12月，周瑜率領軍隊在樊口與劉備會合。然后兩軍逆水而上，行至赤壁，與正在渡江的曹軍相遇。曹軍當時瘟疫流行，而新編水軍及新歸附的荊州水軍難以磨合，士氣明顯不足，因此初戰被周瑜水軍打敗。曹操不得不把水軍“引次江北”與陸軍會合，把戰船靠到北岸烏林一側，操練水軍，等待良機。周瑜則把戰船停靠南岸赤壁一側，隔長江與曹軍對峙。北方士卒不習慣水戰，于是曹操下令將戰船相連，減弱風浪顛簸。周瑜考慮到敵眾己寡，久持不利，決意尋機速戰。部將黃蓋針對曹軍“連環船”的弱點，建議火攻并通過詐降來接近曹軍，得到贊許。黃蓋派部下將投降書送到曹營，曹操不知是計，絲毫沒有懷疑。
到了約定的時間，黃蓋率領二十只裝滿干草等易燃物的戰船向對岸駛去。在離曹軍約二里左右時，黃蓋下令將戰船點燃，自己則率領部下乘坐事先預備好的小船。二十只戰船像飛馳的火龍，順著風駛入曹營。曹營頓時變成了一片火海。在對岸的孫劉聯軍橫渡長江，趁亂大敗曹軍。曹操見敗局已無法挽回，引軍沿華容小道（今湖北監利北），向江陵方向退卻，周瑜、劉備軍隊水陸并進，一直尾隨追擊。
赤壁之戰是古代著名的以少勝多的戰役，奠定了三國鼎立的基礎。
三國鼎立
赤壁之戰的失利使曹操失去了在短時間內統一全國的可能性，而孫劉雙方則借此機會開始發展壯大各自勢力。三國鼎立的局面逐漸形成。
赤壁之戰后，孫權、劉備雙方也開始各自爭奪荊州。劉備向荊南施壓，成功逼降荊南四郡；而孫權部將周瑜也向荊州南郡發兵，用了很長時間，最終攻克南郡。孫權為向劉備示好，將其妹孫尚香嫁給劉備。而孫權為拓展勢力，占據了交州。其后，周瑜曾想出兵攻打益州，但在途中病逝。魯肅接替周瑜的職位之后，答應將南郡借給劉備。而曹操在南方戰爭失敗，轉移向西發展，曹操欲進攻漢中張魯，西涼諸軍閥懷疑曹操會攻擊自己，在公元211年起兵，共推馬超、韓遂為首領，曹操率軍鎮壓，成功將西北一帶收為領地。公元215年，曹軍攻占陽平關，擊敗、降服了漢中張魯。公元216年，漢獻帝冊封曹操為魏王。公元220年3月15日，曹操于洛陽逝世，其子曹丕繼位后不久稱帝，追謚曹操為“武皇帝”。
公元211年，劉備率部進入益州，逐步占據了原來劉璋的地盤。公元219年，劉備從曹軍手中奪得漢中，關羽也向曹軍發起進攻，但是孫權遣軍襲殺關羽，占領荊州大部，隔三峽與漢軍相持。公元221年，劉備在成都即位自稱漢皇帝，年號章武。公元222年，劉備出兵與吳軍相持于夷陵，猇亭一戰，被吳將陸遜擊敗，退回益州，不久便病逝于白帝城。猇亭之戰以后不久，蜀漢、東吳恢復結盟關系，共抗曹魏。公元229年，孫權在武昌（今湖北鄂城）登基為皇帝，建國號大吳，東吳王朝正式建立，不久之后遷都建業（今江蘇南京）。至此，三國鼎立局面正式形成。南北之間雖然還常有戰事發生，有時規模還比較大，但是總的說來，力量大體平衡，鼎足之勢維持了四十多年之久。
五虎上將
公元219年，劉備攻取漢中，自立漢中王，冊封麾下關羽、張飛、趙云、馬超、黃忠為“五虎大將”，后人也習慣稱為“五虎上將”。
關羽（？～220年），字云長，本字長生，河東解縣（今山西運城）人，死后受民間推崇，又經歷代朝廷褒封，被人奉為關圣帝君，尊稱為“關公”。關羽重許諾，守信用，對劉備無限忠誠。他與劉備同甘共苦許多年，恪守信義，始終不渝。即使白馬被擒，身在曹營，也仍不忘舊恩，終于復歸劉備。關羽勇武異常，冠于全軍。后世小說，寫他溫酒斬華雄、三英戰呂布、斬車胄、斬顏良、誅文丑、掛印封金、千里走單騎、單刀赴會、水淹七軍等，雖有些許違背史實之處，但卻也突出表現了他的武勇和神韻。至于刮骨療毒，更是盡人皆知的故事。
張飛（？～221年），字益德（《三國演義》中為翼德），涿郡（今河北涿州）人，是《三國演義》中桃園結義的老三。曾在虎牢關與關羽、劉備一起迎戰呂布。長坂坡橋頭上一聲吼，嚇退曹操五千精騎，分定州縣，率精兵萬多人，敗張郃大軍，劉備稱王后，拜為右將軍，稱帝后，拜為車騎將軍，封西鄉侯。公元221年為替關羽報仇，同劉備起兵攻伐東吳。臨行前，被部將范強、張達刺殺，死時只有55歲。
