第三章　鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥及抗精神失常藥

學(xué)習(xí)目標(biāo)

【知識目標(biāo)】

1.掌握苯巴比妥、地西泮、奧沙西泮、艾司唑侖、唑吡坦、氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途。

2.熟悉鎮(zhèn)靜催眠藥和抗精神失常藥的結(jié)構(gòu)類型和作用機(jī)理。

3.熟悉氟奮乃靜、氯普噻噸、丁螺環(huán)酮、碳酸鋰結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及用途。

4.了解鎮(zhèn)靜催眠藥和抗精神失常藥的構(gòu)效關(guān)系。

【能力要求】

1.能寫出苯巴比妥、地西泮等典型藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。

2.能應(yīng)用典型藥物的理化性質(zhì)、構(gòu)效關(guān)系解決該類藥物的制劑調(diào)配、鑒別、貯存保管及臨床應(yīng)用問題。

第一節(jié)　鎮(zhèn)靜催眠藥

鎮(zhèn)靜催眠藥屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥物。鎮(zhèn)靜藥和催眠藥之間沒有絕對的界限，此類藥物，在小劑量使用時，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)僅有輕微的抑制作用，可消除患者的緊張和焦慮不安，患者仍保持清醒的精神活動和自如的運(yùn)動機(jī)制；中等劑量使用時則可使患者進(jìn)入睡眠狀態(tài)，理想的催眠藥僅作用于患者大腦的神經(jīng)中樞，產(chǎn)生非常接近自然的睡眠狀態(tài)；大劑量使用時因?qū)χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生深度抑制而具有全身麻醉作用，同時還可以引起呼吸、循環(huán)等功能衰竭，嚴(yán)重時可導(dǎo)致死亡，因此，臨床使用時要嚴(yán)格控制藥物劑量。

鎮(zhèn)靜催眠藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為巴比妥類、苯二氮?類、吡唑類，另外還有喹唑酮類、吡咯酮類、氨基甲酸酯類等其它類。

一、巴比妥類藥物

（一）藥物概述

巴比妥類藥物是丙二酰脲（巴比妥酸）的衍生物，巴比妥酸本身無生理活性，只有當(dāng)5位上的兩個氫原子被烴基取代后才呈現(xiàn)活性。取代基的類型不同，起效快慢和作用時間也不同。臨床上常用的巴比妥藥物見表3-1。

通常按作用時間將巴比妥藥物分為四種類型：長時間作用型（6～12h），又稱長效型，如苯巴比妥；中時間作用型（4～6h），如異戊巴比妥和環(huán)己烯巴比妥；短時間作用型（2～3h），如司可巴比妥和戊巴比妥；超短時間作用型（1h左右），如海索比妥和硫噴妥鈉。

（二）巴比妥類藥物的理化性質(zhì)

巴比妥類藥物一般為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)一般在96～205℃之間，加熱后多能升華，不溶于水，易溶于乙醇及有機(jī)溶劑。

（1）弱酸性　巴比妥類藥物具有內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺互變異構(gòu)，可形成烯醇型，因而具有弱酸性，能溶解于氫氧化鈉溶液中生成鈉鹽。但巴比妥的酸性（pKa=4.12）弱于碳酸，其鈉鹽不穩(wěn)定，容易吸收空氣中的二氧化碳而析出巴比妥沉淀。

（2）水解性　巴比妥類藥物的基本骨架為環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)，分子中具有雙內(nèi)酰亞胺結(jié)構(gòu)，比酰胺更易水解，故巴比妥類藥物容易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)。水解反應(yīng)速率及產(chǎn)物取決于溶液的pH及環(huán)境溫度。在中性和室溫條件下水解較難發(fā)生，如苯巴比妥于20℃放置1年，水解率僅2％。隨pH和溫度升高，水解反應(yīng)加速。巴比妥類藥物的鈉鹽水溶液室溫放置時，可水解生成酰脲類化合物，若加熱可進(jìn)一步水解并脫羧，生成雙取代乙酸鈉和氨。故巴比妥類藥物一般都預(yù)先制成粉針，臨用前配制為溶液。

（3）與銀鹽反應(yīng)　巴比妥類藥物分子中因含有—CONHCONHCO—雙縮脲結(jié)構(gòu)，其水溶性的鈉鹽可與某些重金屬離子形成難溶性鹽類，如與硝酸銀作用生成一銀鹽，該銀鹽可以溶于碳酸鈉溶液，當(dāng)繼續(xù)加入硝酸銀時，則生成二銀鹽沉淀，該銀鹽不溶于碳酸鈉溶液。

（4）顯色反應(yīng)　巴比妥類藥物與吡啶和硫酸銅溶液作用生成紫色配合物，而含硫巴比妥經(jīng)該反應(yīng)后則顯綠色，可用于區(qū)別這兩類藥物。

（三）巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系

巴比妥類藥物屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物，藥物鎮(zhèn)靜催眠作用的強(qiáng)度和起效的快慢，主要與其理化性質(zhì)有關(guān)，與其化學(xué)結(jié)構(gòu)并無直接關(guān)聯(lián)，而作用時間維持的長短則與五位上的兩個取代基在體內(nèi)的代謝過程有關(guān)。

1.鎮(zhèn)靜催眠作用的強(qiáng)度和起效快慢與藥物理化性質(zhì)有關(guān)

與活性有關(guān)的理化性質(zhì)主要是藥物的酸性解離常數(shù)pKa和脂水分配系數(shù)。

巴比妥類藥物可以解離成離子的原因是分子中含有三個內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，因pKa不同而進(jìn)行內(nèi)酰亞胺-內(nèi)酰胺的互變異構(gòu)。

在生理pH為7.4的條件下，各種巴比妥藥物在體內(nèi)解離的程度不同，透過細(xì)胞膜和通過血腦屏障，進(jìn)入腦內(nèi)的藥量也有差異，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜催眠作用的強(qiáng)度和作用的快慢不同。常用巴比妥類藥物的pKa和未解離百分率見表3-2。

巴比妥酸和苯巴比妥酸在生理pH條件下，99％以上是離子狀態(tài)。幾乎不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障，進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微，故無鎮(zhèn)靜催眠作用。苯巴比妥、異戊巴比妥未解離的分子分別為50％和75.97％，易于吸收和進(jìn)入神經(jīng)中樞起作用。

藥物必須有一個適當(dāng)?shù)挠退峙湎禂?shù)，才有利于其在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物需要透過血腦屏障，因此親脂性對于巴比妥類藥物的鎮(zhèn)靜催眠作用影響很大。

①5位兩個氫必須都被取代，才有鎮(zhèn)靜作用。5位兩個取代基的總碳數(shù)以4～8為最好，此時具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用；5位兩個取代基的總碳數(shù)超過8，脂溶性過大，可導(dǎo)致驚厥作用。

②2位上的氧原子被硫原子取代，由于脂溶性強(qiáng)，易通過血腦脊液屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的速度快，因此起效快，作用時間短。臨床上多作為靜脈麻醉藥。

③在內(nèi)酰胺氮原子上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性。如海索比妥的pKa為8.4，在生理pH條件下，約有90％未解離，因此起效快、作用時間短。

2.作用時間的長短與體內(nèi)的代謝過程有關(guān)

