織田信雄發現比自山城正在加緊修筑城防，決定不等瀧川一益和丹羽長秀的到來就發起攻擊。筒井父子率領優勢兵力從正門突擊，結果被弓箭和落石打得傷亡慘重。蒲生氏鄉繞道風呂谷從側面向小門進攻，遭到敵將福喜多將監的頑強抵抗。士兵懼怕其勇不敢上前，蒲生氏鄉只能親自與福喜多將監交戰。兩人戰到30回合，氏鄉詐敗，將監緊追不舍。氏鄉暗中彎弓搭箭，猛然回身一射，正中將監馬頭，將監落馬，隨即被氏鄉討取。氏鄉正欲繼攻城，只見正門的筒井定次，被身先士卒的百田藤兵衛打得落花流水，性命堪憂。這時，堀秀政下令鳴金收兵，織田軍退回各營。
伊賀眾人見首戰告捷，筒井父子最好欺負，于是決定夜間偷襲長岡山的筒井大營。筒井軍大敗，筒井順慶感嘆道：“我命休矣。”并想切腹自盡。幸虧手下人舍命相救，筒井父子才逃過一劫。其帶來的3700人馬，也只剩下1000余人。不久，瀧川一益和丹羽長秀的援兵到來，再加上伊賀眾囤積糧草和武器的平樂寺和長橋寺已經被燒。百田藤兵衛決定放棄比自山城逃往柏原城與瀧野吉政匯合。織田信雄發現有人秘密出城，一面命丹羽長秀和筒井順慶守住通往柏原城的要道進行伏擊，一面開始加緊攻城。逃往柏原城的伊賀軍民如羊入虎口一般，遭到了織田軍瘋狂的追殺。安全到達柏原城的人寥寥無幾，比自山城也被織田軍占領。
之后，伊賀國內再沒有組織性的進行抵抗，雖然森田凈云和百地丹波相繼舉兵，但還是無人響應，被織田軍擊敗。最后據守柏原城的瀧野吉政將嫡子龜之助作為人質交于織田信雄，獻城投降。天正伊賀之亂結束。
1582年1月，武田信玄的女婿木曾義昌通過遠山友忠向信長投降。其鎮守的木曾福島城乃是信濃國與美濃國的邊境，與美濃國的巖村城分別坐落在木曾谷兩端。木曾義昌之前也深得武田信玄的賞識，與小笠原忠實、村上義清、諏訪賴忠統稱“信濃四大將”。反叛的原因很簡單，武田勝賴不思勤政愛民，反而增賦加稅修建新府城。信長聞訊大喜，并親自接見了木曾義昌。同時下令織田信忠，聯系德川家康與北條氏直準備執行“甲州征伐”計劃，共同攻滅武田氏，并上奏朝廷指明武田家為“朝敵”。2月2日，武田勝賴大怒，命武田信豐率兵5000為先鋒攻打木曾福島城，并在誓師大會上殘忍殺害了木曾義昌70歲的母親、13歲的嫡男和17歲的女兒，隨后自己也率領1萬5千人出陣。2月3日，織田信忠出美濃、金森長近出飛驒、德川家康出遠江、北條氏直出相模。四路大軍總規模10萬余人向武田氏展開圍攻。織田信忠軍團中包括了：瀧川一益、森長可、團忠正、木曾義昌、遠上友忠、河尻秀隆、毛利長秀、水野忠重、織田長益、丹羽氏次等將。信長特意囑咐信忠，要多聽取監軍瀧川一益的意見，不可輕敵，并給瀧川一益寫信讓其好好輔佐信忠。同時，信長自己也開始調動各處的糧草和士兵，準備之后也向甲斐進發，一舉攻滅武田氏。信長的本隊包括：明智光秀、細川忠興、筒井順慶、丹羽長秀、堀秀政、長谷川秀一、蒲生氏鄉、高山右近、中川清秀等將，總規模達6萬之眾。
