第三節　增加藥物溶解度的方法

一、溶解度的分級

《中國藥典》現行版關于藥物溶解能力有7種限定：極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶，具體見表6-2。

二、溶解度的影響因素

1.溫度

溫度對溶解度影響很大，主要取決于溶解過程是吸熱過程還是放熱過程。溶解度與溫度的關系如下：

　　（6-2）

式中，X為溶解度（摩爾分數）；Tf為藥物熔點；T為溶解時溫度；ΔHf為摩爾溶解熱；R為氣體常數。由式可見，ΔHf>0時為吸熱過程，溶解度隨溫度升高而增加；ΔHf<0時為放熱過程，溶解度隨溫度升高而降低。

2.溶劑

藥物的溶解度是藥物分子與溶劑分子間相互作用的結果，溶解過程中溶劑起著重要作用。若藥物分子間的作用力小于藥物分子與溶劑分子間的作用力，則藥物溶解度大；反之則溶解度小，遵循“相似相溶”的規律，即藥物的極性與溶劑的極性相似者溶解度大。氫鍵對藥物溶解度也有重要影響，在極性溶劑中，若藥物分子與溶劑分子之間能形成氫鍵，則溶解度增大；但若藥物分子能形成分子內氫鍵，則在極性溶劑中的溶解度減小，而在非極性溶劑中的溶解度增大。

3.藥物性質

不同的藥物在同一溶劑中具有不同的溶解度。主要與極性的差異有關，也與晶型和晶格引力的大小有關。藥物可分為結晶型和無定形兩種。結晶型藥物由于晶格能的存在，其溶解度一般小于無定形藥物。多晶型藥物因晶格排列不同，晶格能也不同，致使溶解度也有很大差別，一般穩定晶型藥物的溶解度小于亞穩定晶型的藥物。一般來講，同一藥物的不同晶型生物利用度高低順序依次為：無定形>亞穩定型>穩定型。例如，氯霉素棕櫚酸酯有A、B、C三種晶型和無定形，其中B晶型與無定形有效，而A、C兩種晶型無效；利福定用不同溶劑結晶可以得到4種晶型，其中利福定Ⅳ型為有效晶型，動物實驗表明，Ⅳ型產品血藥濃度高峰是Ⅱ型產品血藥濃度高峰的10倍。

4.粒子大小

一般情況下溶解度與藥物粒子大小無關，但當藥物粒子的粒徑處于微粉狀態時，根據Ostwald-Freundlich方程，藥物溶解度隨粒徑減小而增加，如式（6-3）所示。

　　（6-3）

式中，S1、S2分別是半徑為r1、r2的藥物溶解度；σ為表面張力；ρ為固體藥物的密度；M為分子量；R為氣體常數；T為絕對溫度。從式可知，當藥物處于微粉狀態時，若r1<r2，則S1>S2，即粒子越小，其溶解度越大。

5. pH值

弱酸、弱堿及其鹽類藥物在水中溶解度受pH值影響很大。若已知藥物的pKa（pKa為酸度系數，又名酸解離常數，是指一個特定的平衡常數，以代表一種酸解離氫離子的能力）和特性溶解度S0（S0為藥物不含任何雜質，在溶劑中不發生解離或締合，也不發生相互作用時所形成的飽和溶液的濃度），對于弱酸性藥物，可由式（6-4）計算不同pH值下的表觀溶解度S，亦可求得藥物開始沉淀析出時的pH值，即pHm。若溶液pH值低于pHm時，弱酸性藥物游離析出。

　　（6-4）

對于弱堿性藥物，可由式（6-5）計算表觀溶解度S、pHm，若溶液pH值高于pHm時，弱堿性藥物游離析出。

　　（6-5）

因此，對于有機弱酸、弱堿類藥物，溶液的pH值對藥物的溶解度影響較大。

6.同離子效應

若藥物的解離型或鹽型是限制藥物溶解的組分，則溶液中相關離子的濃度則可影響藥物的溶解度。通常向難溶性鹽類飽和溶液中加入含有相同離子的化合物時，會導致其溶解度降低，稱為同離子效應。

三、增加藥物溶解度的方法

液體制劑中藥物的濃度取決于藥物劑量和給藥總量的要求。有些情況下，難溶性藥物的溶解度不能夠滿足藥物制劑濃度的要求，則需采取適宜的方法增加藥物的溶解度。增加難溶性藥物溶解度的方法主要有加入增溶劑或助溶劑、制成鹽類、使用潛溶劑等。

（一）增溶

1.增溶的原理

當表面活性劑水溶液達到臨界膠束濃度后，表面活性劑分子的疏水基團相互吸引、締合在一起，形成膠束。被增溶物以不同方式與膠束結合而使其溶解度增大。非極性物質如苯、甲苯等可完全進入膠束內核的非極性區而被增溶；水楊酸等帶極性基團的分子，其非極性基團如苯環插入膠束內核中，極性基團如羧基則伸入膠束外層的極性區；極性物質如對羥基苯甲酸由于分子兩端都有極性基團，可完全被膠束外聚氧乙烯鏈所吸引而被增溶。