巴比妥類藥物在肝臟進(jìn)行代謝，最主要的代謝方式是5位取代基被CYP450酶催化氧化，氧化產(chǎn)物均較原藥物的脂溶性下降而失活。5位取代基不同則代謝速度不同，因此藥物的作用時間長短也不同。當(dāng)5位取代基為芳烴或飽和烷烴時，由于不易被催化氧化，因而作用時間長。當(dāng)5位取代基為支鏈烷烴或不飽和烴時，氧化代謝較易發(fā)生，故作用時間短，成為中、短時間作用型催眠藥，例如異戊巴比妥。

（四）巴比妥類藥物的合成通法

巴比妥類藥物的合成方法關(guān)鍵是在5位引入不同的取代基R1和R2，對于烷基取代巴比妥類藥物的合成通法是先用丙二酸二乙酯與相應(yīng)的鹵代烷在乙醇鈉的催化下引入所需的取代基，再與脲在醇鈉催化下縮合得到5位雙取代的巴比妥藥物。由于丙二酸二乙酯2位亞甲基的氫具有化學(xué)活潑性，容易與鹵代烴反應(yīng)，因而不采用先環(huán)合的方法。除巴比妥外，巴比妥類藥物5位的兩個取代基是不同的，為避免立體位阻的影響，合成時一般先引入體積大的基團(tuán)，再引入體積小的基團(tuán)，便于對所生成的中間體進(jìn)行提純分離。

（五）典型藥物

苯巴比妥　Phenobarbital

化學(xué)名為5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮。

苯巴比妥的合成不能采用合成通法，原因是引入5位相應(yīng)的苯鹵烴不活潑，所以不能直接在丙二酸二乙酯上引入苯環(huán)。將苯乙酸乙酯在醇鈉催化下與草酸二乙酯縮合引入苯基，然后加熱脫羰，制得2-苯基丙二酸二乙酯，再用溴乙烷進(jìn)行乙基化，最后與脲環(huán)合而得苯巴比妥鈉，經(jīng)酸化得到苯巴比妥。

本品為白色有光澤的結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，熔點(diǎn)174.5～178℃。化學(xué)性質(zhì)如下。

（1）本品不溶于水，由于具有弱酸性，可與氫氧化鈉反應(yīng)生成苯巴比妥鈉后制成水溶性的注射用藥。苯巴比妥鈉溶液吸收空氣中的二氧化碳或與酸性藥物配伍使用，會析出苯巴比妥沉淀。

（2）因分子中具有酰脲結(jié)構(gòu)，本品水溶液放置過久則易水解。產(chǎn)生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。為避免水解失效，苯巴比妥鈉鹽常預(yù)先制成粉針，臨用時溶解配制。苯巴比妥鈉露置于空氣中，易吸潮，亦可發(fā)生水解反應(yīng)。

（3）本品具有雙縮脲的特征反應(yīng)，由于具有弱酸性，可在水-吡啶中烯醇化，部分解離為負(fù)離子，再與吡啶、硫酸銅作用生成紫色的苯巴比妥銅鹽絡(luò)合物，而含硫巴比妥類藥物的該反應(yīng)呈綠色，因此，可以用該反應(yīng)來區(qū)別含硫和非含硫的巴比妥類藥物。

（4）巴比妥鈉鹽水溶液與硝酸銀或硝酸汞試液作用所生成的白色銀鹽沉淀，可以溶于碳酸鈉或氨試液。

本品除具有催眠、鎮(zhèn)靜作用，還能治療癲癇大發(fā)作。長期用藥可導(dǎo)致成癮。用量大時可抑制呼吸中樞而造成死亡。

二、苯二氮?類藥

（一）藥物概述

苯二氮?類催眠藥是20世紀(jì)60年代初發(fā)展起來的第二代鎮(zhèn)靜催眠藥物，其中1，4-苯二氮?類的催眠鎮(zhèn)靜作用最強(qiáng)，而且副作用比巴比妥類藥物小，目前在臨床上幾乎取代了第一代巴比妥類，到目前為止，仍是治療失眠最常用的藥物。

最早應(yīng)用于臨床的苯二氮?-2-酮類的化合物，目前臨床上使用的藥物大部分即屬于此種結(jié)構(gòu)類型。

苯二氮?受體結(jié)合發(fā)揮作用，可增強(qiáng)中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)，還能增強(qiáng)GABA同GABA受體相結(jié)合的作用。

（二）構(gòu)效關(guān)系

（1）苯二氮?類藥物分子中的七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)（B環(huán)）為生物活性必需結(jié)構(gòu)，而苯環(huán)（A環(huán)）被其他芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代仍有較好的生物活性。

（2）在7位及5-苯基上的2’位引入吸電子取代基能明顯增強(qiáng)活性，其次序為NO2>CF3>Br>Cl。

（3）在1位氮上引入甲基，可使活性增強(qiáng)，若引入亞甲基仍保留活性。

（4）在3位碳上引入羥基，雖活性稍下降，但毒性很低。

（5）在1，2位或4，5位并入雜環(huán)可增強(qiáng)活性。

（三）典型藥物

地西泮　Diazepam

化學(xué)名為1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮-2-酮。

以3-苯-5-氯嗯呢為原料，在甲苯中以硫酸二甲酯經(jīng)甲基化反應(yīng)引入N-甲基。由于生成的1-甲基-3-苯基-5-氯嗯呢是季銨，可與甲磺酸成鹽。在乙醇中用鐵粉還原得到2-甲氨基-5-氯二苯甲酮，再與氯乙酰氯經(jīng)酰化反應(yīng)，生成2-（N-甲基-氯乙酰氨基）-5-氯二苯甲酮，最后在甲醇中與鹽酸烏洛托品作用環(huán)合而得。

本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦；熔點(diǎn)130～134℃。在水中幾乎不溶，在乙醇中溶解，pKa為3.4。

化學(xué)性質(zhì)：

（1）開環(huán)反應(yīng)　本品由于分子中具有酰胺及烯胺的結(jié)構(gòu)，遇酸或堿受熱易水解開環(huán)。可以1，2位開環(huán)，也可以4，5位開環(huán)，兩個過程可同時進(jìn)行，生成2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮和甘氨酸。

（2）沉淀反應(yīng)　本品可進(jìn)行生物堿的一般反應(yīng)，加碘化鉍鉀試液，產(chǎn)生橙紅色沉淀。

（3）硫酸-熒光反應(yīng)　地西泮溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，呈黃綠色熒光。

地西泮臨床上用于治療神經(jīng)官能癥。

奧沙西泮　Oxazepam

化學(xué)名為5-苯基-3羥基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮。

本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，幾乎無臭；對光穩(wěn)定，熔點(diǎn)199～202℃（分解）。微溶于乙醇、氯仿，不溶于水，pKa11.6（HA），1.8（HB-）。

化學(xué)性質(zhì)：水解后的重氮化-偶合反應(yīng)。在酸性條件下加熱，可水解生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺、乙醛酸和氨，前者具有芳伯胺的特征反應(yīng)，加亞硝酸鈉試液，再加堿性β-萘酚，發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)，生成橙紅色沉淀，可用來區(qū)別水解后不能生成芳伯胺的苯二氮雜藥物。