趙云（？～229年），字子龍，常山真定（今河北正定）人，身長八尺，姿顏雄偉，官至鎮東將軍，永昌亭侯，謚曰順平侯。趙云戎馬一生，驍勇善戰，膽略過人，剛毅謹細，劉備稱其一身是膽，軍士呼他為虎威將軍。趙云見識卓遠，清楚認識到吳蜀關系為唇齒相依，力主維護孫、劉聯盟。蜀軍街亭失利后，各處皆損兵折將，唯有趙云親自斷后，所屬兵將及軍資物品都無重大損失，丞相諸葛亮要把軍隊剩余物資獎賜趙云將士，趙云不受，認為蜀軍兵敗，不應受賞，諸葛亮對他的德行十分贊賞。趙云以霍去病“匈奴未滅，何以家為”之例勸阻劉備分田宅賜將，認為田地應交與百姓耕種，房宅也應歸還百姓。趙云為國，不被天姿國色所迷；為民，不為良田豪宅所動，時人與后人皆敬其德。
馬超（公元176～222年），字孟起，扶風茂陵（今陜西興平）人。馬超是東漢初年伏波將軍馬援的后人，起初隨父親馬騰在西涼為一方軍閥，后與韓遂一同進攻潼關，被曹操以離間計擊敗。此后馬超又起兵攻殺涼州刺史韋康，不久被韋康故吏楊阜擊敗，投奔張魯。劉備入蜀后，馬超投奔劉備，并為劉備做先鋒前驅，率兵進入成都。劉備稱漢中王后拜馬超為左將軍；公元221年劉備稱帝，又封馬超為驃騎將軍，領涼州牧，封斄鄉侯。公元222年，馬超病逝，終年47歲。
黃忠（？～220年），字漢升，荊州南陽（今河南南陽）人。黃忠原在荊州軍閥劉表麾下任職中郎將，與劉表從子劉磐共守長沙攸縣。后來曹操南侵荊州，仍然擔任舊職，統屬于長沙太守韓玄手下。赤壁之戰后，劉備征荊南四郡。黃忠隨長沙太守韓玄投靠劉備，并隨劉備軍隊入川。后劉備與劉璋決裂，黃忠于葭萌關受命進攻成都，作戰時身先士卒、勇冠三軍。益州定后，被封為討虜將軍。公元219年，劉備北攻漢中時，黃忠在定軍山戰役中，對著魏軍將領夏侯淵的精英部隊，仍帶領士卒奮勇殺敵，更斬殺夏侯淵，大敗曹軍，被升為征西將軍。同年，劉備稱漢中王，改封黃忠為后將軍，賜關內侯，與張飛、馬超、關羽同位。黃忠次年和劉備伐吳，不幸被亂箭射死，追謚剛侯。
空城計
公元227年冬天，諸葛亮率領大軍駐守在魏蜀交界的漢中，以尋找機會向魏國進攻。蜀軍經過諸葛亮的嚴格訓練，士氣旺盛，奇襲祁山之后，取得了一系列的勝利。魏國派司馬懿領軍五萬，對抗蜀軍。
諸葛亮因錯用馬謖而失掉戰略要地—街亭，魏將司馬懿乘勢引大軍向諸葛亮所在的西城蜂擁而來。當時，諸葛亮身邊沒有大將，只有一班文官，所帶領的五千軍隊，也有一半運糧草去了，只剩兩千五百名士兵在城里。眾人聽到司馬懿帶兵前來的消息都大驚失色。諸葛亮登城樓觀望后，對眾人說：“大家不要驚慌，我略用計策，便可讓司馬懿退兵。”
于是，諸葛亮傳令，把所有的旌旗都藏起來，士兵原地不動，如果有私自外出以及大聲喧嘩的，立即斬首。又叫士兵把四個城門打開，每個城門之上派二十名士兵扮成百姓模樣，灑水掃街。諸葛亮自己披上鶴氅，戴上綸巾，領著兩個小書童，帶上一張琴，到城上望敵樓前憑欄坐下，燃起香，然后慢慢彈起琴來。
司馬懿的先頭部隊到達城下，見了這種氣勢，都不敢輕易入城，便急忙返回報告司馬懿。司馬懿聽后，笑著說：“這怎么可能呢？”于是便令三軍停下，自己飛馬前去觀看。離城不遠，他果然看見諸葛亮端坐在城樓上，笑容可掬，正在焚香彈琴。左面一個書童，手捧寶劍；右面也有一個書童，手里拿著拂塵。城門里外，二十多個百姓模樣的人在低頭灑掃，旁若無人。司馬懿看后，疑惑不已，便來到中軍，命令后軍充做前軍，前軍做后軍撤退。他的次子司馬昭說：“莫非是諸葛亮軍中無兵，所以故意弄出這個樣子來？父親您為什么要退兵呢？”司馬懿說：“諸葛亮一生謹慎，不曾冒險。現在城門大開，里面必有埋伏，我軍如果進去，正好中了他們的計。還是快快撤退吧！”于是各路兵馬都退了回去。
司馬氏奪權
公元234年，操勞過度的諸葛亮病死在軍中。在很長一段時間內，蜀國都沒有足夠的力量進攻魏國。魏國的外部壓力暫時解除。
公元239年，魏明帝曹睿病逝，臨終時托付曹爽與司馬懿輔佐當時年僅八歲的齊王曹芳治理天下。曹爽與司馬懿互相排擠，經過激烈的權力爭斗，司馬懿盡誅曹爽一黨，魏國軍政大權自此落入司馬氏手中。
司馬懿死后，大兒子司馬師不久廢除了已經成年但遲遲未能親政的曹芳，另立13歲的曹髦為帝，權勢比司馬懿更大，但沒有多久，就病死了。司馬師在病重的時候，把一切權力交給了弟弟司馬昭。司馬昭總攬大權后，野心更大，總想取代曹髦。他不斷鏟除異己，打擊政敵。年輕的曹髦知道自己即便做“傀儡”皇帝也很難當長，遲早會被司馬昭除掉，就打算鋌而走險，用突然襲擊的辦法，殺掉司馬昭。