1666年9月2日～5日，一場大火燒掉了包括圣保羅大教堂在內的許多建筑物，這場大火是英國倫敦歷史上最嚴重的一次火災。

1666年9月2日凌晨1點左右，位于倫敦市普丁巷的一間面包鋪失火。由于這些狹窄的街道全是由木屋組成的，所以稍刮一陣大風，火勢就很快地蔓延開來，大火竄入了泰晤士河北岸的一些倉庫里，此后一發不可收，燃燒到整個城市，火勢持續了整整四天，燒毀了87間教堂、44家公司以及13000間民房，在這起火災中，號稱歐洲最大城市的倫敦，大約有六分之一的建筑被燒毀。

到9月5日夜晚，由于國王親自組織消防隊員推倒建筑物，開拓防火線，才最終控制了火勢。但是，此后的數周內，倫敦依然滿城悶火，而地窖則持續燃燒長達6個月之久。

1665年，一場討厭的鼠疫在歐洲爆發并迅速流行，僅倫敦地區就死亡六萬人以上。短短3個月的時間，倫敦的人口就減少了十分之一。鼠疫由倫敦向外蔓延，包括英國王室在內的許多人都紛紛逃出倫敦暫住牛津，市內的有錢人也紛紛攜家帶口急忙出逃，并且出現了戲劇性的一幕：由于有病人的住房都用紅粉筆打上十字標記，加之法律界人士也已全都移居鄉下，使得倫敦不再有擾人的官司問題。這一背景之下，倫敦地區的防火意識自然很薄弱。

1666年9月2日凌晨2點，一位布丁巷（位于倫敦舊城擁擠地區的中心，也是附近的伊斯特奇普市場的垃圾堆放地，一般的老百姓都住在那里。）的面包師傅法里諾在工作完之后，匆忙之中忘了關上烤面包的爐子，使得火勢一發不可收拾。其實早在一年前，國王查爾斯就曾致函倫敦市長，敦促他實施嚴格的燈火管制，但市長好像置若罔聞。火災發生時，倫敦市長在凌晨就接到了失火通知，但他毫不在意。到了下午，大火已經燒到泰晤士河畔。三天后，整個倫敦已有1300間房屋、87個教區的教堂被燒毀，300公畝的土地化為焦土，就連圣保羅大教堂也被燒毀，石造物也被熱浪引得爆炸，甚至古墓也被炸開露出了許多尸首。而大教堂的頂部更是被熔化，附近的街道也被鉛熔物淹沒了。

幸運的是，1673年倫敦大火只有8個人喪生火難，大多數市民有充裕的時間逃離災區，也算是不幸中的大幸。而且，這起大火還徹底切斷了自1665年以來非常讓人頭疼的鼠疫問題，大量老鼠包括地窖中的老鼠都被這場大火燒死了。重建后的倫敦市吸取了經驗教訓，以石頭房子代替了原有木屋，個人衛生也得到改善，使得瘟疫不再爆發。

大火之后重建倫敦的迫切要求強有力地拉動了內需。1666年10月1日，全倫敦市災后的修復方案最終由建筑師雷恩爵士提出，其中的圣保羅大教堂工程從1675年開始動工，直到1710年才告完工，共花費了75萬英鎊。他參與的建筑工程還包括皇家的肯辛頓宮、漢普頓宮、大火紀念柱、皇家交易所、格林威治天文臺。可以說，英國的經濟開始突飛猛進，很大程度上都要感謝這些工程。作家笛福曾經說過，如果沒有那場大火，倫敦乃至整個英國的經濟就不會有那么快的起色。