本品是地西泮的代謝產(chǎn)物，毒性低，副作用小。對焦慮、緊張、失眠均有效，還能控制癲癇大發(fā)作和小發(fā)作。

艾司唑侖　Estazolam

化學(xué)名為6-苯基-8-氯-4H-［1，2，4］-三氮唑［4，3-a］［1，4］苯并二氮雜。

本品的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是苯二氮雜在1，2位并入三唑環(huán)，其合成方法有特殊性。常用的兩種路線均以2-氨基-5-氯二苯甲酮為原料。第一條路線是與氨基乙腈環(huán)合，再用肼引入第三個氮原子，經(jīng)甲酸處理形成三唑環(huán)，得到艾司唑侖。另一條路線是2-氨基-5-氯二苯甲酮先和甘氨酸乙酯鹽酸鹽反應(yīng)形成七元的2-酮苯二氮雜，與P4S10（Phosphorus Pentasulfide）生成2-硫苯二氮雜，再經(jīng)與第一條路線相同的過程得到艾司唑侖。

本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦。易溶于氯仿或醋酐，溶于甲醇，略溶于乙醇或醋酸乙酯，幾乎不溶于水；熔點(diǎn)230～231℃。

本品的苯二氮雜結(jié)構(gòu)在1，2位上并入了三唑環(huán)，不僅增強(qiáng)了代謝穩(wěn)定性，使藥物不易于1，2位水解開環(huán)，而且增加了藥物與受體的親和力，因此增強(qiáng)了藥物的生理活性。

本品的5，6-亞胺鍵不穩(wěn)定，在酸性條件下極不穩(wěn)定，室溫即可水解開環(huán)，和非三唑類相似，在堿性條件下，亦能可逆性地閉環(huán)，不影響藥物的生物利用度。

本品加鹽酸煮沸15min，三唑環(huán)可開環(huán)，能進(jìn)行芳香伯胺的特征反應(yīng)。

本品是新型的苯并二氮雜?類藥物，其鎮(zhèn)靜催眠作用比硝西泮強(qiáng)2.4～4倍。還具有廣譜抗驚厥作用。

三、咪唑并嘧啶類

一般講，所有的鎮(zhèn)靜催眠藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)都有抑制作用，會產(chǎn)生依賴性、戒斷癥狀和宿醉現(xiàn)象。20世紀(jì)80年代后期，人們開發(fā)了新一代非苯二氮?類藥物的趨勢。其它較新的藥物還有吡咯并吡嗪酮類藥物佐匹克隆、扎來普隆等。

第二節(jié)　抗癲癇藥

癲癇是一種陣發(fā)性的暫時的大腦功能失調(diào)綜合征，由很多原因引起，有些機(jī)制尚不是很清楚。一般認(rèn)為是大腦局部神經(jīng)元興奮性過高，反復(fù)發(fā)生陣發(fā)性放電而引起的腦功能異常，表現(xiàn)為不同程度的運(yùn)動、感覺、意識、行為和自主神經(jīng)障礙等癥狀。按癲癇發(fā)作時的表現(xiàn)可分為全身性發(fā)作、部分發(fā)作和非典型發(fā)作三種類型，每一類型又有不同的種類，即通常稱作的大發(fā)作（全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作）、小發(fā)作（失神發(fā)作或全身非驚厥性發(fā)作）、精神運(yùn)動性發(fā)作、局限性發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)。也有學(xué)者將癲癇病按病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種或按腦電圖描記的圖形進(jìn)行分類。

抗癲癇藥物可抑制大腦神經(jīng)的興奮性，用于防止和控制癲癇的發(fā)作，臨床采用聯(lián)合用藥治療癲癇病的情況比較普遍。大部分患者需要長期用藥，要注意該類藥物的毒性和副作用。

抗癲癇藥物的作用是通過防止或減輕中樞病灶神經(jīng)元的過度放電，或提高正常腦組織的興奮閾從而減弱來自病灶的興奮擴(kuò)散，或者通過調(diào)節(jié)氨酪酸（γ-氨基丁酸，GABA）系統(tǒng)，抑制性遞質(zhì)GABA的濃度，預(yù)防和控制癲癇發(fā)作。

抗癲癇藥物的使用已有很長的歷史。最早曾使用溴化物如溴化鈉或溴化鉀治療癲癇，由于效果不明顯，毒性大，很快被鎮(zhèn)靜催眠藥取代，主要用于特殊型大發(fā)作（晨間癲癇）等。1938年發(fā)現(xiàn)苯妥英鈉具有很好的抗驚厥作用，從而推動了抗癲癇藥的一系列研究，發(fā)現(xiàn)分子中具有類似酰脲結(jié)構(gòu)的化合物，多有抗癲癇作用。隨后的研究又從苯二氮?類、脂肪羧酸類等結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)了很好的抗癲癇藥物。近年來，隨著現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，抗癲癇藥物的發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷了由盲目篩選到定向研制的過程，通過強(qiáng)化GABA對神經(jīng)的抑制作用，或者阻斷由N-甲基-D-天冬氨酸鹽型谷氨酸受體中介的突觸興奮性，以及通過調(diào)節(jié)Na+、K+、Ca2+通道都發(fā)現(xiàn)了新的具有抗癲癇作用的化合物。

目前臨床上常用的抗癲癇藥物，按化學(xué)結(jié)構(gòu)類型可分為酰脲類（巴比妥類、乙內(nèi)酰脲類及其同型物）、苯二氮?類中的一些藥物在臨床中廣泛地用于抗癲癇。

一、酰脲類藥物

（一）藥物概述

酰脲類抗癲癇藥物主要有巴比妥類和乙內(nèi)酰脲類。比較巴比妥類和乙內(nèi)酰脲類的化學(xué)結(jié)構(gòu)，后者比前者少一個羰基，但它們同屬環(huán)狀酰脲類的化合物。將乙內(nèi)酰脲化學(xué)結(jié)構(gòu)中的—NH—以其電子等排體—O—或—CH2—替換，則分別得到唑烷酮類和丁二酰亞胺類。苯巴比妥是最早用于治療抗癲癇的巴比妥類藥物，目前仍廣泛用于臨床，為癲癇大發(fā)作及局限性發(fā)作的重要藥物。其作用機(jī)制為抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)單突觸和多突觸傳遞，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞興奮性降低，也增加運(yùn)動皮質(zhì)的電刺激閾值，因而提高發(fā)作的閾值。將苯巴比妥進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，可得到一系列具有抗癲癇作用的藥物，如在苯巴比妥的1位N引入甲基則得到甲苯巴比妥，由于親脂性增加，作用時間比苯巴比妥長。將苯巴比妥2位酮基改為亞甲基得到C-2去氧衍生物撲米酮，對癲癇大發(fā)作和精神運(yùn)動性癲癇都有較好作用，對局部性或皮質(zhì)性癲癇發(fā)作和控制肌肉陣攣也有一定療效。對巴比妥類成習(xí)慣的患者，可用撲米酮進(jìn)行替代。撲米酮是一種前藥，在體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝生成苯巴比妥而發(fā)揮藥效；撲米酮的另一代謝產(chǎn)物苯基乙基丙二酰胺為活性代謝物，仍有很強(qiáng)的抗驚厥作用，而且半衰期為24～48h，所以撲米酮的作用時間比苯巴比妥長。

乙內(nèi)酰脲類的典型藥物是苯妥英，另外還有乙苯妥英和磷苯妥英。

唑烷酮類藥物三甲雙酮對癲癇失神性小發(fā)作有顯著療效，對大發(fā)作不僅無效，而且能誘發(fā)或增加大發(fā)作次數(shù)，應(yīng)忌用。其主要代謝產(chǎn)物二甲雙酮仍具抗驚厥活性。唑烷酮類藥物由于對造血系統(tǒng)毒性較大，故現(xiàn)已少用。