2月6日為援救木曾福島城，森長可、團忠正和河尻秀隆率兵1萬5千人先從岐阜出發，與木曾義昌一起在鳥居峠設伏準備奇襲武田信豐的先頭部隊。2月12日，織田信忠的本隊從岐阜出發，瀧川一益從長島出發，于2月14日，在巖村城匯合。2月16日，由于天降大雪，武田軍又不明地理，完全被木曾義昌玩弄于鼓掌之中，武田信豐敗退至諏訪上原與武田勝賴部隊合流。武田勝賴聽聞信長的“甲州征伐”計劃后，不敢交戰，退回了新府城。這一敗一退正式拉開了“甲州征伐”的序幕，南信濃國的城主不是投降就是逃跑：松尾城的小笠原信嶺向織田軍獻城投降，飯田城的保科正直（“槍彈正”保科正俊之子）逃往高遠城。身為武田信玄之弟的武田逍遙軒也毫無戰心，從大島城逃往新府城。就連鎮守深志城的馬場信春之子馬場昌房，在遇到織田長益、稻葉一鐵的部隊時也不戰而降。稻葉一鐵苦笑道：“你父馬場信春過去何等勇猛，威震天下。今日你竟不戰而降，真虎父豬子也。”
2月18日，德川家康從濱松城出發進入掛川城，2月20日包圍了依田信藩鎮守的田中城。2月21日，繞過田中城直接殺到了由武田家親族穴山信君（武田二十四將之一）把守的駿府城。駿府城原為今川義元居城，易守難攻，德川家康展開了政治攻勢。最后雙方決定，以殺死武田勝賴后，由穴山信君繼任武田家，并享有甲斐一國的領土為條件，駿府城開城投降。投降后，穴山信君還作為向導，幫助德川軍攻取駿河各地。很快，駿河國大部分地區被德川家攻下。
北條氏政見織田、德川攻勢甚急，也急忙從東面出兵攻入駿河國。2月28日，拿下了武田家駿河國僅剩的據點戶倉城、三枚橋城。之后就開始向北面的上野國進攻，進入3月后拿下了沼津、吉原等地。北條氏政還讓弟弟北條氏邦聯合廄橋城城主北條高廣，覬覦真田家的沼田城。北條高廣曾分別效力過上杉家和武田家，但在之前上杉家“御館之亂”的時候押錯了寶，支持了被上杉景勝打敗的上杉景虎，只能暫時歸附武田勝賴。真田昌幸乃武田家“攻彈正”真田幸隆的三兒子，大哥真田信綱、二哥真田昌輝都在長篠之戰戰死。其人不僅能征慣戰，更深通兵書戰策。
南信濃最后一座堡壘高遠城由武田信玄第五子仁科盛信把守，也正是他打響了反抗信長的第一槍。2月28日，河尻秀隆奉命開始修筑陣地，準備攻擊高遠城。3月1日，織田信忠軍團開始包圍高遠城。織田信忠命當地僧人為使者送上黃金和書信，勸仁科盛信開城投降。沒想到仁科盛信將使者剁耳削鼻送了回來。3月2日，織田信忠率3萬人開始攻城。仁科盛信和普代家臣小山田昌成奮勇抗敵，并討取了織田家一族的織田信家。然而，雙拳難敵四手，好漢架不住人多，織田軍連破數門，直逼本丸。兩人見狀紛紛切腹自盡。盛信手下的武田軍士兵舍命搶出了其遺體，逃往城外的深山埋葬。山中居民念其忠勇，將該山稱作“五郎山”流傳至今。織田信忠感嘆道：“仁科盛信真乃令人可敬之對手。將其首級送與父親報捷。”
3月5日，信長的后續部隊正式從安土城出發。6日到達揖斐川，收到了仁科盛信的首級。信長下令將其首級曬于長良川示眾，同時號令全軍，不滅武田絕不罷休。