2.影響增溶的因素

（1）增溶劑的性質、用量及使用方法　不同種類的增溶劑，甚至同一系列的增溶劑，也可由于分子量大小的不同而產生不同的增溶效果。同系物的增溶劑碳鏈越長，其增溶量越大。一般用作增溶劑的表面活性劑HLB值在15～18之間。對極性或中等極性的藥物而言，非離子型表面活性劑的HLB值越大，增溶效果越好，但對極性低的藥物，結果則相反。

（2）被增溶藥物的性質　增溶劑所形成的膠束體積基本固定，在增溶劑濃度一定時，被增溶藥物的分子量越大，摩爾體積也越大，能增溶藥物的量就會越少。

（3）溶液pH值　弱堿性藥物的分子型濃度隨著溶液pH值的升高而增大，增溶效果提高；溶液的pH值減小，則有利于弱酸性藥物的增溶。

（4）電解質　電解質能降低增溶劑的CMC，使增溶劑在較低的濃度時形成大量的膠束而產生增溶作用。另外，電解質還可中和膠束的電荷，增大膠束內部有效體積，為藥物提供更多的空間，從而提高增溶效果。

（5）溫度　影響膠束的形成、被增溶物質及表面活性劑的溶解度。對于離子型表面活性劑，溫度升高可增加被增溶物質在膠束中的溶解度以及表面活性劑的溶解度，從而促進增溶。對于某些含聚氧乙烯基的非離子型表面活性劑，溫度升高常出現起曇現象，因而不利于增溶。

（6）加入順序通常宜將被增溶藥物分散于增溶劑中，然后再用溶劑分次稀釋至規定體積。例如，有研究用吐溫-80和聚氧乙烯脂肪酸酯對維生素A棕櫚酸酯進行增溶，結果表明，如果先將增溶劑溶于水再加入藥物，則藥物幾乎不溶；但如果先將藥物與增溶劑混合，然后再加水稀釋則很容易溶解。

3.增溶在中藥制劑中的應用

（1）增加難溶性成分的溶解度　一些難溶性中藥成分，如薄荷油、莪術油、蟾酥的脂溶性甾體等制成水性液體制劑有一定困難，加入吐溫-80后可增加其溶解度。

（2）改善中藥注射劑的澄明度　復方丹參注射液、板藍根注射液、烏頭總堿注射液中均加入吐溫-80以提高藥液的澄明度。

（3）提高有效成分的提取率　表面活性劑具有降低表面張力的作用，可增加對細胞的潤濕、滲透性，并能增溶有效成分。常用非離子型表面活性劑，一般不與其他成分起作用，且毒性較小，可用作難溶性成分提取的輔助劑。如吐溫-80可使薰衣草油提取率增加20%，而油的理化性質不變。

（二）助溶

一些難溶于水的藥物由于第二種物質的加入而使其在水中溶解度增加的現象，稱為助溶。加入的第二種物質稱為助溶劑。

助溶的機制一般有3種：①助溶劑與難溶性藥物形成可溶性絡合物，如難溶性的碘（0.02g，25℃）在10%碘化鉀水溶液中制成含碘達5%的水溶液，這是利用形成可溶性絡合物（KI3）增大了碘在水中的溶解度；②形成有機分子復合物，如咖啡因在水中的溶解度為1∶50，用苯甲酸鈉（0.5%）助溶，形成分子復合物苯甲酸鈉咖啡因后，溶解度增大到1∶1.2；③通過復分解而形成可溶性鹽類，如蘆丁在水中溶解度為1∶10000，可加入硼砂（0.4%）而增大其溶解度

（三）制成鹽類

一些難溶性弱酸、弱堿，可制成鹽而增加其溶解度。選用鹽類時除考慮溶解度因素、滿足臨床要求外，還需考慮溶液的pH值、穩定性、吸濕性、毒性及刺激性等因素。例如黃芩苷元因脂溶性強影響溶解度、吸收與活性，常制備成苷、鈉鹽、鋁鹽、有機胺鹽及磷酸酯鈉鹽等使用。

（四）使用潛溶劑

有時溶質在混合溶劑中的溶解度要比其在各單一溶劑中的溶解度大，這種現象稱為潛溶，具有這種性質的混合溶劑稱為潛溶劑。常與水組成潛溶劑的有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇300或聚乙二醇400等。如苯巴比妥難溶于水，使用聚乙二醇與水的混合溶劑后，其溶解度增加且穩定，可制成注射液。

潛溶劑能提高藥物溶解度的主要原因是混合溶劑的介電常數、表面張力、分配系數等與溶解相關的特性參數發生了變化，使其與溶質的相應參數更相近，這也遵循“相似相溶”的規律。