丁二酸亞胺類的苯琥胺、甲琥胺和乙琥胺對癲癇大發(fā)作效果均不佳，常用于小發(fā)作和其他類型的發(fā)作。乙琥胺與其他酰脲類藥物不同，具有獨(dú)特的作用機(jī)制，是失神性發(fā)作的首選藥物，國內(nèi)應(yīng)用較普遍，效果也最好。

（二）典型藥物

苯妥英鈉　Phenytoin Sodium

化學(xué)名為5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽。

本品為白色粉末；無臭，味苦；微有引濕性；在空氣中漸漸吸收二氧化碳，生成苯妥英。苯妥英的結(jié)構(gòu)與苯巴比妥類似，可因互變異構(gòu)而顯酸性，pKa約為8.3。苯妥英鈉水溶液顯堿性反應(yīng)。常因部分水解而發(fā)生渾濁，故本品應(yīng)密閉保存。

本品分子中具有環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)（乙內(nèi)酰脲），與堿加熱可以分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。

本品的水溶液中加入二氯化汞試液，可生成白色沉淀，在氨試液中不溶。巴比妥類的藥物，雖也有汞鹽反應(yīng)，但所得沉淀溶于氨試液中，可做鑒別。

本品口服吸收較慢，片劑的生物利用度為79％。本品的治療指數(shù)較低，有效血藥濃度為10～20mg/ml，血藥濃度超過20mg/ml易產(chǎn)生毒性反應(yīng)。半衰期平均為22h，個體差異較大（7～42h）。需進(jìn)行血藥濃度的監(jiān)測，以決定患者每日的給藥次數(shù)和用量。

本品在肝臟代謝，代謝物主要為無活性的5-（4-羥基苯基）-5-苯乙內(nèi)酰脲，它與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外。約20％以原形由尿排出，在堿性尿中排泄較快。本品是肝酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，可使合并應(yīng)用的一些藥物的代謝加快，血藥濃度降低。

苯妥英鈉是從巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu)改造而來的藥物，與巴比妥類相比，環(huán)上少一個羰基，為五元環(huán)的乙內(nèi)酰脲類藥物。同類藥物乙苯妥英的抗癲癇作用僅為苯妥英的1/5，但毒性很小，口服易吸收；磷苯妥英是一個水溶性的苯妥英磷酸酯前藥，已發(fā)展成為苯妥英的替代品。

二、苯二氮?類

具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用的苯二氮?類藥物均具有抗驚厥作用，在臨床上可作抗癲癇藥，這類藥物的品種較多，如地西泮、氯硝西泮等，均可用于控制各種癲癇。地西泮靜脈注射為治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物之一。氯硝西泮為廣譜的抗癲癇藥物，可以用于長期治療癲癇。該類藥物的作用機(jī)制主要與增強(qiáng)GABA能神經(jīng)元有關(guān)，作用于GABA受體，加速了與GABA受體偶聯(lián)的氯離子通道開放的頻率，使氯離子內(nèi)流增加。

此類藥物的副作用為疲倦、思睡和昏睡。突然停藥后的反跳作用會引起癲癇發(fā)作，長期應(yīng)用會形成耐受性。

1，5-苯并二氮類的氯巴占（氧異安定）具有抗驚厥和抗焦慮作用。口服吸收快而完全，服藥1～3h后達(dá)血藥峰值，經(jīng)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物為N-去甲氧異安定，亦具有抗驚厥活性，強(qiáng)度為氯巴占的2/3。不良反應(yīng)與其他苯二氮?類相似，但都較輕微。臨床上用于治療對其他抗癲癇藥無效的難治性癲癇。

三、二苯并氮雜?類藥物

（一）藥物概述

1974年美國FDA批準(zhǔn)的第一個該類藥物是卡馬西平，主要用于治療其他藥物難以控制的成年人的精神運(yùn)動性癲癇和癲癇大發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作或其他全身性或部分性發(fā)作。與卡馬西平同屬于二苯并氮雜?類的藥物還有10位引入羰基的奧卡西平，是一種前體藥，藥理作用和臨床療效與卡馬西平相似，具有很強(qiáng)的抗癲癇活性，且耐受性較好。

（二）典型藥物

卡馬西平　Carbamazepine

化學(xué)名為5H-二苯并［b，f］氮雜-5-甲酰胺。

本品為兩個苯環(huán)與氮雜環(huán)并合而成，通過烯鍵連成一個大的共軛體系。其乙醇溶液在235nm與285nm波長處有最大吸收，可用于定性和定量的鑒別。本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，具多晶性，熔點(diǎn)189～193℃。幾乎不溶于水，在乙醇中略溶，易溶于二氯甲烷。

本品在干燥和室溫下較穩(wěn)定。片劑在潮濕環(huán)境中保存時，藥效降至原來的1/3。原因可能是生成本品的二水合物，使片劑表面硬化，使本品的溶解和吸收困難。本品長時間光照，固體表面由白色變橙色，部分成二聚體和10，11-環(huán)氧化物，故需避光保存。

本品的水溶性差，口服吸收較慢且不規(guī)則。代謝在肝臟進(jìn)行，代謝物主要自尿中排出，其代謝物10，11-環(huán)氧卡馬西平仍具活性。代謝途徑如下：

卡馬西平臨床用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作，對失神發(fā)作無效。其作用機(jī)制與苯妥英鈉類似。毒性比苯妥英小，常見的副作用有嗜睡、復(fù)視、胃刺激及精神紊亂，少數(shù)患者出現(xiàn)骨髓抑制。因為其化學(xué)結(jié)構(gòu)與三環(huán)類的抗抑郁藥相似，最初用于治療緩解某些神經(jīng)病如三叉神經(jīng)痛，也用于舌咽神經(jīng)痛等。

卡馬西平的合成可從5H-10，11-二氫二苯并［b，f］氮雜出發(fā)，經(jīng)5位氯甲酰化、10位溴代、脫HBr和氨解等一系列反應(yīng)而得。

同類藥物奧卡西平在胃腸道內(nèi)幾乎完全吸收，吸收后在體內(nèi)迅速還原成具有治療活性的代謝產(chǎn)物10，11-二氫-10-羥基卡馬西平，該代謝產(chǎn)物除少量氧化成無活性的反式10，11-二羥基代謝物外，其余的在肝微粒體酶催化下，與體內(nèi)葡萄糖醛酸結(jié)合后排出。10，11-二氫-10-羥基卡馬西平的穩(wěn)態(tài)血藥濃度比其原形藥物平均高9倍。口服劑量的奧卡西平96％通過腎臟排泄，僅1％以原形藥物從尿中排出。由于奧卡西平不能代謝成10，11-環(huán)氧化物，所以沒有由其引起的副作用，具有不良反應(yīng)低、毒性小的優(yōu)點(diǎn)。

四、GABA衍生物

（一）藥物概述

GABA是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性遞質(zhì)，通過和GABA受體作用降低腦部的興奮性。GABA衍生物類藥物是從GABA的結(jié)構(gòu)出發(fā)設(shè)計而成的與GABA神經(jīng)能有關(guān)的藥物。普洛加胺是一種擬GABA藥，可直接激動GABA受體，其結(jié)構(gòu)中二苯亞甲基增加了γ-氨基丁酰胺的親脂性。

