體類藥物、環孢素或他克莫司等藥物)的使用不當，在保證療效充分的同時，盡量減少藥物不良反應，避免藥物中毒事件的發生。

(4)有些藥物可采取預防措施，如磺胺類藥物易在尿中形成結晶，用藥期間多飲水、堿化尿液。

(5)某些有腎損害高危因素的患者，應慎用或減量，如嬰幼兒、營養狀況差、腎功能不全者，應盡量避免使用腎毒性藥物;必須使用時，應根據具體情況減量或延長給藥間隔時間。

(6)一旦發現有腎損害，應立即停藥，根據不同藥物種類及其臨床表現給予相應處理，采取加速藥物排出或拮抗藥物毒性的治療措施，以利于患者恢復。

(7)多種藥物聯合時，注意藥物間的相互作用。

(8)避免認為服用中草藥是安全的誤區，尤其含馬兜鈴酸類中草藥。

(9)盡量避免濫用藥物。

(10)用藥期間嚴密監測尿常規及腎功能。

在治療時，首先應明確疾病診斷，對疾病的病理生理過程及現狀作出準確的分析，合理選擇藥物，既要針對適應證，又要排除禁忌證;應明確治療需要達到的目標，是治標或治本，還是標本同治;治療一段時間后，觀察目標是否達到，以確定用藥是否合理，是否需要調整，避免盲目用藥。

腎臟是藥物排泄的主要途徑，腎功能不全時用藥更應謹慎，對可能致腎損害的藥物應盡量不用。凡必須用者，應采用腎損害較小的藥物來替代，可短期或交替使用，切不可濫用。

注意藥物相互作用，凡同時服用多種藥物時，要注意藥物間的相互作用，警惕藥物代謝產物間的反應形成新的腎損害。許多情況下，要明確中藥特別是復方藥劑對腎臟的毒性作用很困難。在某些病例，把腎損害作用完全歸于某一藥物，也不完全符合事實。所以，聯合執業藥師分析哪些藥物可能引起腎損害，其主要臨床表現及病理改變如何，對于預防和發現藥源性腎損害十分重要。

腎功能不全患者，往往出現多種并發癥或合并其他疾病，可出現各種各樣的臨床癥狀和表現。治療時應主證和次證并舉，這在腎衰竭患者的治療中尤其重要。治療一定要對患者的疾病狀態作一個全面的分析，選用少數幾種切實有效的藥物進行治療。

對腎功能不全患者在治療中必須嚴密觀察病情發展、腎功能變化及藥物不良反應的發生，及時調整藥物劑量或更換治療藥物。一般情況下，可按腎功能損害程度遞減藥物劑量或延長給藥間隔時間，可避免一些腎毒性藥物對腎臟的進一步損害。內生肌酐清除率是測定腎功能的可靠方法，它與藥物半衰期(t_1/2)呈反比關系，例如某一主要經腎排泄的藥物，在正常人的t_1/2為1小時，當腎功能減退，內生肌酐清除率為正常人的50%時，t_1/2為2小時;內生肌酐清除率為正常人的25%時，t_1/2為4小時。

腎功能不全患者因腎臟受損程度不同也會出現不同程度的并發癥，較常見的有貧血、高血壓、心功能不全等，因此在腎病治療同時，也需要服用必要的藥物來控制并發癥的危害。腎功能不全本身及各種并發癥常可導致抵抗力下降，極易感染病原微生物，因此腎功能不全患者使用抗菌藥物的頻率也很高。如果不重視這些患者用藥劑量的調整，往往會造成藥物蓄積中毒而給患者帶來嚴重不良后果，反過來加重腎臟損害。

參考文獻

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(王錦權)