加巴噴丁是人工合成的氨基酸，結(jié)構(gòu)與GABA相近，為1-（甲氨基）環(huán)己烷乙酸，是一種環(huán)狀的氨基酸。能透過血腦屏障，在人體內(nèi)不易代謝，不與血漿蛋白結(jié)合。該藥具有明顯的抗癲癇作用，對部分性癲癇發(fā)作和繼發(fā)全身性強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作有效，小劑量時有鎮(zhèn)靜作用，毒性小、不良反應(yīng)少。其精確的抗癲癇機(jī)制尚不十分清楚，一般認(rèn)為隨Na+通道經(jīng)過腸黏膜和血腦屏障，結(jié)合于大腦皮質(zhì)、海馬和小腦，影響神經(jīng)細(xì)胞膜的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)而直到起到抑制作用。但未發(fā)現(xiàn)它對經(jīng)由GABA介導(dǎo)的神經(jīng)抑制過程有何影響。

氨己烯酸為GABA的結(jié)構(gòu)類似物，通過共價鍵形式與酶結(jié)合，不可逆抑制GABA氨基轉(zhuǎn)移酶，增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA，在腦中的濃度而發(fā)揮作用，是治療指數(shù)髙、耐受性良好、比較安全的一種抗癲癇藥。適用于治療部分性癲癇發(fā)作，也可與其他抗癲癇藥物合用治療頑固性癲癇發(fā)作，為治療嚴(yán)重癲癇患兒有效而安全的一種抗癲癇藥。氨己烯酸分子中具有不對稱碳原子，對酶具有明顯的立體選擇性，（S）-異構(gòu)體的GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制作用比較強(qiáng)。

（二）典型藥物

普洛加胺　Pragabide

化學(xué)名為4-{［（4-氯苯基）（5-氟-2-羥基苯基）亞甲基］氨基}-丁酰胺

本品易水解，在酸或堿性條件下可室溫水解成取代的二苯甲酮和γ-氨基丁酰胺。溶液在pH6～7時最穩(wěn)定。

本品是一種擬GABA藥，是γ-氨基丁酰胺的前藥，二苯亞甲基為載體部分與γ-氨基丁酰胺相連。制成前藥可使藥物的親脂性增加，便于藥物透過血腦屏障在中樞神經(jīng)發(fā)揮作用。

本品作為GABA受體的激動劑，對癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動失調(diào)均有良好的治療效果，副作用較輕。本品口服吸收良好，在肝臟有首過效應(yīng)，在體內(nèi)代謝成有活性的相應(yīng)酸（PGA），最后分解形成二苯甲酮衍生物（SL-79-182）、γ-氨基丁酰胺及氨酪酸。主要代謝過程如下：

本品及活性代謝產(chǎn)物都可直接作用于GABA受體，呈抗癲癇活性，與受體結(jié)合能力的順序是GABA>SL-79-182>GABA酰胺>普洛加胺。

五、脂肪酸類及其他類

1963年Meunierz在篩選抗癲癇藥物進(jìn)行動物實驗時，意外發(fā)現(xiàn)作為溶劑的丙戊酸本身有很強(qiáng)的抗癲癇作用，后來的實驗結(jié)果顯示，它的鈉鹽對電休克或化學(xué)方法誘導(dǎo)的驚厥有對抗作用且安全，進(jìn)而研究和發(fā)展了一類具有脂肪羧酸結(jié)構(gòu)的抗癲癇藥物。1964年丙戊酸鈉作為抗驚厥藥物首先在臨床使用。

丙戊酸和丙戊酸鈉為不含氮的廣譜抗癲癇藥，其結(jié)構(gòu)簡單，分子中不含酰胺鍵，打破了傳統(tǒng)的抗癲癇藥的結(jié)構(gòu)特征。構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，如果把分支碳鏈延長到9個碳原子，則產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，而直鏈脂肪酸的抗驚厥作用很弱。

丙戊酸鈉主要針對復(fù)雜失神發(fā)作、全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作（大發(fā)作，GTCS）、肌陣攣發(fā)作的治療，對各型小發(fā)作的效果更好，為鎮(zhèn)靜作用小的代表藥物。其在肝內(nèi)代謝出β氧化反應(yīng)和ω氧化反應(yīng)產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物均能明顯提高發(fā)作閾值，但抗癲癇作用均低于其母體，而代謝產(chǎn)物2-烯丙戊酸的作用是母體的1.3倍。丙戊酸鹽的作用機(jī)制尚未闡明，可能是直接增加了腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)GABA的濃度，減少線粒體的氧化磷酸化，間接增加腦內(nèi)GABA的濃度。

丙戊酰胺（Valpromide）是丙戊酸的酰胺衍生物，它抗癲癇譜廣、作用強(qiáng)、見效快而毒性較低，臨床試用于多種類型癲癇均有較好的療效。構(gòu)效關(guān)系研究認(rèn)為伯酰胺的作用比其他酰胺強(qiáng)，丙戊酰胺比丙戊酸的作用強(qiáng)2倍。一些實驗推斷其作用機(jī)制可能是該類藥物可以阻斷電壓依賴性的鈉通道、鈣通道，另外還增加GABA能神經(jīng)系統(tǒng)的抑制功能。通過抑制GABA-T酶的活性，抑制GABA的降解代謝過程，可增加腦內(nèi)GABA的含量。

一些具有磺酰胺類結(jié)構(gòu)的化合物也具有抗癲癇的作用，如舒噻美，它是苯磺酰胺的衍生物，1960年開始用于精神運(yùn)動性發(fā)作，也與其它藥物合用于癲癇大發(fā)作。本品是一種碳酸酐酶抑制劑，其作用機(jī)制可能是抑制腦內(nèi)碳酸酐酶，使腦中鈉離子增加，從而使細(xì)胞膜的穩(wěn)定性增加。

唑尼沙胺是另一種磺酰胺類的藥物，其作用機(jī)制是抑制腦內(nèi)的異常放電，主要用于控制大發(fā)作，它對碳酸酐酶有抑制作用。本品毒性較低且反復(fù)用藥無蓄積性。

另一磺酰胺類抗癲癇藥是托吡酯，它是吡喃果糖的衍生物，作用機(jī)制不很清楚，可能與GABA受體-氯離子通道有關(guān)。試驗證明該藥對抗癲癇藥物難以控制的、經(jīng)常發(fā)作的部分癲癇特別有效。

近年來，發(fā)現(xiàn)了一些具有抗癲癇作用的新結(jié)構(gòu)類型，如非爾氨酯為氨基甲酸酯類，對各種癲癇模型均有效，且毒性極低。在體內(nèi)被代謝成2-羥基甲酸酯、對羥基甲酸酯、單氨基甲酸酯等代謝物，代謝產(chǎn)物無藥理活性。

苯基三嗪類化合物拉莫三嗪是5-苯基-1，2，4-三唑衍生物，為一種新型的抗癲癇藥，對局部和全身發(fā)作都有效。其作用機(jī)理可能是通過抑制腦內(nèi)興奮性遞質(zhì)特別是谷氨酸和天冬氨酸的過量釋放，產(chǎn)生抗癲癇作用。在用其它抗癲癇藥治療時，本品可作為補(bǔ)充治療藥使用。

第三節(jié)　抗精神失常藥

精神失常主要表現(xiàn)為各種精神分裂癥、焦慮、抑郁、狂躁等。抗精神失常藥對精神活動有選擇性抑制作用，在不影響意識清醒的情況下，清除躁狂不安、精神錯亂、憂郁、焦慮等癥狀。

本類藥物根據(jù)藥理作用分為：抗精神病藥主要用于精神分裂癥，使病人恢復(fù)正常理智；抗焦慮藥可消除緊張和焦慮狀態(tài)；抗抑郁藥可治療抑郁癥，改善患者的情緒；抗躁狂藥主要治療病態(tài)的情感活動過度高漲。

一、抗精神病藥

對于精神病的治療，早期是用溴化鉀，或者用電休克方法，直到20世紀(jì)50年代氯丙嗪（Chlorpromazine）的發(fā)現(xiàn)，才促進(jìn)了治療精神病的各種類型藥物的發(fā)展。

按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，抗精神病藥物主要有吩噻嗪類、硫雜蒽類、丁酰苯類、二氮類及其衍生物和酰苯胺類等。

（一）吩噻嗪類

1.藥物概述

在研究吩噻嗪類抗組胺藥異丙嗪（Promethazine）的構(gòu)效關(guān)系時發(fā)現(xiàn)氯丙嗪具有很強(qiáng)的抗精神病作用，氯丙嗪成為第一個吩噻嗪類藥物。

氯丙嗪有較強(qiáng)的安定作用，臨床上常用來治療以興奮癥為主的精神病，但副作用較大，因此對氯丙嗪進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造。當(dāng)氯丙嗪2位氯原子分別被乙酰基和三氟甲基取代時，得到乙酰丙嗪（Acepromazine）和三氟丙嗪（Triflupromazine），乙酰丙嗪作用弱于氯丙嗪，但毒性亦較低；三氟丙嗪的活性為氯丙嗪的4倍。

吩噻嗪母核上的氮原子（10位）的取代基對活性的影響很大，可進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，當(dāng)10位側(cè)鏈上的二甲氨基以哌嗪衍生物取代，得到作用更強(qiáng)的藥物，如奮乃靜（Perphenazine）、氟奮乃靜（Fluphenazine）、三氟拉嗪（Trifluoperazine）。

將側(cè)鏈含有羥乙基的哌嗪類藥物與長鏈脂肪酸縮合成酯，是暢銷的抗精神失常藥。如氟奮乃靜庚酸酯和氟奮乃靜癸酸酯的作用時間長。

幾種吩噻嗪類藥物結(jié)構(gòu)及作用強(qiáng)度比較見表3-3。

2.典型藥物

鹽酸氯丙嗪　Chlorpromazine Hydrochloride

化學(xué)名為N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽。

合成路線：以間氯苯胺為原料與鄰氯苯甲酸經(jīng)Ullmann反應(yīng)，制得2-羧基-3-氯-二苯胺，與鐵粉加熱脫去羧基，在碘的催化下與硫環(huán)合，形成三環(huán)吩噻嗪母核，再于堿性縮合劑催化下與相應(yīng)的鹵代側(cè)鏈縮合得到。用硫環(huán)合時，生成少量4-氯吩噻嗪，該化合物在氯苯中溶解度大，可用氯苯作溶劑，2-氯吩噻嗪析出結(jié)晶，而4-氯吩噻嗪留在母液中。以1-氯-3-二甲氨基丙烷為側(cè)鏈縮合得到氯丙嗪后，用飽和鹽酸醇溶液制成鹽得到鹽酸氯丙嗪。

本品為白色或乳白色結(jié)晶性粉末，微臭，味極苦，有吸濕性，極易溶于水，水溶液顯酸性，5％水溶液的pH為4～5，易溶于乙醇或氯仿，不溶于乙醚或苯，熔點(diǎn)194～198℃。

化學(xué)性質(zhì)：由于吩噻嗪環(huán)的S和N有高的電荷密度，易被氧化，在空氣或日光中放置，漸變?yōu)榧t色。氧化產(chǎn)物非常復(fù)雜，最少有12種以上。因此注射液中需加入對氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C等抗氧劑，以阻止氧化變色。

本品水溶液加硝酸后顯紅色，同時生成瞬間消失的白色渾濁；稍經(jīng)放置，紅色變深；加熱，溶液迅速變?yōu)闊o色。

本品與三氯化鐵作用，可顯示穩(wěn)定的紅色。

臨床用于治療精神分裂癥和躁狂癥，亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等。氯丙嗪可抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的上行激活系統(tǒng)，故還有很強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用。可以影響延腦的嘔吐中樞活動，故有抑制嘔吐的作用。

（二）硫雜蒽類

1.藥物概述

將碳原子取代吩噻嗪環(huán)上10位氮原子，并通過雙鍵形成與側(cè)鏈相連而形成的噻噸類化合物，又稱硫雜蒽類。如常用藥物氯普噻噸（Chlorprothixene，又名泰爾登），對精神分裂癥和神經(jīng)官能癥療效較好，作用比氯丙嗪強(qiáng)，毒性也較小。氯普噻噸的側(cè)鏈以羥乙基哌嗪取代，得到珠氯噻醇（Zuclopenthixol），活性增強(qiáng)，作用與氟哌啶醇相同。它是順式異構(gòu)體，其反式異構(gòu)體為氯哌噻噸（Clopenthixol），作用比氟哌啶醇弱。

2.典型藥物

氯普噻噸　Chlorprothixene

化學(xué)名為（Z）N，N-二甲胺-3-（2-氯-9H-亞噻噸基）-1-丙胺。

本品合成的關(guān)鍵是噻噸環(huán)的合成。以鄰氨基苯甲酸經(jīng)重氮化，生成的重氮化物與對氯苯硫酚縮合生成4-氯二苯硫-2-羧酸，經(jīng)脫水環(huán)合，得到三環(huán)物2-氯噻噸酮。以二甲氨基氯丙烷的格氏試劑經(jīng)Grignard反應(yīng)，再用硫酸脫水，得到E和Z型的混合物。利用兩種構(gòu)型化合物在石油醚中的溶解度不同，用石油醚處理，得到在石油醚中溶解度小的Z型氯普噻噸結(jié)晶。反式E型體可以用硫酸加熱轉(zhuǎn)化為Z型氯普噻噸。

本品是淡黃色結(jié)晶性粉末，具氨臭，易溶于氯仿或乙醚，溶于乙醇，不溶于水，熔點(diǎn)97～98℃。具堿性，側(cè)鏈的二甲氨基能與鹽酸成鹽。

本品加硝酸后顯亮紅色，在紫外燈下其溶液顯綠色。

本品在室溫條件下比較穩(wěn)定，在光照和堿性條件下，可發(fā)生雙鍵的分解，生成2-氯噻噸和2-氯噻噸酮。

本品通過阻斷腦內(nèi)神經(jīng)突觸后多巴胺受體而產(chǎn)生較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用，還可以減少對腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的直接刺激，對精神運(yùn)動興奮的病人能較快地控制興奮和躁動還可以用于躁狂癥治療。本品可抑制延腦化學(xué)感受區(qū)具有止吐的作用。

（三）丁酰苯類及其類似物

1.藥物概述

在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶衍生物的過程中，發(fā)現(xiàn)將哌啶N上的甲基用丁酰基取代時，除具有嗎啡樣活性外還有類似氯丙嗪的作用，因此發(fā)展了有較強(qiáng)抗精神失常作用的丁酰苯類。

氟哌啶醇（Haloperidol）是此類中最早應(yīng)用于臨床的抗精神失常藥。后來發(fā)現(xiàn)了作用更強(qiáng)的三氟哌多（三氟哌啶醇，Trifluperidol）等。

在對丁酰苯類的結(jié)構(gòu)改造中，用4-氟苯甲基取代丁酰苯部分的酮基，發(fā)現(xiàn)了具有長效作用二苯丁基哌啶類抗精神失常的藥物。如五氟利多（Penfluridol）、氟司必林（Fluspirilene）和匹莫齊特（Pimozide）。

2.典型藥物

氟哌啶醇　Haloperidol

化學(xué)名為1-（4-氟苯基）-4-［4-（4-氯苯基）4-羥基-1-哌啶基］-1-丁酮。

以氟苯為原料，與4-氯丁酰氯經(jīng)Friedel-Crafts反應(yīng)，形成4-氯-1-（4-氟苯基）-丁酮。再用1-氯-4-異丙烯基苯與氯化銨、甲醛縮合，再經(jīng)鹽酸加熱脫水重排生成4-（4-氯苯基）-1，2，3，6-四氫吡啶，經(jīng)溴化氫加成、水解生成4-（4-氯苯基）哌啶-4-醇。后者與4-氯-1-（4-氟苯基）-1-丁酮縮合而得到本品。

本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，無味；溶于氯仿，略溶于乙醇、微溶于乙醚，幾乎不溶于水，熔點(diǎn)147～149℃，對光敏感。

臨床用于治療各種急慢性精神分裂癥及躁狂癥，對止吐也有效。本品的錐體外系副作用高達(dá)80％，而且有致畸作用。

（四）苯酰胺類

1.藥物概述

苯酰胺類藥物是20世紀(jì)70年代后發(fā)展起來的一類作用強(qiáng)而副作用相對低的抗精神病藥物。如舒必利（Sulpiride）不僅能抗精神病和抗抑郁，同時還有止吐及抑制胃液分泌作用。它的作用機(jī)理是對中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺功能的亢進(jìn)有明顯的抑制作用，并有神經(jīng)肌肉副作用。由于它能阻滯疼痛沖動經(jīng)丘腦束向網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的傳導(dǎo)，因此具有鎮(zhèn)痛作用。新近上市的瑞莫必利（Remoxipride）是舒必利的類似物，作用相似于氟哌啶醇，副作用小。

2.典型藥物

舒必利　Sulpiride

化學(xué)名為N-［甲基-（1-乙基-2-吡咯烷基）］-2-甲氧基-5-（氨基磺酰基）-苯甲酰胺。

本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦，微溶于乙醇、丙酮，幾乎不溶于水、乙醚、氯仿及苯，在氫氧化鈉溶液中極易溶解，熔點(diǎn)177～180℃，pKa為9.1。結(jié)構(gòu)中有手性碳，存在光學(xué)異構(gòu)體，左旋體S-（-）具有抗精神病活性，臨床使用外消旋體。

在氫氧化鈉溶液中加熱，水解釋放出氨氣，能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍(lán)。

本品用于治療精神分裂癥及焦慮性神經(jīng)官能癥，也用于止吐，止吐作用是氯丙嗪的166倍，并有抗抑郁作用。它的優(yōu)點(diǎn)是很少有錐體外系副作用。

二、抗焦慮藥

抗焦慮藥主要用于緩解焦慮和緊張，以苯二氮?類為主，包括利眠寧、安定及其衍生物。這類藥物治療效果好，安全度大，副作用小，兼具抗焦慮、松弛肌肉緊張、抗癲癇及鎮(zhèn)靜安眠等作用，臨床應(yīng)用最為廣泛。

丁螺環(huán)酮（Buspirone）為新型抗焦慮藥，無藥物依賴性及成癮性，副作用少，對從事駕駛等有關(guān)技術(shù)工作的病人幾乎無影響，是一種較好的抗焦慮藥，臨床用于各種焦慮癥的治療。

三、抗抑郁藥

（一）藥物概述

抗抑郁藥是一類主要治療情緒低落、悲觀、消極的藥物，用藥后可以使情緒振奮，提高情緒，增強(qiáng)思維能力及使精力好轉(zhuǎn)。臨床常用的抗抑郁藥可分為單胺氧化酶抑制劑、5-羥色胺重攝取抑制劑及去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)內(nèi)抗抑郁藥）。5-羥色胺重攝取抑制劑為新型抗抑郁藥，該類藥物選擇性強(qiáng)，副作用低。

三類抗抑郁藥（如表3-4）機(jī)理：第一類單胺氧化酶抑制劑是一種催化體內(nèi)單胺類遞質(zhì)代謝失活的酶，單胺氧化酶抑制劑可以通過抑制去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺等單胺類遞質(zhì)的代謝失活，而減少腦內(nèi)5-羥色胺和去甲腎上腺素的氧化脫氨代謝，使腦內(nèi)受體部位神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺或去甲腎上腺素的濃度增加，利于突觸的神經(jīng)傳遞而達(dá)到抗抑郁的目的。第二類5-羥色胺重攝取抑制劑是抑制神經(jīng)細(xì)胞對5-羥色胺的重攝取，提高其在突觸間隙中的濃度，從而可以改善病人的低落情緒。該類藥物選擇性強(qiáng)，副作用明顯低于三環(huán)類。第三類去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥）可提高腦中去甲腎上腺素和5-羥色胺的濃度，為現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，但起效慢，伴有嚴(yán)重不良反應(yīng)。

（二）典型藥物

鹽酸阿米替林　Amitriptyline Hydrochloride

化學(xué)名為N，N-二甲基-3-（10，11二氫-5H-二苯并{a，d}環(huán)庚三烯-5-亞基）-1-丙胺鹽酸鹽。

本品合成的關(guān)鍵是雙鍵的形成，以二苯［a，d］環(huán)庚酮為原料，經(jīng)Grignard反應(yīng)，得到5-羥基-5-（3-二甲氨基丙基）二苯［a，d］環(huán)庚二烯，用濃鹽酸脫水并成鹽而制得。

本品是無色油狀物，鹽酸鹽為無色結(jié)晶，味苦，有燒灼感，隨后有麻木感。溶于水、甲醇、乙醇或氯仿，幾乎不溶于乙醚；熔點(diǎn)195～199℃。

本品具有雙苯并稠環(huán)共軛體系，并且側(cè)鏈含有脂肪族第三胺結(jié)構(gòu)。對日光較敏感，易被氧化變成黃色，故需避光保存。加氧化劑硫酸時，溶液可顯紅色。其水溶液不穩(wěn)定，在緩沖溶液中能分解，某些金屬離子能催化本品降解。

本品適用于各種抑郁癥的治療，尤其對內(nèi)因性精神抑郁癥的療效好。由于不良反應(yīng)少，是臨床最常用的三環(huán)類抗抑郁藥，能明顯改善或消除抑郁癥狀。

四、抗躁狂藥

躁狂癥是一種病態(tài)的情感活動過于高漲的精神失常，發(fā)病機(jī)理不明。抗精神失常藥中的氯丙嗪、氟奮乃靜和氟哌啶醇等均可治療躁狂癥，而最常用的是鋰鹽類的藥物，首選碳酸鋰（Li2CO3，Lithium Carbonate）。

碳酸鋰對正常人的精神活動沒有影響，對躁狂癥發(fā)作有特效。其作用機(jī)理尚未確定，可能是由于鋰離子的作用，影響鉀、鈉離子的三磷酸腺苷活性，使神經(jīng)元間細(xì)胞膜鈉離子轉(zhuǎn)換功能改善，而使神經(jīng)遞質(zhì)的含量降低。另外，碳酸鋰可以促進(jìn)5-羥色胺合成，可使情緒穩(wěn)定。也有人認(rèn)為碳酸鋰的機(jī)理是抑制腦內(nèi)神經(jīng)突觸部位的去甲腎上腺素釋放，并促進(jìn)其再攝取，使去甲腎上腺素的含量降低，穩(wěn)定病人的情緒，除用于躁狂癥，還能治療神經(jīng)分裂癥。碳酸鋰雖然口服吸收完全，但由于通過血腦屏障慢，因此顯效慢。

同步測試

一、選擇題

（一）A題型（最佳選擇題）

1.如下化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物名稱是（　）。

A.三唑侖

B.艾司唑侖

C.阿普唑侖

D.咪達(dá)唑侖

E.美沙唑侖

2.下列藥物分子中含有二苯并氮雜結(jié)構(gòu)的抗癲癇藥是（　）。

A.乙琥胺

B.卡馬西平

C.丙戊酸鈉

D.硝西泮

E.地西泮

3.如下化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物是（　）。

A.丁螺環(huán)酮

B.佐匹克隆

C.加巴噴丁

D.唑吡坦

E.拉莫三嗪

4.苯妥英鈉屬于（　）抗癲癇藥。

A.巴比妥類

B.丁二酰亞胺類

C.苯二氮?類

D.乙內(nèi)酰脲類

E.二苯并氮雜?類

5.如下化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物是（　）。

A.奧卡西平

B.加巴噴丁

C.拉莫三嗪

D.佐匹克隆

E.卡馬西平

6.鹽酸氯丙嗪屬于（　）抗精神病藥。

A.吩噻嗪類

B.丁酰苯類

C.噻噸類

D.苯酰胺類

E.二苯環(huán)庚烯類

7.奮乃靜在空氣中或日光下放置漸變紅色，分子中不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)部分為（　）。

A.羥基

B.哌嗪環(huán)

C.側(cè)鏈部分

D.苯環(huán)

E.吩噻嗪環(huán)

8.氯丙嗪的化學(xué)結(jié)構(gòu)是（　）。

9.如下化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物名稱為（　）。

A.氟吡啶醇

B.舒必利

C.阿米替林

D.奮乃靜

E.氯丙嗪

10.以下對卡馬西平描述錯誤的是（　）。

A.具有1，4-苯二氮?結(jié)構(gòu)

B.具有二苯并氮雜結(jié)構(gòu)

C.奧卡西平是其10-氧代衍生物

D.為抗驚厥藥，用于抗癲癇

E.遇潮濕時，生成二水合物，使片劑硬化影響其被吸收

（二）B型題（配伍選擇題）

A.地西泮

B.卡馬西平

C.苯巴比妥

D.氟吡啶醇

E.奮乃靜

1.化學(xué)名1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮（　）

2.化學(xué)名5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮（　）

3.化學(xué)名4-［3-（2-氯吩噻嗪-10-基）丙基］-1-哌嗪乙醇（　）

4.化學(xué)名5H-二苯并［b，f］氮雜-5-甲酰胺（　）

A.硝西泮

B.卡馬西平

C.丙戊酸鈉

D.加巴噴丁

E.苯妥英鈉

5.乙內(nèi)酰脲類抗癲癇藥（　）

6.二苯并氮雜?類抗癲癇藥（　）

7.苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥（　）

8.脂肪羧酸類抗癲癇藥（　）

A.硫噴妥鈉

B.唑吡坦

C.氟西汀

D.舒必利

E.阿米替林

9.戊巴比妥鈉的2位氧原子以硫替換得到的藥物，常用于抗驚厥和靜脈麻醉（　）

10.5-羥色胺重攝取抑制劑，用于治療抑郁癥（　）

（三）X型題（多項選擇題）

1.酸或堿中加熱水解，經(jīng)重氮化后與β-萘酚偶合，可生成有色沉淀物的藥物是（　）。

A.艾司唑侖

B.奧沙西泮

C.鹽酸多巴胺

D.地西泮

E.奧卡西平

2.下列與奮乃靜相符的是（　）。

A.化學(xué)名為4-［3-（2-氯吩噻嗪-10-基）丙基］-1-哌嗪乙醇

B.化學(xué)名為4-［3-（2-三氟甲基吩噻嗪-10-基）丙基］-1-哌嗪乙醇

C.吩噻嗪類抗精神病藥

D.結(jié)構(gòu)中含吩噻嗪環(huán)，易被氧化變色，須避光保存

E.抗癲癇藥

3.下述符合鹽酸氯丙嗪的是（　）。

A.分子中有吩噻嗪環(huán)

B.為多巴胺受體拮抗劑

C.在空氣或日光中放置，性質(zhì)穩(wěn)定

D.用于治療精神分裂癥，亦用于鎮(zhèn)吐等

E.由于遇光分解產(chǎn)生自由基，部分病人在強(qiáng)日光下發(fā)生光化毒反應(yīng)

4.以下符合苯二氮?類的是（　）。

A.作用于中樞苯二氮?受體

B.主要用于失眠、抗焦慮、抗癲癇

C.結(jié)構(gòu)中7位具有吸電子基取代的活性較強(qiáng)，例如硝西泮等

D.具有二苯并氮雜基本結(jié)構(gòu)

E.結(jié)構(gòu)中1，2位并合三唑環(huán)，生物活性增強(qiáng)，例如艾司唑侖

5.與氟哌啶醇臨床用途相似的藥物是（　）。

A.地西泮

B.舒必利

C.奮乃靜

D.唑吡坦

E.氯丙嗪

6.下列與地西泮相符的是（　）。

A.化學(xué)名為5-苯基-3-羥基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮

B.化學(xué)結(jié)構(gòu)中7位有吸電子基團(tuán)氯原子取代

C.遇酸或堿受熱時易水解，水解在1，2位和4，5位開環(huán)

D.體內(nèi)代謝時，在胃酸中為4，5位開環(huán)，進(jìn)入堿性腸道又閉環(huán)，不影響生物利用度

E.與稀鹽酸煮沸，放冷，加亞硝酸鈉和堿性β-萘酚試液，生成橙紅色沉淀

7.以下與苯巴比妥相符的性質(zhì)是（　）。

A.難溶于水

B.具有弱酸性，可與堿成鹽，成鹽后易溶于水

C.苯巴比妥鈉水溶液穩(wěn)定

D.苯巴比妥鈉水溶液不穩(wěn)定，易被水解

E.為環(huán)狀酰脲衍生物

8.以下屬于苯二氮?類的藥物有（　）。

A.三唑侖

B.硝西泮

C.氟哌啶醇

D.舒必利

E.阿普唑侖

9.抗癲癇藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型有（　）。

A.巴比妥類

B.苯二氮?類

C.吩噻嗪類

D.二苯并氮雜?類

E.乙內(nèi)酰脲類

10.下列對吩噻嗪類抗精神病藥構(gòu)效關(guān)系的敘述正確的是（　）。

A.2位被吸電子基團(tuán)取代時活性增強(qiáng)

B.吩噻嗪10位氮原子與側(cè)鏈堿性氨基氮原子間相隔2個碳原子為宜

C.側(cè)鏈上堿性氨基，可以是二甲氨基或哌嗪基等

D.吩噻嗪環(huán)10位氮原子換成碳原子，再通過雙鍵與側(cè)鏈相連接，為噻噸類抗精神病藥

E.堿性側(cè)鏈末端含伯醇基時，可制成長鏈脂肪酸酯的前藥，可使作用時間延長

二、問答題

1.巴比妥藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與其催眠作用持續(xù)時間有何關(guān)系？

2.苯妥英鈉及其水溶液為什么都應(yīng)密閉保存或新鮮配制？

（吳蔚）